KR100426510B1 - 수의용 항미생물제로서의 8ａ-아잘리드 - Google Patents

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Abstract

8a-아잘리드는 가축, 특히 소와 돼지의 세균성 호흡기 감염증 및 장 감염증의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

수의용 항미생물제로서의 8ａ-아잘리드{8a-Azalides as veterinary antimicrobial agents}
발명의 개요
본 발명은 가축의 세균성 호흡기 감염증 또는 장 감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
가축의 세균성 호흡기 감염증 및 장 감염증과 관련된 이환율 및 치사율은 축산업에 있어서 주요 경제적 손실을 나타낸다. 소의 경우, 특히 어린 동물인 경우, 이유(離乳), 수송, 탈수, 식이의 변화 또는 결핍으로 인한 스트레스는, 특히 동물이 꽉 차거나 환기가 불량한 축사 속에서 사육되는 경우, 동물이 세균성 호흡기 감염증에 걸리기 쉽게 할 수 있다. 소의 호흡기 감염증의 주요 원인이 되는 세균성 병원체는 파스퇴렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스퇴렐라 물토시다(P. multocida), 헤모필루스 솜누스(Haemophilus somnus) 및 마이코플라스마종 (Mycoplasma spp.)이다. 돼지의 경우, 파스퇴렐라 물토시다 또는 악티노바실루스 플루로뉴모니에(Actinobacillus pleuropneumoniae) 및 마이코플라스마종에 의해 발병되는 호흡기 감염증은 돼지 떼의 상당한 손실과 관련된다. 소와 돼지의 장 질환에 있어서 가장 통상적인 원인이 되는 유기체는 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 트레포네마 하이오다이센테리에(Treponema hyodysenteriae) 및 살모넬라종(Salmonella spp.)이다.
종래의 가축에 대한 호흡기 감염증 및 장 감염증 치료용 항미생물 생성물은 넓은 범위의 감염성 병원체에 대해 효과적인 다양한 그룹의 오래된 생성물을 포함하는데, 당해 그룹 중에서 주로 주목되는 것은 테트라사이클린과 소의 호흡기 질환 치료용으로 주로 지시되는 최근에 도입된 생성물 그룹, 예를 들면, 퀴놀론(다노플록사신, 엔로플록사신), 세팔로스포린(세프퀴놈, 세프티오푸르), 마크롤리드(틸마이코신) 및 플로르페니콜이다. 오래된 항미생물제에 대한 내성이 당해 분야에서 나타났다. 신규 생성물에 대한 내성은 아직 문제가 되고 있지 않지만, 과량의 사용이 시간의 경과에 따라 내성의 발생을 촉진시키지만 약물 그룹의 수를 증가시킴으로써 사용되는 작용 메카니즘이 개별 화합물에 대한 내성의 발현 가능성을 감소시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 수의(獸醫) 의약용으로 적합한 항미생물 화합물을 발견할 필요성이 계속 존재하며, 바람직하게는, 이러한 화합물은 종래의 동물 또는 사람 의약용으로 사용되는 항미생물제와 상이한 케모타입(chemotype)에 속할 것이다. 수의용으로 신규한 항미생물 생성물의 다른 바람직한 특성은 표적 유기체에 대한 높은 효력, 높은 표적 조직 농도 및 긴 조직 및 플라스마 반감기를 포함한다.
8a-아잘리드는 환 질소원자를 함유하는 락톤 15원 환을 특징으로 하는 항생제이다. 8a-아잘리드 그룹은 에리트로마이신의 항균 스펙트럼과 유사한 항균 스펙트럼을 갖고 이. 콜라이(E. coli) 및 에이치. 인플루엔제(H. influenzae)를 포함하는 그램 양성 및 그램 음성 세균에 대해 시험관내에서 활성인 것으로 유럽 공개특허공보 제508,699호에 기재되어 있다. 그러나, 유럽 공개특허공보 제508,699호에는 가축에 대한 세균성 호흡기 감염증 또는 장 감염증의 치료 및 예방을 위한 8a-아잘리드의 용도는 기재되어 있지 않다. 또한, 8a-아잘리드가 소 및 돼지의 세균성 호흡기 감염증 및 장 감염증의 일반적인 원인이 되는 유기체에 대한 항균 활성을 갖는다는 점은 제안되어 있지 않다.
본 발명은 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 8a-아잘리드를 세균성 호흡기 감염증 또는 장 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 가축에게 투여함을 포함하여, 가축의 세균성 호흡기 감염증 또는 장 감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에 있어서, 8a-아잘리드는 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 약제학적으로 허용되는 이의 금속 착체(당해 금속 착체는 구리, 아연, 코발트, 니켈 및 카드뮴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 수소; 하이드록시; C1-4알콕시; 포르밀; C1-10알킬카보닐, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-10아르알콕시카보닐, C1-10알킬설포닐 또는 아릴설포닐(여기서, C1-10알킬 그룹은 한 개 내지 세 개의 할로(F, Cl, Br), 하이드록시, 아미노, C1-5아실아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다); 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-10알키닐[여기서, 알킬 쇄는, 탄소가 두 개 이상인 경우, 한 개 또는 두 개의 화학식 -NR-의 옥사, 티아 또는 아자(여기서, R은 수소 또는 C1-3알킬이다)를 삽입할 수 있고, 치환체는 독립적으로 (a) 한 개 내지 세 개의 할로(F, Cl, Br, I), C1-4알킬, C1-3알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 또는 하이드록시로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, (b) 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐옥시 또는 C1-4알킬카보닐아미노로 치환된 헤테로사이클릴, (c) 할로(F, Cl, Br 또는 I), (d) 아실화되지 않거나 그룹 RaC(=O) 또는 RbS(O)2(여기서, Ra는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, Rb는 C1-6알킬 또는 아릴이다)로 아실화된 하이드록시, (e) C1-10알콕시, (f) 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, (g) 아실화되지 않거나 RaC(=O), RaOC(=O) 또는 RbSO2(여기서, Ra와 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)로 아실화된 아미노 또는 C1-10알킬아미노, (h) 디(C1-10알킬)아미노, (i) 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (j) 머캅토, (k) C1-10알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐 또는 아릴설포닐(여기서, 아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (l) 포르밀, (m) C1-10알킬카보닐, (n) 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아르알킬카보닐 또는 헤테로아릴알킬카보닐(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (o) 카복시, (p) C1-10알콕시카보닐, (q) 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 헤테로아릴알콕시카보닐(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (r) N 원자가 치환되지 않거나 한 개 또는 두 개의 C1-6알킬 그룹 또는 C4-6알킬렌 쇄로 치환된 카바모일 또는 설파모일, (s) 시아노, (t) 이소니트릴로, (u) 니트로, (v) 아지도, (w) 치환되지 않거나 질소 또는 탄소가 C1-10알킬로 치환된 이미노메틸, (x) 옥소 및 (y) 티오노 중의 한 개 내지 세 개이다]이고,
R2와 R3은 독립적으로 수소, C1-10알킬 또는 아릴이거나, 함께 옥소 또는 티오노이고,
R4와 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬카보닐이거나, 함께 카보닐이거나,
R4와 R1은 함께 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환된 C1-3알킬렌이고,
R6과 R7은 둘 다 수소이거나,
R6과 R7중의 하나는 수소이고, 나머지 하나는 하이드록시; 포르밀옥시, C1-10알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시 및 아르알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실옥시 유도체 또는; -NHR12(여기서, R12는 수소, 아릴설포닐 또는 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로 또는 C1-3알킬 그룹으로 치환된 헤테로아릴설포닐이다), 알킬설포닐 또는 -C(=O)-X-A-R13(여기서, X는 연결 결합, O 또는 NH이고, A는 연결 결합 또는 C1-3알킬렌이고, R13은 수소, C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 C3-7사이클로알킬이고, R13그룹들 중의 수소가 아닌 그룹은 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-3알콕시, 시아노, 이소니트릴로, 니트로, 아미노, 모노(C1-3)알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, 머캅토, C1-3알킬티오, C1-3알킬설피닐, C1-3알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 설파모일, 아릴설포닐, 카복시, 카바모일, C1-3알킬카보닐 또는 C1-3알콕시카보닐로 치환될 수 있다)이고,
R6과 R7은 함께 옥소, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 아르알콕시이미노 또는 아미노이미노이고,
R8은 메틸, 아르알콕시카보닐 또는 아릴설포닐이고,
R9는 수소, 포르밀, C1-10알킬카보닐, C1-10알콕시카보닐 또는 아릴알콕시카보닐이고,
R10은 수소이거나,
R10과 R1은 함께 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환된 C1-3알킬렌이고,
m과 n은 독립적으로 0 또는 1이다.
보다 바람직하게는, 8a-아잘리드는 n과 m이 0이고, R1이 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐 또는 아릴설포닐(여기서, 알킬 및 알케닐은 할로, 하이드록시, 시아노, C1-10알콕시카보닐, 아미노, C1-10알킬아미노, 디(C1-10알킬아미노), 아릴 또는 아르알콕시카보닐로 임의로 치환된다)이고, R2, R3, R4, R5, R9및 R10이 각각 수소이고, R6과 R7중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 하이드록실, C1-10알킬카보닐옥시, 아르알킬카보닐옥시, 아미노, C1-10알킬카보닐로 치환된 아미노, 아릴카보닐, 아릴 C1-10알킬카보닐, C1-10알콕시카보닐, 아릴 C1-10알콕시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐 및 아릴설포닐로부터 선택되고, R8이 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
n과 m이 0이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 2-시아노에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시카보닐에틸, 2-벤질옥시카보닐에틸, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로알릴, 벤질 또는 옥시라닐메틸이고, R2, R3, R4, R5, R9및 R10이 수소이고, R6과 R7중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 하이드록시 또는 아미노이고, R8이 메틸인 화학식 I의 8a-아잘리드가 보다 바람직하다. 가장 바람직한 R1그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-메톡시카보닐에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸이다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 8a-아잘리드를 원인이 되는 유기체가 파스퇴렐라종, 악티노바실루스종, 헤모필루스 솜누스 및 마이코플라스마종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 세균성 호흡기 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 소 또는 돼지에게 투여함을 포함하여, 원인이 되는 유기체가 파스퇴렐라종, 악티노바실루스종, 헤모필루스 솜누스 및 마이코플라스마종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 소 또는 돼지의 세균성 호흡기 감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 8a-아잘리드는 화학식 I의 화합물이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 2-시아노에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시카보닐에틸, 2-벤질옥시카보닐에틸, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로알릴, 벤질 또는 옥시라닐메틸이고, R2, R3, R4, R5, R9및 R10이 수소이고, R6과 R7중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 하이드록시 또는 아미노이고, R8이 메틸인 화학식 I의 8a-아잘리드가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 R1그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-메톡시카보닐에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸이다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 8a-아잘리드를 원인이 되는 유기체가 에쉐리키아 콜라이, 트레포네마 하이오다이센테리에 및 살모넬라종으로부터 선택되는 세균성 장 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 소 또는 돼지에게 투여함을 포함하여, 원인이 되는 유기체가 에쉐리키아 콜라이, 트레포네마 하이오다이센테리에 및 살모넬라종으로부터 선택되는 소 또는 돼지의 세균성 장 감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 8a-아잘리드는 화학식 I의 화합물이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 2-시아노에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시카보닐에틸, 2-벤질옥시카보닐에틸, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로알릴, 벤질 또는 옥시라닐메틸이고, R2, R3, R4, R5, R9및 R10이 수소이고, R6과 R7중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 하이드록시 또는 아미노이고, R8이 메틸인 화학식 I의 8a-아잘리드가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 R1그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-메톡시카보닐에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸이다.
본원에서 사용되는 "8a-아잘리드"는 다음과 같은 코어 구조를 갖는 화합물(여기서, 별표는 치환 위치를 나타낸다)을 의미한다.
8a-아잘리드는 본원에서는 에리트로마이신 A의 유도체, 즉 9-데옥소-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A의 유도체로 칭명된다.
용어 "치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양"은 숙주 동물이 감염증으로부터 회복되거나 보호되도록 하는 방식으로 세균을 억제하기에 충분한 표적 감염 부위에서의 항균 활성을 제공하는 8a-아잘리드의 양을 의미한다.
"치료 또는 예방"은 세균성 감염증을 암시하는 징후 및 증상의 발현 후에 또는 발현 전에 8a-아잘리드를 사용하여 숙주 동물이 감염증으로부터 회복되거나 보호되도록 하는 것을 의미한다.
"세균성 호흡기 감염증 또는 장 감염증"은 원인이 되거나 원인이 될 것 같은 유기체가 8a-아잘리드에 민감한 호흡기 또는 소화관의 감염증을 의미한다. 이러한 유기체는 파스퇴렐라종(예: 파스퇴렐라 헤몰리티카, 파스퇴렐라 물토시다), 헤모필루스 솜누스, 악티노바실루스 플루로뉴모니에, 마이코플라스마종, 이. 콜라이, 트레포네마 하이오다이센테리에 및 살모넬라종[예: 에스. 티피뮤리움(S. typhimurium), 에스. 두블린(S. dublin)]을 포함하지만 이로써 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 다양한 그룹을 정의하는 데 사용된 용어(예: 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 등)는 유럽 공개특허공보 제508,699호에 제공되어 있는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산 및 유기산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 염이다. 이러한 산에는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
8a-아잘리드는 유럽 공개특허공보 제508,699호에 기재되어 있는 화합물과 같이 공지되어 있는 화합물이거나, 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 8a-아잘리드는 다음과 같다:
9-데옥소-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-에틸-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(3-페닐프로필)-8a-아자-9-데옥소-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-알릴-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(프로프-1-일옥시)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-옥소에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-하이드록시에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((2,3-에폭시)프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(11-아제티디닐)-2-에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((1-피롤리디닐)-2-에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((N-피페리디닐)-2-에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((4-모르폴리닐)-2-에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((2-플루오로에트-1-일)-2-아미노에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(2-클로로알릴)-8a-아자-9-데옥소-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(2-플루오로알릴)-8a-아자-9-데옥소-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((2-시아노)에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((3-아미노)프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(((N,N-디메틸)-3-아미노)프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((2-시아노에틸)-3-아미노프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((3,4-디하이드록시벤질)-3-아미노프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(3-아세톡시프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(3-하이드록시프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
(3-메톡시-3-옥소프로필)-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(3-옥틸옥시-3-옥소프로필)-9-데옥소-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(3-(2-메톡시에톡시)-3-옥소프로필)-9-데옥소-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(3-이소프로폭시-3-옥소프로필)-9-데옥소-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(3-벤질옥시-3-옥소프로필)-9-데옥소-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-(2-카복시에틸)-9-데옥소-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-시아노메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-아미노에틸)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-디메틸아미노에틸)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(N-L-류실-2-아미노에틸)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-카복시메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-메톡시카보닐메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-3'-N-데메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-플루오로에트-1-일)-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-플루오로에트-1-일)-3'-N-데메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-플루오로에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(3-플루오로프로프-1-일)-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(3-플루오로프로프-1-일)-3'-N-데메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(3-플루오로프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((4,4,4-트리플루오로)-부트-1-일)-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((4,4,4-트리플루오로)부트-1-일)-3'-N-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-((4,4,4-트리플루오로)부트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(벤질)-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(벤질)-3'-N-데메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(벤질)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(4-메톡시벤질)-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(4-메톡시벤질)-3'-N-데메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(4-메톡시벤질)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-(2-에톡시에톡시)에트-1-일)-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2-(2-에톡시에톡시)에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2,2-디플루오로에트-1-일)-3'-N-데메틸-3'-N-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2,2-디플루오로에트-1-일)-3'-N-데메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(2,2-디플루오로에트-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-하이드록시-8a-호모에리트로마이신 A 및 9-데옥소-8a-아자-8a-(프로프-1-일)-8a-(프로프-1-일)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-아세틸-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-글리실-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-(Leu-Gly)-8a-호모에리트로마이신 A;
9-데옥소-8a-아자-8a-페닐설포닐-8a-호모에리트로마이신 A;
2'-O-아세틸-9-데옥소-8a-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
(11-O,12-O-옥소메틸렌)-9-데옥소-8a-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A;
8a-아자의 4"-O-페닐아세틸-8a-아자-8a-메틸-9-데옥소-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-O-(4-메톡시페닐)-아세틸-8a-아자-8a-메틸-9-데옥소-8a-호모에리트로마이신 A;
2'-O-아세틸-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-에피-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(S)-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(R)-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥소-4"-(S)-아세틸아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥소-4"-(R)-아세틸아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-(4-메톡시페닐아세틸)아미노-4"-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-알라닐)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-발릴)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-류실)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-페닐알라닐)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(O-3급-부틸-L-티로실)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-프로필)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-아스파르틸-b-벤질 에스테르)-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-아스파르틸)아미노-9a-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-피로글루타밀)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-(L-글루타밀)아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A;
2"-O-아세틸-9-데옥소-8a-아자-8a-알릴-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-알릴-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-프로필-8a-호모에리트로마이신 A;
2"-O-아세틸-9-데옥소-8a-아자-8a-메톡시카보닐에틸-8a-호모에리트로마이신 A;
4"-데옥시-4"-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-(3-메톡시-3-옥소프로필)-8a-호모에리트로마이신 A;
2'-O-아세틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 및
4"-데옥시-4"-아미노-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A.
8a-아잘리드는 다른 항균제가 사용되는 방식과 유사한 방식으로 세균성 호흡기 질환 또는 장 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 숙주에게 투여될 수 있는데, 예를 들면, 8a-아잘리드는 비경구, 경구, 국소 또는 직장으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물, 관련된 감염성 유기체, 특정 숙주, 질환의 중증도, 숙주의 물리적 상태 및 선택된 투여 경로에 따라서 변할 것이며, 적합한 용량은 당해 기술분야의 숙련인에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 세균성 질환을 치료하는 경우, 경구 투여량의 범위는 1mg/kg 내지 1000mg/kg이고, 비경구 투여량의 범위는 0.01mg/kg 내지 500mg/kg이다. 동물에 대하여 예방용으로 사용하는 경우, 경구 투여량의 범위는 1mg/kg 내지 1000mg/kg이고, 비경구 투여량의 범위는0.01mg/kg 내지 500mg/kg이다. 본 발명의 8a-아잘리드는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg의 용량으로 비경구적으로 투여된다.
8a-아잘리드는 바람직하게는 활성 성분과 약제학적으로 허용되는 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 8a-아잘리드를 활성 성분으로서 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체와 임의로 기타 치료 성분을 또한 함유할 수 있다. 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 특정 숙주 및 활성 성분이 투여되는 상태의 특성 및 중증도에 좌우되겠지만 제형은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 나타낼 수 있고 약학 분야에서 익히 공지되어 있는 방법으로 제조된다.
실제 사용시, 8a-아잘리드는 통상적인 약제 배합 기술에 따라서 약제학적 담체와의 친밀한 혼합물 속에서 활성 성분으로서 혼합될 수 있다. 담체는 투여하는 데 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 형태를 취할 수 있고, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내, 근육내 및 피하 포함) 투여, 일반적으로 비경구 투여가 바람직하다.
경구 투여 형태용 조성물을 제조하는 경우, 모든 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 현탁제, 엘릭서제 및 용제와 같은 경구 투여용 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미료, 방부제, 착색제 등이 사용될 수 있거나, 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구 투여용 고형 제제의 경우, 전분, 슈가, 미세결정질 셀룰로즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 담체가 포함될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이의 투여 용이성으로 인해 고형 약제학적 담체가 분명히 사용되는 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복될 수 있다. 위에서 언급한 통상적인 투여 형태 이외에, 8a-아잘리드는 조절 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해서도 투여될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 예정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제와 같은 독립 단위로서, 산제 또는 과립제로서 또는 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 유액 또는 유중수 액체 유액의 용제 또는 현탁제로서 나타낼 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야의 어떠한 방법으로든 제조될 수 있지만, 모든 방법은 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 활성 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘 다를 균질하고 친밀하게 혼합하고, 필요한 경우, 이어서 생성물을 목적하는 형상으로 성형시켜 제조한다. 예를 들면, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축하거나 성형시켜 제조할 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제는 활성 성분을 약 1mg 내지 약 500mg 함유하고, 각각의 카세제 또는 캡슐제는 활성 성분을 약 1mg 내지 약 500mg 함유한다.
비경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 속의 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 속의 이들의 혼합물 속에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해서 방부제를 함유한다.
주입용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 주입 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 수용액 또는 분산액과 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 당해 형태는 멸균되어야 하며 쉽게 주사할 수 있는 정도의 유체이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다.
적합한 국소 제형은 경피 장치, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제 등을 포함한다. 이들 제형은 활성 성분을 함유하는 통상적인 방법을 통해서 제조될 수 있다. 예를 들면, 크림 또는 연고는 충분량의 친수성 물질과, 약 5 내지 10중량%의 화합물을 함유하는 물을 목적하는 농도의 크림 또는 연고를 생성시키는 충분량 혼합하여 제조한다.
담체가 고형물인 직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 가장 바람직하게는 단위 투여 좌제이다. 적합한 담체는 코코아 버터와 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 기타 물질을 포함하고, 좌제는 편리하게는 연화되거나 용융된 담체와 혼합한 다음, 냉각시키고, 성형시켜 형성시킬 수 있다.
위에서 언급한 담체 성분 이외에 위에서 언급한 약제학적 제형은 적합한 성분으로서 희석제, 완충제, 향미료, 결합제, 계면활성제, 농후화제, 윤활제, 방부제(항산화제 포함) 등과 같은 하나 이상의 추가의 담체 성분과 표적 수용체의 혈액과 등장성 제형을 제공하기 위해 포함되는 물질을 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
8a-아잘리드를 함유하는 조성물은 분말 또는 액체 농축물 형태로도 제조될 수 있다. 표준 수의용 제형 실시에 따라서, 락토즈 또는 슈크로즈와 같은 통상적인 수용성 부형제를 분말에 혼입시켜 이의 물리적 특성을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 특히 적합한 분말은 혼합물을 50 내지 100중량/중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량/중량%를 포함하고 통상적인 수의용 부형제를 0 내지 50중량/중량%, 바람직하게는 20 내지 40중량/중량% 포함한다. 이들 분말은, 예를 들면, 중간 예비혼합법으로 동물 사료에 가하거나 동물의 음료수로 희석시킬 수 있다.
본 발명의 액체 농축물은 적합하게는 수용성 화합물 혼합물을 함유하고 수의학적으로 허용되는 수혼화성 용매, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리세롤 포르말 또는 30용량/용량% 이하의 에탄올과 혼합된 용매를 임의로 포함할 수 있다. 당해 액체 농축물은 동물의 음료수에 가할 수 있다.
8a-아잘리드를 함유하는 약제학적 조성물은 2차 활성 성분, 항원과 같은 생물학적 성분, 또는 광물질 또는 비타민과 같은 식이 보충물을 임의로 함유할 수 있다. 활성 성분은 인터페론, 인터류킨 및 다른 케모킨과 같은 면역조절물질, 프로피온산 유도체(예: 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 베녹스프로펜, 카프로펜), 아세트산 유도체(예: 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(예: 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카복실산(예: 디플루페니살, 플루페니살)과 같은 비스테로이드성 항염증약 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제 및 아버멕틴, 이버멕틴, 밀베마이신, 레바미졸, 벤즈이미다졸, 피란텔/모란텔과 같은 구충제를 포함할 수 있다. 생물학적 제제는 감염성 소 비기관염(infectious bovine rhinotracheitis), 소 바이러스성 설사, 호흡기 신시튬 바이러스(respiratory syncythial virus), 파라인플루엔자, 전염성 위장병, 돼지 생식 및 호흡 증후군(porcine reproductive and respiratory syndrome), 로타바이러스 및 코로나바이러스에 대해서 축산업에서 통상적으로 사용되는 백신이다. 식이 보충물은 비타민, 철, 셀레늄 등일 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 충분히 설명하기 위해서 제공하는 것이며 어떠한 방식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
8a-아잘리드의 시험관 내에서의 활성
대표적인 8a-아잘리드의 수의 병원체에 대한 항균 활성을 당해 기술분야에 익히 공지되어 있는 최소 억제 농도(MIC)법으로 측정한다. 이는 각각 상이한 농도의 항미생물제와 함께 배지를 함유하는 일련의 배양 튜브를 제조하고 모든 튜브를 동일한 유기체로 접종하여 수행한다. 혼탁해지는 것을 완전히 방지하는 제제의 최소 농도를 기록하고 이 농도를 MIC라고 한다.
4"-데옥시-4"-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A, 4"-데옥시-4"(R)-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A, 4"-데옥시-4"(S)-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-메틸-8a-호모에리트로마이신 A 및 4"-데옥시-4"-아미노-9-데옥소-8a-아자-8a-알릴-8a-호모에리트로마이신 A의 주요 수의 유기체에 대한 항균 활성의 범위를 다음에 요약한다:
유기체 MIC 범위(㎍/㎖)
파스퇴렐라 헤몰리티카 0.125-0.5
파스퇴렐라 물토시다 0.125-0.5
헤모필루스 솜누스 0.125-0.250
악티노바실루스 플루로뉴모니아 0.062-0.125
이. 콜라이 0.5-2
살모넬라종 0.5-4

Claims (19)

  1. 치료적으로 또는 예방적으로 유효한 양의 하기 화학식 I의 8a-아잘리드, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 구리, 아연, 코발트, 니켈 및 카드뮴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 이의 금속 착체를 파스퇴렐라종, 악티노바실루스종, 헤모필루스종, 마이코플라스마종, 트레포네마종 또는 살모넬라종에 의한 세균성 호흡기 감염증 또는 장 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 가축에게 투여하는 것을 포함하는, 가축의 세균성 호흡기 감염증 또는 장 감염증을 치료 또는 예방하는 방법.
    화학식 I
    식중,
    R1은 수소; 하이드록시; C1-4알콕시; 포르밀; C1-10알킬카보닐, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-10아르알콕시카보닐, C1-10알킬설포닐 또는 아릴설포닐(여기서, C1-10알킬 그룹은 한 개 내지 세 개의 할로(F, Cl, Br), 하이드록시, 아미노, C1-5아실아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다); 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐 또는 C2-10알키닐[여기서, 알킬 쇄는, 탄소가 두 개 이상인 경우, 한 개 또는 두 개의 화학식 -NR-의 옥사, 티아 또는 아자(여기서, R은 수소 또는 C1-3알킬이다)를 삽입할 수 있고, 치환체는 독립적으로 (a) 한 개 내지 세 개의 할로(F, Cl, Br, I), C1-4알킬, C1-3알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 또는 하이드록시로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, (b) 치환되지 않거나 하이드록시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬카보닐옥시 또는 C1-4알킬카보닐아미노로 치환된 헤테로사이클릴, (c) 할로(F, Cl, Br 또는 I), (d) 아실화되지 않거나 그룹 RaC(=O) 또는 RbS(O)2(여기서, Ra는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, Rb는 C1-6알킬 또는 아릴이다)로 아실화된 하이드록시, (e) C1-10알콕시, (f) 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, (g) 아실화되지 않거나 RaC(=O), RaOC(=O) 또는 RbSO2(여기서, Ra와 Rb는 위에서 정의한 바와 같다)로 아실화된 아미노 또는 C1-10알킬아미노, (h) 디(C1-10알킬)아미노, (i) 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아르알킬아미노 또는 헤테로아릴알킬아미노(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (j) 머캅토, (k) C1-10알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐 또는 아릴설포닐(여기서, 아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (l) 포르밀, (m) C1-10알킬카보닐, (n) 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 아르알킬카보닐 또는 헤테로아릴알킬카보닐(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (o) 카복시, (p) C1-10알콕시카보닐, (q) 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐 또는 헤테로아릴알콕시카보닐(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬 그룹으로 치환된다), (r) N 원자가 치환되지 않거나 한 개 또는 두 개의 C1-6알킬 그룹 또는 C4-6알킬렌 쇄로 치환된 카바모일 또는 설파모일, (s) 시아노, (t) 이소니트릴로, (u) 니트로, (v) 아지도, (w) 치환되지 않거나 질소 또는 탄소가 C1-10알킬로 치환된 이미노메틸, (x) 옥소 및 (y) 티오노 중의 한 개 내지 세 개이다]이고,
    R2와 R3은 독립적으로 수소, C1-10알킬 또는 아릴이거나, 함께 옥소 또는 티오노이고,
    R4와 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬카보닐이거나, 함께 카보닐이거나,
    R4와 R1은 함께 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환된 C1-3알킬렌이고,
    R6과 R7은 둘 다 수소이거나,
    R6과 R7중의 하나는 수소이고 나머지 하나는 하이드록시; 포르밀옥시, C1-10알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시 및 아르알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실옥시 유도체 또는; -NHR12(여기서, R12는 수소, 아릴설포닐 또는 치환되지 않거나 한 개 내지 세 개의 할로 또는 C1-3알킬 그룹으로 치환된 헤테로아릴설포닐이다), 알킬설포닐 또는 -C(=O)-X-A-R13(여기서, X는 연결 결합, O 또는 NH이고, A는 연결 결합 또는 C1-3알킬렌이고, R13은 수소, C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 C3-7사이클로알킬이고, R13그룹들 중의 수소가 아닌 그룹은 하나 이상의 할로겐, 하이드록실, C1-3알콕시, 시아노, 이소니트릴로, 니트로, 아미노, 모노(C1-3)알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, 머캅토, C1-3알킬티오, C1-3알킬설피닐, C1-3알킬설포닐, 아릴티오, 아릴설피닐, 설파모일, 아릴설포닐, 카복시, 카바모일, C1-3알킬카보닐 또는 C1-3알콕시카보닐로 치환될 수 있다)이고,
    R6과 R7은 함께 옥소, 하이드록시이미노, 알콕시이미노, 아르알콕시이미노 또는 아미노이미노이고,
    R8은 메틸, 아르알콕시카보닐 또는 아릴설포닐이고,
    R9는 수소, 포르밀, C1-10알킬카보닐, C1-10알콕시카보닐 또는 아릴알콕시카보닐이고,
    R10은 수소이거나,
    R10과 R1은 함께 치환되지 않거나 옥소 그룹으로 치환된 C1-3알킬렌이고,
    m과 n은 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 8a-아잘리드가, n과 m이 0이고, R1이 수소, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐 또는 아릴설포닐(여기서, 알킬과 알케닐은 할로, 하이드록시, 시아노, C1-10알콕시카보닐, 아미노, C1-10알킬아미노, 디(C1-10알킬아미노), 아릴 또는 아르알콕시카보닐로 임의로 치환된다)이고, R2, R3, R4, R5, R9및 R10이 각각 수소이고, R6과 R7중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 하이드록실, C1-10알킬카보닐옥시, 아르알킬카보닐옥시, 아미노, C1-10알킬카보닐로 치환된 아미노, 아릴카보닐, 아릴 C1-10알킬카보닐, C1-10알콕시카보닐, 아릴 C1-10알콕시카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로아릴알킬카보닐 및 아릴설포닐로부터 선택되고, R8이 메틸인 화학식 I의 화합물인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 8a-아잘리드가, n과 m이 0이고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로파르길, 2-시아노에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시카보닐에틸, 2-벤질옥시카보닐에틸, 시아노메틸, 2-아미노에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로알릴, 벤질 또는 옥시라닐메틸이고, R2, R3, R4, R5, R9및 R10이 수소이고, R6과 R7중의 하나가 수소이고 나머지 하나가 하이드록시 또는 아미노이고, R8이 메틸인 화학식 I의 화합물인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 2-메톡시카보닐에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 세균성 감염증이 소 또는 돼지의 호흡기 감염증인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 호흡기 감염증이 파스퇴렐라종, 악티노바실루스종, 헤모필루스 솜누스 또는 마이코플라스마종에 의해 발병되는 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제3항에 있어서, 세균성 감염증이 소 또는 돼지의 호흡기 감염증인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 호흡기 감염증이 파스퇴렐라종, 악티노바실루스종, 헤모필루스 솜누스 또는 마이코플라스마종에 의해 발병되는 방법.
  12. 제4항에 있어서, 세균성 감염증이 소 또는 돼지의 호흡기 감염증인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 호흡기 감염증이 파스퇴렐라종, 악티노바실루스종, 헤모필루스 솜누스 또는 마이코플라스마종에 의해 발병되는 방법.
  14. 제5항에 있어서, 세균성 감염증이 소 또는 돼지의 호흡기 감염증인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 호흡기 감염증이 파스퇴렐라종, 악티노바실루스종, 헤모필루스 솜누스 또는 마이코플라스마종에 의해 발병되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 세균성 감염증이 소 또는 돼지의 장 감염증인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 장 감염증이 트레포네마 하이오다이센테리에 또는 살모넬라종에 의해 발병되는 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
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Patent Citations (1)

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