DE69934892T2 - Wassermischbare azalidlösung - Google Patents

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Description

  • FACHGEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft antibiotische Zusammensetzungen, die für pharmazeutische Verwendung geeignet sind, und im Besonderen mit Wasser mischbare Lösungen von Azaliden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Makrolide, wie z.B. Azalide, sind eine Klasse von Antibiotika, die einen vielgliedrigen Lactonring enthalten, an den ein oder mehrere Desoxyzucker gebunden sind. Makrolide sind im Allgemeinen bakteriostatisch, jedoch ist von ihnen gezeigt worden, dass sie in hoher Konzentration gegen sehr empfindliche Organismen bakterizid sind. Makrolide sind am wirksamsten gegen grampositive Kokken und Bazillen, obwohl sie eine gewisse Aktivität gegen manche gramnegative Organismen besitzen. Makrolide üben ihre bakteriostatische Aktivität dadurch aus, dass sie die Bakterien-Proteinsynthese hemmen, indem sie reversibel an die ribosomale 50 S-Untereinheit binden. („Goodman & Gillman's the Pharmacological Basis of Therapeutics", 9te Ausg., J.G. Hadman & L.E. Limbird, Hrsg., Kap. 47, S. 1135–1140, McGraw-Hill, New York (1996)).
  • Die Makrolide als eine Klasse sind farblos und gewöhnlich kristallin. Makrolide, wie z.B. Azalide, sind im Allgemeinen in nahe neutraler Lösung stabil, jedoch weisen sie nur begrenzte Stabilität in Säure- oder Basenlösungen auf. Der Grund dafür ist, dass die Glykosidbindungen in Säure hydrolisiert werden und der Lactonring in Lauge verseift wird („Principles of Medicinal Chemistry", 2te Ausg., W.F. Foye, Hrsg., Kap. 31, S. 782–785, Lea & Febiger, Philadelphia (1981)). Folglich besteht Bedarf für die Herstellung stabiler, mit Wasser mischbarer pharmazeutischer oder tiermedizinischer Zusammensetzungen zur parenteralen, z.B. intravenösen, intramuskulären, subkutanen, Verabreichung von Makrolidantibiotika.
  • Makrolide als eine Klasse, die Azalide einschließt, sind in vielen organischen Lösungsmitteln löslich, sind jedoch nur gering wasserlöslich. Lösungen von Makroliden in organischen Lösungsmittelsystemen werden in der human- und tiermedizinischen Praxis zur Verabreichung über den intramuskulären und subkutanen Weg verwendet. Diese Lösungen können nicht zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, weil die Makrolide ausfallen, wenn die Lösung in ein wässriges Medium wie in Körperflüssigkeiten eingebracht wird. Wässrige Lösungen von Salzen der Makrolide können hergestellt werden, aber derartige Lösungen weisen eine so begrenzte Stabilität auf, dass ihre Verwendung auf nur einen kurzen Zeitraum nach der Herstellung begrenzt ist.
  • Eine mit Wasser mischbare Lösung von Makroliden, einschließlich Azaliden, welche für einen verlängerten Zeitraum stabil wäre, wäre von großem Wert für sowohl die Mediziner als auch die Tiermediziner. Sie könnte zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, um schnell therapeutische Blutspiegel für die wirksamere Behandlung von Infektionskrankheiten bereitzustellen. Eine mit Wasser mischbare Lösung würde auch Raum lassen für schnellere Absorption aus intramuskulären und subkutanen Injektionsstellen, was zu höheren Konzentrationen in Körperflüssigkeiten und wirksamerer Kontrolle von Infektionskrankheiten führen würde. Eine derartige Lösung wäre auch zur peroralen Verabreichung an Geflügel und Schweine in deren Trinkwasser verwendbar.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine stabile, hochpotente, mit Wasser mischbare Formulierung von Azaliden bereit. Die Azalide als eine Klasse enthalten mindestens eine basische Stickstoffgruppe, die in nicht wässrigen Lösungen durch die Zugabe einer Säure in stabile, mit Wasser mischbare Zusammensetzungen umgewandelt werden kann. Die so erhaltenen Zusammensetzungen sind für verlängerte Zeiträume stabil und führen nicht zu Ausfällung des Azalids, wenn sie in eine wässrige Umgebung eingebracht werden. Die Säure wird in einer zu der Anzahl der in dem Azalid vorhandenen verfügbaren Stickstoffatome etwa äquimolarer Menge zugegeben. Lösungen, die soviel wie 40% des Azalids enthalten, können auf diese Weise hergestellt werden.
  • Diese und andere Ausführungsformen werden offenbart oder sind nahe liegend aus und umfasst von der folgenden detaillierten Beschreibung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • US-A-5,723,447 offenbart die Herstellung von einer stabilen, wässrigen Injektionslösung von Erythromycin durch Bilden eines Salzes von Erythromycin und einer organischen Säure in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln.
  • Azalide sind halbsynthetische Makrolidantibiotika, die mit Erythromycin A verwandt sind und ähnliche Löslichkeitskennzeichen zeigen. Diese Klasse schließt Verbindungen der allgemeinen Struktur
    Figure 00030001
    ein und die pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester davon und die pharmazeutisch verträglichen Metallkomplexe davon, wobei
    R1 ein Wasserstoffatom;
    Hydroxy;
    C1-4-Alkoxy;
    Formyl;
    C1-20-Alkylcarbonyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Aralkoxycarbonyl, C1-10-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, wobei der C1-10-Alkylrest oder Arylrest unsubstituiert ist oder substituiert mit 1-3 Halogenatomen (F, Cl, Br), Hydroxy-, Amino-, C1-5-Acylamino- oder C1-4-Alkylresten; oder
    unsubstituiertes oder substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkinyl ist, wobei die Substituenten unabhängig 1-3 sind aus
    • (a) Aryl oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Halogenatomen (F, Cl, Br, I), C1-4-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino oder Hydroxy,
    • (b) Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Amino, C1-4-Alkylamino, Di(C1-4-alkyl)amino, C1-4-Alkylcarbonyloxy oder C1-4-Alkylcarbonylamino,
    • (c) Halogenatomen (F, Cl, Br oder I),
    • (d) Hydroxy, gegebenenfalls acyliert mit einem Rest
      Figure 00040001
      wobei Ra ein Wasserstoffatom, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist und Rb C1-6-Alkyl oder Aryl ist,
    • (e) C1-10-Alkoxy,
    • (f) Aryloxy oder Heteroaryloxy, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylresten,
    • (g) Amino oder C1-10-Alkylamino, gegebenenfalls acyliert mit einem Rest
      Figure 00040002
      oder RbSO2, wobei Ra und Rb wie vorstehend definiert sind,
    • (h) Di(C1-10-alkyl)amino,
    • (i) Arylamino, Heteroarylamino, Aralkylamino oder Heteroarylalkylamino, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit 1-3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylresten substituiert ist,
    • (j) Mercapto,
    • (k) C1-10-Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl, wobei der Arylrest gegebenenfalls mit 1-3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylresten substituiert ist,
    • (l) Formyl,
    • (m) C1-10-Alkylcarbonyl,
    • (n) Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aralkylcarbonyl oder Heteroarylalkylcarbonyl, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit 1-3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylresten substituiert ist,
    • (o) Carboxy,
    • (p) C1-10-Alkoxycarbonyl,
    • (q) Aryloxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Heteroarylalkoxycarbonyl, wobei der Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit 1-3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino- oder C1-4-Alkylresten substituiert ist,
    • (r) Carbamoyl oder Sulfamoyl, wobei das N-Atom gegebenenfalls mit 1-2 C1-6-Alkylresten oder mit einer C4-6-Alkylenkette substituiert ist,
    • (s) Cyano,
    • (t) Isonitrilo,
    • (u) Nitro,
    • (v) Azido,
    • (w) Iminomethyl, gegebenenfalls an Stickstoff oder Kohlenstoff mit C1-10-Alkyl substituiert,
    • (x) Oxo oder
    • (y) Thiono;
    wobei die Alkylkette, falls sie mehr als zwei Kohlenstoffatome lang ist, gegebenenfalls von 1-2 Oxa-, Thia- oder Aza-(-NR-, wobei R ein Wasserstoffatom oder C1-3-Alkyl ist)Resten unterbrochen sein kann.
  • R10 ein Wasserstoffatom ist oder
    R1 und R10 zusammen ein gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiertes C1-C3-Alkylen darstellen;
    R1 und R4 zusammen ein gegebenenfalls mit einer Oxogruppe substituiertes C1-C3-Alkylen darstellen;
    R2 und R3 Wasserstoffatome,
    C1-10-Alkyl,
    Aryl sind;
    R2 und R3 zusammen
    Oxo oder
    Thiono darstellen;
    R4 und R5 unabhängig
    ein Wasserstoffatom oder
    Alkylcarbonyl sind;
    R4 und R5 zusammen
    Carbonyl darstellen;
    R6 und R7 beide ein Wasserstoffatom sind oder einer der Reste R6 und R7 ein Wasserstoffatom ist und der andere Hydroxy, ein Acyloxyderivat ausgewählt aus Formyloxy,
    C1-10-Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy und Aralkylcarbonyloxy, oder
    -NHR12, wobei R12 ein Wasserstoffatom, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Halogenatomen oder C1-3-Alkylresten, ist,
    Alkylsulfonyl oder
    Figure 00060001
    ist, wobei
    X eine Bindung, O oder NH ist,
    A eine Bindung oder C1-C3-Alkylen ist,
    R13 ein Wasserstoffatom, C1-C10-Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder C3-C7-Cycloalkyl ist, wovon jeder Rest R13, der von einem Wasserstoffatom verschieden ist, substituiert sein kann mit einem oder mehreren aus einem Halogenatom, Hydroxyl, C1-C3-Alkoxy, Cyano, Isonitrilo, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C1-C3)alkylamino, Mercapto, C1-C3-Alkylthio, C1-C3-Alkylsulfinyl, C1-C3-Alkylsulfonyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Sulfamoyl, Arylsulfonyl, Carboxy, Carbamoyl, C1-C3-Alkylcarbonyl oder C1-C3-Alkoxycarbonyl;
    R6 und R7 zusammen Oxo, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Aralkoxyimino oder Aminoimino darstellen;
    R8 Methyl, Aralkoxycarbonyl und Arylsulfonyl ist;
    R9 ein Wasserstoffatom, Formyl, C1-10-Alkylcarbonyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, und Arylalkoxycarbonyl ist;
    m und n unabhängig die ganzen Zahlen null oder eins sind; und der Metallkomplex ausgewählt ist aus Kupfer, Zink, Cobalt, Nickel und Cadmium.
  • Diese Verbindungen sind in EP 568 699 offenbart. Azalide als eine Klasse von Komponenten sind auf dem Fachgebiet bekannt und weitere Derivate sind beispielsweise in den U.S.-Patenten Nr. 5,869,629, 5,629,296, 5,434,140, 5,332,807, U.S. 5,250,518, 5,215,890 und 5,210,235 beschrieben.
  • Besonders bevorzugt ist Azithromycin. Die Struktur von Azithromycin ist
    Figure 00070001
  • Die hier mit Formel I und Formel II bezeichneten Verbindungen weisen die folgenden Strukturen auf:
    Figure 00070002
    wobei Des Desosomin bedeutet und Clad Cladinose bedeutet (Formel I) und
    Figure 00080001
    (Formel II). Die Verbindung der Formel II ist auch als 8a-Azalid bekannt. Diese Verbindungen sind in EP 508 699 offenbart. Die korrespondierenden Basen- und Säureadditionssalze und Esterderivate der Azalidverbindungen werden auch betrachtet. Diese Salze werden aus den korrespondierenden organischen oder anorganischen Säuren oder Basen gebildet. Diese Derivate schließen die gebräuchlichen Hydrochlorid- und Phosphatsalze ein, sowie die Acetat-, Propionat- und Butyratester. Diese Derivate können unterschiedliche Namen haben. Beispielsweise ist das Phosphatsalz von Oleandomycin Matromycin und das Triacetylderivat ist Troleandomycin. Rokitamycin ist Leucomycin V-4B-butanoat-3B-propionat. Wenn diese Formen verwendet werden, um die Erfindungszusammensetzungen herzustellen, muss vielleicht mehr oder weniger Säure zugegeben werden, so dass die Endmengen an Säure in Lösung annähernd äquimolar zu der Anzahl der in dem Molekül vorhandenen Stickstoffatome sind.
  • Der Begriff „Säure" betrachtet alle pharmazeutisch oder tiermedizinisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. Anorganische Säuren schließen Mineralsäuren ein, wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Bromwasserstoff- und Chlorwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren und Salpetersäuren. Organische Säuren schließen alle pharmazeutisch oder tiermedizinisch verträglichen aliphatischen, alicyclischen und aromatischen Carbonsäuren, Dicarbonsäuren, Tricarbonsäuren und Fettsäuren ein. Bevorzugte Säuren sind geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C1-C20-Carbonsäuren, die gegebenenfalls mit Halogenatomen oder mit Hydroxylgruppen substituiert sind, oder aromatische C6-C12-Carbonsäuren. Beispiele für derartige Säuren sind Kohlensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Isopropionsäure, n-Valeriansäure, α-Hydroxysäuren, wie z.B. Glykolsäure und Milchsäure, Chloressigsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Salicylsäure. Beispiele für Dicarbonsäuren schließen Oxalsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Maleinsäure ein. Ein Beispiel für eine Tricarbonsäure ist Zitronensäure. Fettsäuren schließen alle pharmazeutisch oder tiermedizinisch verträglichen gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, die 4 bis 24 Kohlenstoffatome aufweisen, ein. Beispiele schließen Buttersäure, Isobuttersäure, sec-Buttersäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Phenylstearinsäure ein. Andere Säuren schließen Gluconsäure, Glucoheptonsäure und Lactobionsäure ein.
  • Viele verschiedene organische Lösungsmittel oder Gemische aus Lösungsmitteln können als die Vehikel für die Zusammensetzungen verwendet werden. Die betrachteten Lösungsmittel sind diejenigen mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, in denen die Makrolide löslich sind und die allgemein auf pharmazeutischen und tiermedizinischen Gebieten für Fachleute annehmbar sind. Derartige Verbindungen schließen Alkohole, Diole, Triole, Ester, Amide und Ether ein. Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen ein: Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Glycerol, Propylenglykol; Polyglykole, wie z.B. Polyethylenglykol 200, Polyethylenglykol 300 und Polyethylenglykol 400; Pyrrolidone, wie z.B. N-Methylpyrrolidon und 2-Pyrrolidon; Glykolether, wie z.B. Propylenglykolmonomethylether, Dipropylenglykolmonomethylether und Diethylenglykolethylether. Andere Lösungsmittel schließen Di(ethylenglykol)ethylether (Transcutol), Di(ethylenglykol)ethylether-acetat, Dimethylisosorbid (Arlasolve DMI), Di(propylenglykol)methylether (Dowanol DPM), Di(propylenglykol)methylether-acetat, Glycerolformal, Glycofurol, Isopropylidenglycerol (Solketal), Isopropylmyristat, N,N,-Dimethylacetamid, PEG 300, Propylenglykol und Triacetin ein. Ester können auch verwendet werden. Polare, aprotische Lösungsmittel, wie z.B. DMSO, können auch verwendet werden.
  • Antioxidantien können zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugegeben werden. Bevorzugte Antioxidantien sind diejenigen, die Natrium enthalten. Besonders bevorzugte Antioxidantien schließen Natriumhydrogensulfit, Monothioglycerol und Natriumformaldehydsulfoxylat ein. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können ohne weiteres durch Zugabe einer Menge an Säure, die äquimolar zu der in dem Azalid vorhandenen Anzahl der Stickstoffgruppen ist, hergestellt werden. Beispielsweise wird, falls es drei Stickstoffgruppen gibt, eine Gesamtmenge von annähernd 2,7 bis 3,3 Mol Säure verwendet. Wo zwei Stickstoffgruppen vorhanden sind, wird eine Gesamtmenge von annähernd 1,8 bis 2,2 Mol Säure zugegeben. Beispielsweise wird, wenn eine Zusammensetzung, in der 8a-Azalid vorhanden ist, hergestellt wird, eine Säure, wie z.B. Essigsäure oder Bernsteinsäure, zuerst in einer zu der Anzahl der in dem Azalid verfügbaren Stickstoffatome äquimolaren Menge zu dem ausgewählten organischen Lösungsmittel oder den Lösungsmitteln zugegeben. 8a-Azalid wird dann zugegeben und das Gemisch gerührt bis vollständige Lösung erfolgt. Man kann auch alle trockenen Komponenten in einen Behälter geben und dann das Lösungsmittel oder das Gemisch aus Lösungsmitteln unter Rühren zugeben. Andere Azalide werden auf ähnliche Weise hergestellt.
  • Somit betrifft die Erfindung eine stabile, mit Wasser mischbare Azalid-Antibiotikum-Zusammensetzung, die umfasst: a) ein Azalid oder ein Derivat davon in einer Konzentration zwischen 10 Gew.-% und 40 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung; b) eine Säure in einer zu der Anzahl der in dem Azalid vorhandenen verfügbaren Stickstoffgruppen äquimolaren Menge, die eine wasserlösliche Acetatverbindung des zu formulierenden Azalids bildet; und c) ein mit Wasser mischbares nicht wässriges Vehikel, das aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Gemisch aus Lösungsmitteln zusammengesetzt ist.
  • Vorteilhafterweise liegt das Azalid in Form einer Base vor. Besonders bevorzugt ist 8a-Azalid und wobei es in seiner Basenform vorliegt.
  • Die Zusammensetzung wird vorteilhafterweise in Form einer sterilen injizierbaren Zusammensetzung bereitgestellt.
  • Das Azalid ist vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 7,5% und 30% vorhanden, stärker bevorzugt 7,5% bis 25% und am meisten bevorzugt 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung.
  • Das Vehikel setzt sich vorteilhafterweise aus Propylenglykolmonomethylether oder Dipropylenglykolmonomethylether oder Diethylenglykolethylether oder Gemischen davon zusammen. Vorteilhafterweise setzt sich das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon oder Glycerolformal oder Benzoylbenzoat in einer Konzentration zwischen 30 Vol.-% und 50 Vol.-% zusammen und der Rest ist Propylenglykol. Auch kann sich das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon oder Glycerolformal in einer Konzentration zwischen 30 Vol.-% und 50 Vol.-% zusammensetzen und der Rest ist Polyethylenglykol 200 oder Polyethylenglykol 300 oder Polyethylenglykol 400.
  • Die Erfindung betrifft besonders eine stabile, mit Wasser mischbare 8a-Azalid-Zusammensetzung, die umfasst: a) 8a-Azalid in einer Konzentration zwischen 10 Gew.-% und 20 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung; b) Bernsteinsäure in einer Menge zwischen 1,1 und 1,5%, die eine wasserlösliche Bernsteinverbindung des Azalids bildet; und c) ein mit Wasser mischbares, nicht wässriges Vehikel, das aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Gemisch aus Lösungsmitteln zusammengesetzt ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer stabilen, hochpotenten, mit Wasser mischbaren Azalid-Antibiotikum-Zusammensetzung, das die Schritte umfasst: a) Herstellen eines nicht wässrigen Vehikels aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitteln; b) Zugeben der Säure zu dem Azalid, so dass die Gesamtkonzentration der Säure annähernd äquimolar zu der Anzahl der in dem Azalid vorhandenen freien Stickstoffgruppen ist, bezogen auf die gewünschte Konzentration des Azalids; und c) Kombinieren der Säurelösung mit dem Azalid, um eine Endkonzentration des Azalids zwischen 7,5 Gew.-% und 40 Gew.-% zu erreichen. In einer anderen Ausführungsform kann die Erfindungszusammensetzung mit einem Verfahren hergestellt werden, das die Schritte umfasst: a) Zugeben der Säure zu dem Azalid in einer Menge, so dass die Gesamtkonzentration der Säure annähernd äquimolar zu der Anzahl der in dem Azalid vorhandenen freien Stickstoffgruppen ist, bezogen auf die gewünschte Konzentration des Azalids; b) Herstellen eines nicht wässrigen Vehikels aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitteln; und c) Kombinieren der Säurelösung mit dem Gemisch aus Säure und Azalid, um eine Endkonzentration des Azalids zwischen 7,5 Gew.-% und 40 Gew.-% zu erreichen.
  • Ein besseres Verständnis für die vorliegende Erfindung und ihre vielen Vorteile wird aus dem folgenden Beispiel, das als Veranschaulichung dient, gewonnen.
  • Beispiel 1 (Vergleich)
  • Ein Liter einer 20%igen Erythromycinlösung wurde nach folgendem Verfahren hergestellt: Erythromycin (bezogen auf eine Wirkstärke von 910 Mikrogramm pro Milligramm)
    200 g/0,910 = 219,8 g
    Eisessig 16,4 g
    N-Methylpyrrolidon 400,0 mL
    Propylenglykol q.s. 1000,0 mL
  • Der Eisessig wurde zu einem Gemisch aus dem N-Methylpyrrolidon und 300 mL Propylenglykol zugegeben und gemischt. Das Erythromycin wurde langsam unter Rühren zugegeben. Als das Erythromycin vollständig gelöst war, wurde die Lösung mit Propylenglykol auf das Volumen aufgefüllt.
  • Beispiel 2
  • Kurzzeit-Stabilitätsuntersuchung
  • Die folgende 8a-Azalid-Formulierung wurde hergestellt, indem die trockenen Bestandteile in einen geeigneten Behälter gegeben und die Flüssigkeiten unter Rühren zugegeben wurden. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Zusammensetzung der Formulierung war folgendermaßen:
    8a-Azalid 12,5% (Gew./Vol.)
    Bernsteinsäure 1,3% (Gew./Vol.)
    Natriumhydrogensulfit 0,5% (Gew./Vol.)
    40/60% (Vol./Vol.)-Gemisch aus Glycerolformal/Propylenglykol q.s. ad 100% (Gew./Vol.)
  • Die Kurzzeit-Stabilität der Formulierung wurde dann getestet durch Lagern der Formulierung bei 50°C für acht Wochen. Keine signifikanten Veränderungen der Formulierung, die klar blieb, wurden beobachtet.

Claims (19)

  1. Stabiles, mit Wasser mischbares Azalid-Antibiotikum, umfassend: a) ein Azalidmakrolid-Antibiotikum oder ein Derivat davon in einer Konzentration zwischen 7,5 Gew.-% und 40 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung; b) eine Säure in einer zu der Zahl der in dem Azalid vorhandenen verfügbaren Stickstoffgruppen äquimolaren Menge, die eine wasserlösliche Salzverbindung des Azalids bildet; und c) ein mit Wasser mischbares, nicht wässriges Vehikel, welches aus einem tiermedizinisch oder pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln zusammengesetzt ist.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Azalid Azithromycin oder eine Verbindung der Formel I oder Formel II ist
    Figure 00130001
    wobei Des Desosomin bedeutet und Clad Cladinose bedeutet.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Makrolid-Antibiotikum 8a-Azalid ist.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Makrolid-Antibiotikum eine Verbindung der Formel I oder Azithromycin ist.
  5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Azalid in Form einer Base vorliegt.
  6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in Form einer sterilen injizierbaren Zusammensetzung bereitgestellt wird.
  7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Makrolid-Antibiotikum in einer Konzentration zwischen 7,5 Gew.-% und 20 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, vorhanden ist.
  8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Vehikel aus Propylenglykolmonomethylether oder Dipropylenglykolmonomethylether oder Diethylenglykolethylether oder Gemischen zusammengesetzt ist.
  9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon oder Glycerolformal in einer Konzentration zwischen 30 Vol.-% und 50 Vol.-% zusammengesetzt ist, wobei der Rest Propylenglykol ist.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon oder Glycerolformal in einer Konzentration zwischen 30 Vol.-% und 50 Vol.-% zusammengesetzt ist, wobei der Rest Polyethylenglykol 200 oder Polyethylenglykol 300 oder Polyethylenglykol 400 ist.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Säure aus Essigsäure, Propionsäure, Isopropionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, sek.-Buttersäure und Valeriansäure ausgewählt ist.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Säure Bernsteinsäure ist.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, weiterhin umfassend ein Antioxidans.
  14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei das Antioxidans Natriumhydrogensulfit, Monothioglycerol und Natriumformaldehydsulfoxylat ist.
  15. Stabile, mit Wasser mischbare Azalid-Antibiotikumzusammensetzung, umfassend: a) eine Verbindung der Formel I oder Formel II, wie in Anspruch 2 definiert, oder Azithromycin in einer Konzentration zwischen 7,5 Gew.-% und 40 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung; b) Essig- oder Bernsteinsäure in einer zu der Zahl der in dem Azalid vorhandenen freien Stickstoffatome mindestens äquimolaren Menge, die eine wasserlösliche Acetat- oder Bernsteinsäureverbindung des Azalids bildet, und c) ein mit Wasser mischbares nicht wässriges Vehikel, welches aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln zusammengesetzt ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, wobei das Antibiotikum in einer Konzentration von 10 bis 20% vorhanden ist.
  17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei das Makrolid 8a-Azalid ist, die Säure Bernsteinsäure ist, das mit Wasser mischbare nicht wässrige Vehikel Glycerolformal in Propylenglykol ist und welche weiterhin Natriumhydrogensulfit umfasst.
  18. Verfahren zur Herstellung einer stabilen, hochwirksamen, mit Wasser mischbaren Azalid-Antibiotikumzusammensetzung, umfassend die Schritte: a) Herstellen eines nicht wässrigen Vehikels aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitteln; b) Vermischen von Säure mit Azalid in einer Konzentration, so dass die Gesamtmenge der Säure ungefähr äquimolar zu der Zahl der in dem Azalid vorhandenen freien Stickstoffgruppen ist, bezogen auf die gewünschte Konzentration des Azalids; und c) Kombinieren der Säurelösung mit dem Gemisch, um eine Endkonzentration zwischen 7,5 Gew.-% und 40 Gew.-% des Makrolids zu erreichen.
  19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Azalid-Antibiotikum eine Verbindung der Formel I oder Formel II, wie in Anspruch 2 definiert, oder Azithromycin ist und die Säure Essig- oder Bernsteinsäure ist.
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