JP2003522108A - マクロライドの水溶液 - Google Patents
マクロライドの水溶液Info
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- JP2003522108A JP2003522108A JP2000558826A JP2000558826A JP2003522108A JP 2003522108 A JP2003522108 A JP 2003522108A JP 2000558826 A JP2000558826 A JP 2000558826A JP 2000558826 A JP2000558826 A JP 2000558826A JP 2003522108 A JP2003522108 A JP 2003522108A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アザライド抗生物質等のマクロライドを約40％程度まで含む水溶性医薬組成物。
【解決手段】 水と相溶性を有する非水有機溶剤系中で酸とマクロライドとを反応させる。下記(a)〜(c)で構成される安定な水溶性アザライド抗生物質組成物：(ａ)組成物の容量の約7.5〜約40重量％濃度のアザライドマクロライド抗生物質またはその誘導体、(ｂ)アザライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量のアザライドの水溶性塩を形成する酸、(ｃ)獣医学上または医薬上許容される有機溶剤または溶剤混合物からなる水と相溶性のある非水性ビヒクル。
Description
【０００１】
本発明は医薬品としての使用される抗生物質組成物、特にアザライドのような
マクロライド抗生物質の水溶液に関するものである。
マクロライド抗生物質の水溶液に関するものである。
【０００２】
本出願は1998年7月9日出願の米国特許出願第09/112,690号（現在は特許になっ
ている）および1999年7月２日出願の米国特許出願の一部継続出願である。本明
細書に引用した全ての文献およびこれらの引用文献で引用された全ての文献は本
明細書の一部を成す。
ている）および1999年7月２日出願の米国特許出願の一部継続出願である。本明
細書に引用した全ての文献およびこれらの引用文献で引用された全ての文献は本
明細書の一部を成す。
【０００３】
アザライドのようなマクロライドは一つ以上のデオキシ糖が結合した多員ラク
トン環を含む抗生物質類である。マクロライドは一般に静菌(bacteriostatic)活
性を有するが、非常に影響されやすい生物に対しては高濃度で殺菌剤となること
がわかっている。マクロライドはグラム陽性菌に対して最も有効であるが、いく
つかのグラム陰性菌に対してもある程度の抗菌活性を有する。マクロライドは５
０Ｓリボソームサブユニットに可逆的に結合して細菌のタンパク合成を阻害する
ことによって静菌活性を発揮する（「グッドマンおよびギルマンの治療法の薬理
学的基礎」、第9版、J.G.Hadman＆L.E.Limbird編、45章、1135〜1140頁、マグロ
ーヒル、ニューヨーク(1996年)）。
トン環を含む抗生物質類である。マクロライドは一般に静菌(bacteriostatic)活
性を有するが、非常に影響されやすい生物に対しては高濃度で殺菌剤となること
がわかっている。マクロライドはグラム陽性菌に対して最も有効であるが、いく
つかのグラム陰性菌に対してもある程度の抗菌活性を有する。マクロライドは５
０Ｓリボソームサブユニットに可逆的に結合して細菌のタンパク合成を阻害する
ことによって静菌活性を発揮する（「グッドマンおよびギルマンの治療法の薬理
学的基礎」、第9版、J.G.Hadman＆L.E.Limbird編、45章、1135〜1140頁、マグロ
ーヒル、ニューヨーク(1996年)）。
【０００４】
マクロライド類は無色で、通常は結晶である。アザライド等のマクロライドは
一般に中性近辺の溶液で安定するが、酸性または塩基性溶液中では安定性が限ら
れる。その理由は酸ではグリコシド結合が加水分解し、塩基ではラクトン環がケ
ン化するためである（「薬化学の法則」、第２版、W.E.Foye編、31章、782〜785
頁、Lea＆Febiger、フィラデルフィア(1981年)）。従って、マクロライド抗生物
質の非経口投与、例えば静脈投与、筋肉投与、皮下経路投与用の安定した水溶性
の医薬または獣医学組成物が要望されている。
一般に中性近辺の溶液で安定するが、酸性または塩基性溶液中では安定性が限ら
れる。その理由は酸ではグリコシド結合が加水分解し、塩基ではラクトン環がケ
ン化するためである（「薬化学の法則」、第２版、W.E.Foye編、31章、782〜785
頁、Lea＆Febiger、フィラデルフィア(1981年)）。従って、マクロライド抗生物
質の非経口投与、例えば静脈投与、筋肉投与、皮下経路投与用の安定した水溶性
の医薬または獣医学組成物が要望されている。
【０００５】
アザライド等のマクロライド類は多くの有機溶剤に可溶であるが、水にはわず
かにしか溶けない。有機溶剤系に溶かしたマクロライド溶液は筋肉投与や皮下経
路でヒトおよび動物に投与されているが、体液のような水性媒体中にマクロライ
ドを導入すると沈殿するため静脈投与はできない。マクロライド塩の水溶液は作
れるが、安定性が限られているため生成後短期間しか使用できない。
かにしか溶けない。有機溶剤系に溶かしたマクロライド溶液は筋肉投与や皮下経
路でヒトおよび動物に投与されているが、体液のような水性媒体中にマクロライ
ドを導入すると沈殿するため静脈投与はできない。マクロライド塩の水溶液は作
れるが、安定性が限られているため生成後短期間しか使用できない。
【０００６】
アザライド等のマクロライドの長期間安定性な水溶液は医学および獣医学の専
門家にとって非常に価値があり、静脈投与で素早く血中濃度を上げることで感染
症をより効果的に治療することがができる。水溶液は筋肉注射や皮下注射より素
早く吸収され、体液濃度を濃くし、より効果的に感染症を制御することができる
。さらに、液体はまた飲み水に入れて家禽やブタへ経口投与することもできる。
本発明の目的はこれらの要望に答えることにある。
門家にとって非常に価値があり、静脈投与で素早く血中濃度を上げることで感染
症をより効果的に治療することがができる。水溶液は筋肉注射や皮下注射より素
早く吸収され、体液濃度を濃くし、より効果的に感染症を制御することができる
。さらに、液体はまた飲み水に入れて家禽やブタへ経口投与することもできる。
本発明の目的はこれらの要望に答えることにある。
【０００７】
本発明は、安定で効力の高いアザライドのようなマクロライドの水に可溶な製
剤を提供する。マクロライド類は酸を加えた時に非水性液体中で安定した水溶性
組成物に変化する少なくとも一つの塩基性窒素含有基を含んでいる。得られた組
成物は長期間安定し、水性環境に導入した時にアザライド等のマクロライドが沈
殿することはない。酸は存在する窒素の数とほぼ等モルの量で添加される。本発
明方法によってアザライドのようなマクロライドを40％含む溶液を作ることがで
きる。
剤を提供する。マクロライド類は酸を加えた時に非水性液体中で安定した水溶性
組成物に変化する少なくとも一つの塩基性窒素含有基を含んでいる。得られた組
成物は長期間安定し、水性環境に導入した時にアザライド等のマクロライドが沈
殿することはない。酸は存在する窒素の数とほぼ等モルの量で添加される。本発
明方法によってアザライドのようなマクロライドを40％含む溶液を作ることがで
きる。
【０００８】
本発明の上記の実施例および上記以外の実施例は以下の詳細な説明からより明
らかになろう。 マクロライド(macrolides)類にはエリスロマイシン(Erythromycine)およびそ
の誘導体とアザライド(azalides)のようなその他の誘導体が含まれる。エリスロ
マイシン（MW 733.94ダルトン）はストレプトミセス属エリスリウス菌(Streptom
yces erthreous)株の成長により製造されるマクロライド抗生物質の一般名称で
ある。これは３つのエリスロマイシンＡ，ＢおよびＣの混合物であり、その大部
分を占めるエリスロマイシンＡは〔化１〕で表される。
らかになろう。 マクロライド(macrolides)類にはエリスロマイシン(Erythromycine)およびそ
の誘導体とアザライド(azalides)のようなその他の誘導体が含まれる。エリスロ
マイシン（MW 733.94ダルトン）はストレプトミセス属エリスリウス菌(Streptom
yces erthreous)株の成長により製造されるマクロライド抗生物質の一般名称で
ある。これは３つのエリスロマイシンＡ，ＢおよびＣの混合物であり、その大部
分を占めるエリスロマイシンＡは〔化１〕で表される。
【０００９】
【化１】
【００１０】
この化学名は (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-
[(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボ−ヘキソピラノシル)−オ
キシ]-14-エチル-7, 12, 13-トリヒドロキシ-3,5, 7, 9, 11, 13-ヘキサメチル-
6−[[3, 4, 6-トリデオキシ-3-（ジメチルアミノ）−β-D-キシロ−ヘキサピラ
ノシル]オキシ]オキサシクロテトラデカン-2,10-ジオン (C37H67NO13)である。
[(2,6-ジデオキシ-3-C-メチル-3-O-メチル-α-L-リボ−ヘキソピラノシル)−オ
キシ]-14-エチル-7, 12, 13-トリヒドロキシ-3,5, 7, 9, 11, 13-ヘキサメチル-
6−[[3, 4, 6-トリデオキシ-3-（ジメチルアミノ）−β-D-キシロ−ヘキサピラ
ノシル]オキシ]オキサシクロテトラデカン-2,10-ジオン (C37H67NO13)である。
【００１１】
エリスロマイシンは多くのグラム陽性菌およびいくつかのグラム陰性菌と、そ
の他のマイコプラズマ、スピロヘータ、クラミジア、リケッチアを含む他の生物
に対して広く静菌作用を有しており、ヒトでは広範囲の感染症に対して有効であ
り、ウシ、ブタ、ヒツジでは肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎、気管支炎等の感染症
に対する獣医学的処置で広く用いられてきる。
の他のマイコプラズマ、スピロヘータ、クラミジア、リケッチアを含む他の生物
に対して広く静菌作用を有しており、ヒトでは広範囲の感染症に対して有効であ
り、ウシ、ブタ、ヒツジでは肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎、気管支炎等の感染症
に対する獣医学的処置で広く用いられてきる。
【００１２】
エリスロマイシンの他の誘導体にはカルボマイシン、クラリスロマイシン、ジ
ョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカマイシ
ン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシ
ン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン
、およびヴァージニアマイシンが含まれる。エリスロマイシンは成分混合物とし
て多くの誘導体が存在する。例えばカルボマイシンはカルボマイシンＡとカルボ
マイシンＢとの混合物である。ロイコマイシンは成分A1、A2、A3、A9、B1-B4、U
およびVの種々の比率の混合物として存在する。成分A3はジョサマイシンともよ
ばれ、ロイコマイシンVはミオコマイシンともよばれる。ミデカマイシン類の主
成分はミデカマイシンＡであり、主成分でない成分はミデカマイシンA2、A3およ
びA4である。同様に、ミカマイシンは複数の成分：ミカマイシンＡおよびＢの混
合物である。ミカマイシンＡはヴァージニアマイシンM1ともよばれる。プリスチ
ナマイシンはヴァージニアマイシンB2、B13およびB2とそれぞれ同一であるプリ
スチナマイシンIA、IBおよびICと、ヴァージニアマイシンM1および26,27-ジヒド
ロヴァージニアマイシンM1と同一であるプリスチナマイシンIIAおよびIIBとから
なる。スピラマイシンは三成分：スピロマイシンI、IIおよびIIIからなる。ヴァ
ージニアマイシンはヴァージニアマイシンS1とヴァージニアマイシンM1とからな
る。これら全ての成分は本発明で用いることができる。これらのマクロライドの
供与源は当業者に周知であり、「メルクインデックス」第12版、S.Budarari編、
メルク社、ホワイトハウスステーション、NJ(1996年)等の文献に記載されている
。
ョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカマイシ
ン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシ
ン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、タイロシン、トロレアンドマイシン
、およびヴァージニアマイシンが含まれる。エリスロマイシンは成分混合物とし
て多くの誘導体が存在する。例えばカルボマイシンはカルボマイシンＡとカルボ
マイシンＢとの混合物である。ロイコマイシンは成分A1、A2、A3、A9、B1-B4、U
およびVの種々の比率の混合物として存在する。成分A3はジョサマイシンともよ
ばれ、ロイコマイシンVはミオコマイシンともよばれる。ミデカマイシン類の主
成分はミデカマイシンＡであり、主成分でない成分はミデカマイシンA2、A3およ
びA4である。同様に、ミカマイシンは複数の成分：ミカマイシンＡおよびＢの混
合物である。ミカマイシンＡはヴァージニアマイシンM1ともよばれる。プリスチ
ナマイシンはヴァージニアマイシンB2、B13およびB2とそれぞれ同一であるプリ
スチナマイシンIA、IBおよびICと、ヴァージニアマイシンM1および26,27-ジヒド
ロヴァージニアマイシンM1と同一であるプリスチナマイシンIIAおよびIIBとから
なる。スピラマイシンは三成分：スピロマイシンI、IIおよびIIIからなる。ヴァ
ージニアマイシンはヴァージニアマイシンS1とヴァージニアマイシンM1とからな
る。これら全ての成分は本発明で用いることができる。これらのマクロライドの
供与源は当業者に周知であり、「メルクインデックス」第12版、S.Budarari編、
メルク社、ホワイトハウスステーション、NJ(1996年)等の文献に記載されている
。
【００１３】
アザライドはエリスロマイシンAに関係する半合成マクロライド抗生物質であ
り、同様な溶解特性を有する。この類には〔化２〕で表される一般構造を有する
化合物および医薬上許容されるその塩およびエステルと、医薬上許容されるその
金属錯体が含まれる：
り、同様な溶解特性を有する。この類には〔化２〕で表される一般構造を有する
化合物および医薬上許容されるその塩およびエステルと、医薬上許容されるその
金属錯体が含まれる：
【００１４】
【化２】
【００１５】
{ここで、
R1は水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ホルミル、C1-10アルキルカルボニ
ル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アラルコキ
シカルボニル、C1-10アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである（こ
こで、C1-10アルキル基またはアリール基は置換されていないか、1-3ハロ（F、C
l、Br）、ヒドロキシ、アミノ、C1-5アクリルアミノまたはC1-4アルキル基で置
換されていてもよい）か、あるいは未置換または置換されたC1-10アルキル、C2- 10 アルケニルまたはC2-10アルキニルであり [ここで、置換基は独立して下記(a)
〜(y)の1-3である：
ル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アラルコキ
シカルボニル、C1-10アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである（こ
こで、C1-10アルキル基またはアリール基は置換されていないか、1-3ハロ（F、C
l、Br）、ヒドロキシ、アミノ、C1-5アクリルアミノまたはC1-4アルキル基で置
換されていてもよい）か、あるいは未置換または置換されたC1-10アルキル、C2- 10 アルケニルまたはC2-10アルキニルであり [ここで、置換基は独立して下記(a)
〜(y)の1-3である：
【００１６】
(a) アリールまたはヘテロアリール(必要に応じて1-3ハロ（F、Cl、Br、I）、C 1-4
アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ（C1-4アルキ
ル）アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、 (b) ヘテロシクリル(必要に応じてヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、
ジ（C1-4アルキル）アミノ、C1-4アルキルカルボニルオキシまたはC1-4アルキル
カルボニルアミノで置換されていてもよい)、 (c) ハロ（F、Cl、BrまたはI）、 (d) ヒドロキシ(必要に応じて〔化３〕で表される基でアシル化されていてもよ
い)
ル）アミノまたはヒドロキシで置換されていてもよい)、 (b) ヘテロシクリル(必要に応じてヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、
ジ（C1-4アルキル）アミノ、C1-4アルキルカルボニルオキシまたはC1-4アルキル
カルボニルアミノで置換されていてもよい)、 (c) ハロ（F、Cl、BrまたはI）、 (d) ヒドロキシ(必要に応じて〔化３〕で表される基でアシル化されていてもよ
い)
【００１７】
【化３】
【００１８】
(ここで、Raは水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、またはヘテロアラルキルであり、RbはC1-6アルキルまたはアリールである) (e) C1-10アルコキシ、 (f) アリールオキシまたはヘテロアリーリルオキシ(必要に応じて1-3ハロ、ヒ
ドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい)、 (g) アミノまたはC1-10アルキルアミノ(必要に応じて〔化４〕で表される基ま
たはRbSO2でアシル化されていてもよい)、
、またはヘテロアラルキルであり、RbはC1-6アルキルまたはアリールである) (e) C1-10アルコキシ、 (f) アリールオキシまたはヘテロアリーリルオキシ(必要に応じて1-3ハロ、ヒ
ドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい)、 (g) アミノまたはC1-10アルキルアミノ(必要に応じて〔化４〕で表される基ま
たはRbSO2でアシル化されていてもよい)、
【００１９】
【化４】
【００２０】
（ここで、RaおよびRbは上記定義のものである）
(h) ジ（C1-10アルキル）アミノ、
(i) アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノまたはヘテロ
アリールアキルアミノ（ここでアリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて
1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい） (j) メルカプト、 (k) C1-10アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、ア
リールチオ、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニル（ここでアリール
基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換さ
れていてもよい）
アリールアキルアミノ（ここでアリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて
1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換されていてもよい） (j) メルカプト、 (k) C1-10アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、ア
リールチオ、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニル（ここでアリール
基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換さ
れていてもよい）
【００２１】
(l) ホルミル、
(m) C1-10アルキルカルボニル、
(n) アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル
またはヘテロアリールアルキルカルボニル（ここでアリールまたはヘテロアリー
ル基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換
されていてもよい） (o) カルボキシ、 (p) C1-10アルコキシカルボニル、 (q) アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニルまたはヘテロオズリルアルコキシカルボニル（ここでアリールま
たはヘテロアリール基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4
アルキル基で置換されていてもよい）
またはヘテロアリールアルキルカルボニル（ここでアリールまたはヘテロアリー
ル基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4アルキル基で置換
されていてもよい） (o) カルボキシ、 (p) C1-10アルコキシカルボニル、 (q) アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコ
キシカルボニルまたはヘテロオズリルアルコキシカルボニル（ここでアリールま
たはヘテロアリール基は必要に応じて1-3ハロ、ヒドロキシ、アミノまたはC1-4
アルキル基で置換されていてもよい）
【００２２】
(r) カルバモイルまたはスルファモイル（必要に応じてN-原子は1-2 C1-6アル
キル基またはC4-6アルキレン鎖で置換されていてもよい）、 (s) シアノ、 (t) イソニトリロ、 (u) ニトロ、 (v) アジド、 (w) イミノメチル（必要に応じて窒素または炭素はC1-10アルキル基で置換され
ていてもよい）、 (x) オキソ、または (y) チオノ
キル基またはC4-6アルキレン鎖で置換されていてもよい）、 (s) シアノ、 (t) イソニトリロ、 (u) ニトロ、 (v) アジド、 (w) イミノメチル（必要に応じて窒素または炭素はC1-10アルキル基で置換され
ていてもよい）、 (x) オキソ、または (y) チオノ
【００２３】
（ここで、2個以上の炭素を有するアルキル鎖の場合には必要に応じて1-2オキ
サ、チアまたはアザ(-NR-、ここで、Rは水素またはC1-3アルキル)基で中断され
ていてもよい）］ R10は水素であるか、 あるいは R1とR10とが一緒になってC1-C3アルキレン（必要に応じてオキソ基で置換され
ていてもよい）であるか、 R1とR4とが一緒になってC1-C3アルキレン（必要に応じてオキソ基で置換され
ていてもよい）であり、 R2およびR3は水素、C1-10アルキル、アリールであるか、 R2とR3とが一緒になってオキソおよびチオノであるか、
サ、チアまたはアザ(-NR-、ここで、Rは水素またはC1-3アルキル)基で中断され
ていてもよい）］ R10は水素であるか、 あるいは R1とR10とが一緒になってC1-C3アルキレン（必要に応じてオキソ基で置換され
ていてもよい）であるか、 R1とR4とが一緒になってC1-C3アルキレン（必要に応じてオキソ基で置換され
ていてもよい）であり、 R2およびR3は水素、C1-10アルキル、アリールであるか、 R2とR3とが一緒になってオキソおよびチオノであるか、
【００２４】
R4およびR5が独立して水素およびアルキルカルボニルであるか、
R4およびR5が一緒になってカルボニルであるか、
R6およびR7はとも水素であるか、R6およびR7の一方が水素で、他方がヒドロキ
シであるか、あるいはホルミルオキシ、C1-10アルキルカルボニルオキシ、アリ
ールカルボニルオキシおよびアラルキルカルボニルオキシからなる群の中から選
択されるアシルオキシ誘導体であるか、-NHR12であるか（ここで、R12は必要に
応じて1-3ハロまたはC1-3アルキル基、アルキルスルホニル、または〔化５〕で
表される基で置換されていてもよい水素、アリールスルホニルまたはヘテロアリ
ールスルホニルである）
シであるか、あるいはホルミルオキシ、C1-10アルキルカルボニルオキシ、アリ
ールカルボニルオキシおよびアラルキルカルボニルオキシからなる群の中から選
択されるアシルオキシ誘導体であるか、-NHR12であるか（ここで、R12は必要に
応じて1-3ハロまたはC1-3アルキル基、アルキルスルホニル、または〔化５〕で
表される基で置換されていてもよい水素、アリールスルホニルまたはヘテロアリ
ールスルホニルである）
【００２５】
【化５】
【００２６】
（ここで、Xは単なる結合か、OまたはNHであり、Aは単なる結合か、C1-C3アルキ
レンであり、R13は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクリル、またはC3-C7シクロアルキルであり、水素以外のR13基は
1つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、シアノ、イソニトリロ、
ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-（C1-C3）アルキルアミノ、メルカプト、C1-C3 アルキルチオ、C1-C3アルキルスルフィニル、C1-C3アルキルスルホニル、アリー
ルチオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、アリールスルホニル、カルボ
キシ、カルバモイル、C1-C3アルキルカルボニル、またはC1-C3アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよい）
レンであり、R13は水素、C1-C10アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロシクリル、またはC3-C7シクロアルキルであり、水素以外のR13基は
1つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、シアノ、イソニトリロ、
ニトロ、アミノ、モノ-またはジ-（C1-C3）アルキルアミノ、メルカプト、C1-C3 アルキルチオ、C1-C3アルキルスルフィニル、C1-C3アルキルスルホニル、アリー
ルチオ、アリールスルフィニル、スルファモイル、アリールスルホニル、カルボ
キシ、カルバモイル、C1-C3アルキルカルボニル、またはC1-C3アルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよい）
【００２７】
R6とR7とが一緒になってオキソ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アラ
ルコキシイミノまたはアミノイミノを形成し、 R8はメチル、アラルコキシカルボニルまたはアリールスルホニルであり、 R9は水素、ホルミル、C1-10アルキルカルボニル、C1-10アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり、 ｍおよびｎは独立して０または１の整数であり、 金属錯体の金属は銅、亜鉛、コバルト、ニッケルおよびカドミウムからなる群
の中から選択される}。
ルコキシイミノまたはアミノイミノを形成し、 R8はメチル、アラルコキシカルボニルまたはアリールスルホニルであり、 R9は水素、ホルミル、C1-10アルキルカルボニル、C1-10アルコキシカルボニル
またはアリールアルコキシカルボニルであり、 ｍおよびｎは独立して０または１の整数であり、 金属錯体の金属は銅、亜鉛、コバルト、ニッケルおよびカドミウムからなる群
の中から選択される}。
【００２８】
これらの化合物は欧州特許第568,699号に記載されており、この特許の内容は
本明細書の一部を成す。アザライド類は当業者に周知であり、他の誘導体は例え
ば米国特許第5,869,629号、第5,629,296号、第5,434,140号、第5,332,807号、米
国特許第5,250,518号、第5,215,890号および第5,210,235号に記載されている。
これら全ての特許の内容は本明細書の一部を成す。 特に好ましいものはアジスロマイシンである。アジスロマイシンの構造は〔化
６〕で表される：
本明細書の一部を成す。アザライド類は当業者に周知であり、他の誘導体は例え
ば米国特許第5,869,629号、第5,629,296号、第5,434,140号、第5,332,807号、米
国特許第5,250,518号、第5,215,890号および第5,210,235号に記載されている。
これら全ての特許の内容は本明細書の一部を成す。 特に好ましいものはアジスロマイシンである。アジスロマイシンの構造は〔化
６〕で表される：
【００２９】
【化６】
【００３０】
本明細書で式Iおよび式IIの化合物とは〔化７〕(式I)および〔化８〕(式II)で
表される構造を有する化合物である：
表される構造を有する化合物である：
【００３１】
【化７】
【００３２】
（ここで、Desはデソソミンであり、Cladはクラディノーズである）
【００３３】
【化８】
【００３４】
式IIの化合物は「8a-アザライド」ともよばれる。これらの化合物は欧州特許
第508,699号に記載されている。この特許の内容は本明細書の一部を成す。アザ
ライド化合物を含めたマクロライド類の対応する塩基付加塩、酸付加塩およびエ
ステル誘導体も本発明に含まれる。これらの塩は対応する有機または無機の酸ま
たは塩基から形成される。これらの誘導体には一般の塩酸塩およびリン酸塩の外
に酢酸塩、プロピオン酸塩およびブチル酸エステルが含まれる。これらの誘導体
は種々の名称をもち、例えば、オレアンドマイシンのリン酸塩はマトロマイシン
であり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタマイシンは
ロイコマイシンV4-B-ブタノレート、3B-プロピオネートである。これらを用いて
本発明組成物を作るときには、溶液中の酸の最終量が分子中に存在する窒素原子
の数とほぼ等モルになるように酸を添加しなければならないこともある。
第508,699号に記載されている。この特許の内容は本明細書の一部を成す。アザ
ライド化合物を含めたマクロライド類の対応する塩基付加塩、酸付加塩およびエ
ステル誘導体も本発明に含まれる。これらの塩は対応する有機または無機の酸ま
たは塩基から形成される。これらの誘導体には一般の塩酸塩およびリン酸塩の外
に酢酸塩、プロピオン酸塩およびブチル酸エステルが含まれる。これらの誘導体
は種々の名称をもち、例えば、オレアンドマイシンのリン酸塩はマトロマイシン
であり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタマイシンは
ロイコマイシンV4-B-ブタノレート、3B-プロピオネートである。これらを用いて
本発明組成物を作るときには、溶液中の酸の最終量が分子中に存在する窒素原子
の数とほぼ等モルになるように酸を添加しなければならないこともある。
【００３５】
「酸」という用語は医薬上または獣医学上許容される全ての有機または無機の
酸を意味する。無機酸には鉱酸、例えば例えば塩化水素酸や臭化水素酸のような
ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が含まれる。有機酸には医薬上また
は獣医学上許容される全ての脂肪族、脂環式および芳香族のカルボン酸、ジカル
ボン酸、トリカルボン酸および脂肪酸が含まれる。好ましい酸は直鎖または分岐
鎖を有する飽和または不飽和のC1-C20脂肪族カルボン酸（必要に応じてハロゲン
またはヒドロキシル基で置換されていてもよい）またはC6-C12芳香族カルボン酸
である。このような酸の例としてはカルボン酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピ
オン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸お
よび乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびサリチル酸が挙げら
れる。ジカルボン酸の例としてはシュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸および
マレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例としてはクエン酸が挙げられる。
脂肪酸には医薬上または獣医学上許容される4〜24個の炭素原子を有する全ての
飽和または不飽和の脂肪族または芳香族カルボン酸が含まれる。例としてはブチ
ル酸、イソブチル酸、sec-ブチル酸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、およびフェニルステリン酸が挙げら
れる。その他の酸としてはグルコン酸、グリコへプトン酸およびラクトビオン酸
が挙げられる。
酸を意味する。無機酸には鉱酸、例えば例えば塩化水素酸や臭化水素酸のような
ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が含まれる。有機酸には医薬上また
は獣医学上許容される全ての脂肪族、脂環式および芳香族のカルボン酸、ジカル
ボン酸、トリカルボン酸および脂肪酸が含まれる。好ましい酸は直鎖または分岐
鎖を有する飽和または不飽和のC1-C20脂肪族カルボン酸（必要に応じてハロゲン
またはヒドロキシル基で置換されていてもよい）またはC6-C12芳香族カルボン酸
である。このような酸の例としてはカルボン酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピ
オン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸お
よび乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびサリチル酸が挙げら
れる。ジカルボン酸の例としてはシュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸および
マレイン酸が挙げられる。トリカルボン酸の例としてはクエン酸が挙げられる。
脂肪酸には医薬上または獣医学上許容される4〜24個の炭素原子を有する全ての
飽和または不飽和の脂肪族または芳香族カルボン酸が含まれる。例としてはブチ
ル酸、イソブチル酸、sec-ブチル酸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸
、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、およびフェニルステリン酸が挙げら
れる。その他の酸としてはグルコン酸、グリコへプトン酸およびラクトビオン酸
が挙げられる。
【００３６】
本発明組成物のビヒクルとしては各種の有機溶剤または溶剤の混合物を用いる
ことができる。本発明で用いる溶剤はマクロライドが可溶でかつ医薬および獣医
学分野の専門家に一般的に許容される水溶性の有機溶剤である。このような化合
物の例としてはアルコール、ジオール、トリオール、エステル、アミドおよびエ
ーテルが挙げられる。使用可能な溶剤の例としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、グリセロール、プロピレングリコール；ポリエチレン
グリコール200、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400等の
ポリグリコール類；N-メチルピロリドンや2−ピロリドン等のピロリドン類；プ
ロピレングリコールモノメチルエーテルやジプロピレングリコールモノメチルエ
ーテルおよびジエチレングリコールエチルエーテル等のグリコールエーテル類が
挙げられる。他の溶剤としてはジ（エチレングリコール）エチルエーテル（tran
scutol）、ジ（エチレングリコール）酢酸エチルエーテル、ジメチルイソソルビ
ド（Arlasolve DMI）、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル（Dowanol D
PM）、ジ（プロピレングリコール）酢酸メチルエーテル、グリセロールホルマー
ル、グリコフロール、イソプロピリデングリセロール（Solketal）、イソプロピ
ルミリステート、N,N,-ジメチルアセトアミド、PEG 300、プロピレングリコール
およびトリアセチンが挙げられる。エステルを用いることもできる。DMSO等の非
プロトン性極性溶剤を用いることもできる。
ことができる。本発明で用いる溶剤はマクロライドが可溶でかつ医薬および獣医
学分野の専門家に一般的に許容される水溶性の有機溶剤である。このような化合
物の例としてはアルコール、ジオール、トリオール、エステル、アミドおよびエ
ーテルが挙げられる。使用可能な溶剤の例としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、グリセロール、プロピレングリコール；ポリエチレン
グリコール200、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400等の
ポリグリコール類；N-メチルピロリドンや2−ピロリドン等のピロリドン類；プ
ロピレングリコールモノメチルエーテルやジプロピレングリコールモノメチルエ
ーテルおよびジエチレングリコールエチルエーテル等のグリコールエーテル類が
挙げられる。他の溶剤としてはジ（エチレングリコール）エチルエーテル（tran
scutol）、ジ（エチレングリコール）酢酸エチルエーテル、ジメチルイソソルビ
ド（Arlasolve DMI）、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル（Dowanol D
PM）、ジ（プロピレングリコール）酢酸メチルエーテル、グリセロールホルマー
ル、グリコフロール、イソプロピリデングリセロール（Solketal）、イソプロピ
ルミリステート、N,N,-ジメチルアセトアミド、PEG 300、プロピレングリコール
およびトリアセチンが挙げられる。エステルを用いることもできる。DMSO等の非
プロトン性極性溶剤を用いることもできる。
【００３７】
本発明の組成物には酸化防止剤を添加することもできる。ナトリウムを含む酸
化防止剤が好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、モノチオグリセロールおよびホル
ムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを含む酸化防止剤が特に好ましい。 本発明組成物はマクロライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量の酸を添
加することによって簡単に調製することができる。例えば、3つの窒素基が存在
する場合は合計約2.7〜3.3モルの酸を用いる。2つの窒素基が存在する場合は合
計1.8〜2.2モルの酸を添加する。1つの窒素基を有するエリスロマイシンの場合
は合計約0.9〜1.1モルの酸を用いる。例えば、エリスロマイシンまたは8a-アザ
ライドがマクロライドである組成物を調製するときにはマクロライドまたは選択
した有機溶剤中に存在する窒素の数とほぼ等モル量の酢酸またはコハク酸のよう
な酸を最初に添加し、次いで、エリスロマイシンまたは8a-アザライドを添加し
て完全な溶液が得られるまで混合物を攪拌する。全ての乾燥成分を容器に入れた
後に、溶剤または溶剤混合物を攪拌しながら添加することもできる。他のマクロ
ライドも同様にして調製される。
化防止剤が好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、モノチオグリセロールおよびホル
ムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを含む酸化防止剤が特に好ましい。 本発明組成物はマクロライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量の酸を添
加することによって簡単に調製することができる。例えば、3つの窒素基が存在
する場合は合計約2.7〜3.3モルの酸を用いる。2つの窒素基が存在する場合は合
計1.8〜2.2モルの酸を添加する。1つの窒素基を有するエリスロマイシンの場合
は合計約0.9〜1.1モルの酸を用いる。例えば、エリスロマイシンまたは8a-アザ
ライドがマクロライドである組成物を調製するときにはマクロライドまたは選択
した有機溶剤中に存在する窒素の数とほぼ等モル量の酢酸またはコハク酸のよう
な酸を最初に添加し、次いで、エリスロマイシンまたは8a-アザライドを添加し
て完全な溶液が得られるまで混合物を攪拌する。全ての乾燥成分を容器に入れた
後に、溶剤または溶剤混合物を攪拌しながら添加することもできる。他のマクロ
ライドも同様にして調製される。
【００３８】
本発明は下記（a）〜（c）で構成される安定した水溶性マクロライド抗生物質
に関するものである： (ａ)組成物容量の約10〜約40重量％のアザライド等のマクロライドまたはその誘
導体、 (ｂ)アザライド等のマクロライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量の、マ
クロライドの水溶性アセテート化合物を形成する酸、 (ｃ)有機溶剤または溶剤混合物からなる水溶性の非水性ビヒクル。 アザライドやエリスロマイシン等のマクロライドは塩基の形であるのが有利で
ある。マクロライドは8a-アザライドで、塩基の形をしているのが特に好ましい
。 本発明組成物は無菌注射組成物の形で提供されるのが有利である。 マクロライドは組成物容量に対して約7.5〜約30重量％、好ましくは約7.5〜約
25重量％、さらに好ましくは約10〜約20重量％の濃度で存在するのが好ましい。
に関するものである： (ａ)組成物容量の約10〜約40重量％のアザライド等のマクロライドまたはその誘
導体、 (ｂ)アザライド等のマクロライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量の、マ
クロライドの水溶性アセテート化合物を形成する酸、 (ｃ)有機溶剤または溶剤混合物からなる水溶性の非水性ビヒクル。 アザライドやエリスロマイシン等のマクロライドは塩基の形であるのが有利で
ある。マクロライドは8a-アザライドで、塩基の形をしているのが特に好ましい
。 本発明組成物は無菌注射組成物の形で提供されるのが有利である。 マクロライドは組成物容量に対して約7.5〜約30重量％、好ましくは約7.5〜約
25重量％、さらに好ましくは約10〜約20重量％の濃度で存在するのが好ましい。
【００３９】
ビヒクルはプロピレングリコールモノメチルエーテル、またはジプロピレング
リコールモノメチルエーテルまたはジエチレングリコールエチルエーテルまたは
これらの混合物からなるのが有利である。ビヒクルの約30〜約50容量％がN-メチ
ルピロリドンまたはグリセロールホルマールまたはベンゾイルベンゾエートから
なり、残りがプロピレングリコールであるのが有利である。さらに、ビヒクルの
約30〜約50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリセロールホルマールからなり
、残余がポリエチレングリコール200またはポリエチレングリコール300またはポ
リエチレングリコール400であることもできる。
リコールモノメチルエーテルまたはジエチレングリコールエチルエーテルまたは
これらの混合物からなるのが有利である。ビヒクルの約30〜約50容量％がN-メチ
ルピロリドンまたはグリセロールホルマールまたはベンゾイルベンゾエートから
なり、残りがプロピレングリコールであるのが有利である。さらに、ビヒクルの
約30〜約50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリセロールホルマールからなり
、残余がポリエチレングリコール200またはポリエチレングリコール300またはポ
リエチレングリコール400であることもできる。
【００４０】
本発明は特に下記(a)〜(c)で構成される安定した水溶性8a-アザライド組成物
に関するものである： (ａ)組成物容量の約10〜約20重量％の8a-アザライド、 (ｂ)約1.1〜約1.5％の量で存在する、アザライドの水溶性コハク酸化合物を形成
するコハク酸、 (ｃ）有機溶剤または溶剤混合物からなる水溶性の非水性ビヒクル。
に関するものである： (ａ)組成物容量の約10〜約20重量％の8a-アザライド、 (ｂ)約1.1〜約1.5％の量で存在する、アザライドの水溶性コハク酸化合物を形成
するコハク酸、 (ｃ）有機溶剤または溶剤混合物からなる水溶性の非水性ビヒクル。
【００４１】
本発明はさらに、下記(a)〜(c)の段階からなる安定した効力の高い水溶性マク
ロライド抗生物質組成物の製造方法に関するものである： (ａ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを用意し、 (ｂ)所望濃度のマクロライドに対して酸の合計濃度がマクロライド中に存在する
遊離窒素基の数とほぼ等モルになるような濃度でアザライド等のマクロライドと
酸とを混合し、 (ｃ)酸溶液とマクロライドとを混合してマクロライドの最終濃度を約7.5〜40重
量％にする。 変形例として、本発明組成物は下記(a)〜(c)の段階からなる方法で調製するこ
ともできる： (a)所望濃度のマクロライドに対して酸の合計濃度がマクロライド中に存在する
遊離窒素基の数とほぼ等モルになるような量でアザライド等のマクロライドと酸
とを混合し、 (ｂ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを用意し、 (c)酸とマクロライドとの混合液に酸溶液を混合して約7.5〜約40重量％の最終濃
度のマクロライドを得る。 本発明および本発明の利点は下記実施例からより良く理解できよう。
ロライド抗生物質組成物の製造方法に関するものである： (ａ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを用意し、 (ｂ)所望濃度のマクロライドに対して酸の合計濃度がマクロライド中に存在する
遊離窒素基の数とほぼ等モルになるような濃度でアザライド等のマクロライドと
酸とを混合し、 (ｃ)酸溶液とマクロライドとを混合してマクロライドの最終濃度を約7.5〜40重
量％にする。 変形例として、本発明組成物は下記(a)〜(c)の段階からなる方法で調製するこ
ともできる： (a)所望濃度のマクロライドに対して酸の合計濃度がマクロライド中に存在する
遊離窒素基の数とほぼ等モルになるような量でアザライド等のマクロライドと酸
とを混合し、 (ｂ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを用意し、 (c)酸とマクロライドとの混合液に酸溶液を混合して約7.5〜約40重量％の最終濃
度のマクロライドを得る。 本発明および本発明の利点は下記実施例からより良く理解できよう。
【００４２】
【実施例】実施例１
１リットルの20％エリスロマイシン溶液を下記処方で作った:
エリスロマイシン（１ミリグラム当たり910マイクログラム効力）
200g／0.910＝ 219.8g
氷酢酸 16.4g
N-メチルピロリドン 400.0mL
プロピレングリコール qs 1000.0mL
氷酢酸をN-メチルピロリドンと300mLのプロピレングリコールとの混合物に添
加し、混合した。エリスロマイシンは撹拌しながらゆっくりと添加した。エリス
ロマイシンが完全に溶解するとプロピレングリコールの溶液になる。
加し、混合した。エリスロマイシンは撹拌しながらゆっくりと添加した。エリス
ロマイシンが完全に溶解するとプロピレングリコールの溶液になる。
【００４３】実施例２ 短期間安定性試験
下記の8a-アザライド製剤は乾燥成分を適当な容器に入れ、液体を攪拌しなが
ら添加して作った。攪拌は透明な溶液が得られるまで続けた。製剤の組成は下記
の通り： 8a-アザライド 12.5％w/v コハク酸 1.3％w/v 亜硫酸水素ナトリウム 0.5％ w/v 40/60％v/vのグリセロール配合物／プロピレングリコール混合物 q.s.AD100%w/v
ら添加して作った。攪拌は透明な溶液が得られるまで続けた。製剤の組成は下記
の通り： 8a-アザライド 12.5％w/v コハク酸 1.3％w/v 亜硫酸水素ナトリウム 0.5％ w/v 40/60％v/vのグリセロール配合物／プロピレングリコール混合物 q.s.AD100%w/v
【００４４】
次いで、この製剤を50℃で8週間保存して製剤の短期間安定性を試験した。製
剤は透明なままであり、大きな変化は見られなかった。 以上の説明は単に説明のためであり、本発明の範囲をなんら限定するものでは
ない。当業者は本発明の請求の範囲を逸脱しない限り上記の実施例を種々変更す
ることができる。 以上、本発明の好ましい実施例を説明したが、本発明は上記の特定の詳細な説
明によって限定されるものではなく、本発明は請求の範囲を逸脱しないで種々変
形することができるということは理解できよう。
剤は透明なままであり、大きな変化は見られなかった。 以上の説明は単に説明のためであり、本発明の範囲をなんら限定するものでは
ない。当業者は本発明の請求の範囲を逸脱しない限り上記の実施例を種々変更す
ることができる。 以上、本発明の好ましい実施例を説明したが、本発明は上記の特定の詳細な説
明によって限定されるものではなく、本発明は請求の範囲を逸脱しないで種々変
形することができるということは理解できよう。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
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ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
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ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ
Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ
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ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ
Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，
ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ
Ａ，ＺＷ
(72)発明者 ウイルソン，ロジャー，エイ．
アメリカ合衆国 19446 ペンシルヴェニ
ア ランスデイル トワイニング ロード
229
(72)発明者 ウイリアムズ，ジェイムズ，ビー．
アメリカ合衆国 19446 ペンシルヴェニ
ア ランスデイル ワーナー ロード
2259
Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 KK12
4C086 AA01 AA02 EA13 MA03 MA05
MA17 NA02 NA03 ZB35 ZC61
Claims (19)
- 【請求項１】 下記(a)〜(c)で構成される安定な水溶性アザライド抗生物質組
成物： (ａ)組成物の容量の約7.5〜約40重量％濃度のアザライドマクロライド抗生物質
またはその誘導体、 (ｂ)アザライド中に存在する窒素基の数とほぼ等モル量のアザライドの水溶性塩
を形成する酸、 (ｃ)獣医学上または医薬上許容される有機溶剤または溶剤混合物からなる水と相
溶性のある非水性ビヒクル。 - 【請求項２】 アザライドが式IまたはIIのアジスロマイシンである請求項１
に記載の組成物。 - 【請求項３】 マクロライド抗生物質が8a-アザライドである請求項２に記載
の組成物。 - 【請求項４】 マクロライド抗生物質が式Iまたはアジスロマイシンである請
求項２に記載の組成物。 - 【請求項５】 アザライドが塩基の形をしている請求項１に記載の組成物。
- 【請求項６】 組成物が無菌注射組成物の形をしている請求項１に記載の組成
物。 - 【請求項７】 マクロライド抗生物質が組成物容量の約7.5〜約20重量％の濃
度で存在する請求項１に記載の組成物。 - 【請求項８】 ビヒクルがプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロ
ピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテルま
たはこれらの混合物からなる請求項１に記載の組成物。 - 【請求項９】 ビヒクルの約30〜約50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリ
セロールホルマールからなり、残りがプロピレングリコールである請求項１に記
載の組成物。 - 【請求項１０】 ビヒクルの約30〜50容量％がN-メチルピロリドンまたはグリ
セロールホルマールからなり、残りがポリエチレングリコール200、ポリエチレ
ングリコール300またはポリエチレングリコール400である請求項１に記載の組成
物。 - 【請求項１１】 酸が酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、ブチル酸、イ
ソブチル酸、sec-ブチル酸、吉草酸からなる群の中から選択される請求項１に記
載の組成物。 - 【請求項１２】 酸がコハク酸である請求項１に記載の組成物。
- 【請求項１３】 酸化防止剤をさらに含む請求項１に記載の組成物。
- 【請求項１４】 酸化防止剤が亜硫酸水素ナトリウム、モノチオグリセロール
、およびホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムである請求項１３に記載の
組成物。 - 【請求項１５】 下記(a)〜(c)で構成される安定した水溶性アザライド抗生物
質： (ａ)組成物容量の約7.5〜約40重量％の式I、式IIまたはアジスロマイシン、 (ｂ)アザライド中に存在する遊離窒素原子の数と少なくとも等モル量の、アザラ
イドの水溶性アセテートまたはコハク酸化合物を形成する酢酸またはコハク酸、 (ｃ)有機溶剤または溶剤混合物からなる水と相溶性のある非水性ビヒクル。 - 【請求項１６】 抗生物質の濃度が約10〜約20％である請求項１５に記載の組
成物。 - 【請求項１７】 マクロライドが8a-アザライドであり、酸がコハク酸であり
、水と相溶性のある非水性ビヒクルがプロピレングリコールに溶かしたグリセロ
ールホルマールであり、亜硫酸水素ナトリウムをさらに含む請求項１５に記載の
組成物。 - 【請求項１８】 下記(a)〜(c)の段階からなる安定した効力の高い水溶性アザ
ライド抗生物質組成物の製造方法： (ａ)単数または複数の水溶性有機溶剤の非水性ビヒクルを作り、 (ｂ)所望濃度のアザライドに対する酸の合計量がアザライド中に存在する遊離窒
素基の数とほぼ等モルになるような濃度でアザライドと酸とを混合し、 (ｃ)この混合液に酸の溶液を混合してマクロライドの最終濃度を約7.5〜約40重
量％にする。 - 【請求項１９】 アザライド抗生物質が式I、式IIまたはアジスロマイシンで
あり、酸が酢酸またはコハク酸である請求項１８に記載の方法。
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