BG64765B1 - 8а-азалиди като ветеринарни противомикробни средства - Google Patents
8а-азалиди като ветеринарни противомикробни средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG64765B1 BG64765B1 BG104235A BG10423500A BG64765B1 BG 64765 B1 BG64765 B1 BG 64765B1 BG 104235 A BG104235 A BG 104235A BG 10423500 A BG10423500 A BG 10423500A BG 64765 B1 BG64765 B1 BG 64765B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до 8а-азалиди, които се използват за лечение и профилактика на респираторнии ентерални инфекции при животни, по-специално при едър рогат добитък и свине. Съединенията се прилагат в терапевтично или профилактично ефективно количество, осигуряващо ниво на антибактериална активност в организма на животните, което е достатъчнода инхибира бактериалните патогенни причинители на респираторни инфекции: Pasteurella haemolytica, P.multocida, Haemophilus somnus и Mycoplasma spp. при говедата, и Pasteurella multocida, Actinobacillus pheuropneumoniae и Mycoplasma spp. при свинете.
Description
Настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни и ентерални инфекции у добитъка.
Предшестващо състояние на техниката
Заболеваемостта и смъртността, свързани с бактериални респираторни и ентерални инфекции у добитъка, представляват главна икономическа загуба за промишленото животновъдство. При едрия добитък, по-специално при по-младите животни, стресът като резултат от отбиването от кърмене, транспортиране, обезводняване, промените в храната или лишаването от храна може да бъде причина животните да станат силно податливи на бактериална респираторна инфекция, особено ако животните са поставяни в пренаселени или слабо проветрявани места. Главните бактериални патогени, причинители на респираторни инфекции у добитъка, са Pasteurella haemolytica, Р. multocida, Haemophilus sommus и Mycoplasma spp. При свинете респираторни инфекции, причинени от Pasteurella multocida или Actinobacillus pleuropneumoniae и Mycoplasma spp., са свързани със значителни загуби при някои стада. Най-обичайните организми, причинители на ентералните заболявания у добитъка и свинете, са Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp.
Сега използваните антимикробни продукти срещу респираторни и ентерални инфекции у добитъка включват различни групи от по-стари продукти, ефективни срещу широк спектър от инфекциозни агенти, най-много от тази група са тетрациклините; и група от въведени напоследък продукти, посочени преди всичко за лечение на респираторни заболявания у говедата, като хинолони (данофлоксацин, енрофлоксацин), цефалоспорини (цефкином, цефтиофур), макролиди (тилмикозин) и флорфеникол. Известно е развитие на резистентност към по-старите антимикробни сред ства. Въпреки че, резистентност към най-новите продукти още не съществува като проблем, известно е, че излишното използване благоприятства появата на резистентност след време, но нарастването на броя на лекарствените фамилии и с това на механизмите на действие, при използване може да намали вероятността от развитие на резистентност спрямо всяко индивидуално съединение. По такъв начин, съществува постоянна нужда да се откриват противомикробни съединения, които са подходящи за използване във ветеринарната медицина; за предпочитане, такива съединения трябва да принадлежат към различни хемотипове от противомикробни средства текущо използвани във ветеринарната или хуманната медицина. Други желателни характеристики на новите противомикробни продукти за ветеринарна употреба включват висока активност срещу целевите организми, висока концентрация в целевите тъкани и дълъг полуживот в тъканите и плазмата.
8а-азалидите са антибиотици, характеризиращи се с 15-атомен лактонен пръстен, съдържащ пръстенен азотен атом. Група от 8аазалиди е описана в ЕР 0508699, които имат антибактериален спектър подобен на този на еритромицина и притежават активност in vitro срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, включително Е. coli и Н. influenzae. Обаче, ЕР 0508699 не описва използване на 8а-азалидите за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни или ентерални инфекции у добитъка. Нещо повече, няма предположение, че 8а-азалидите имат антибактериална активност спрямо организмите, обичайни причинители на бактериални респираторни и ентерални инфекции у едрия добитък и свинете.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни и ентерални инфекции у добитъка.
В предпочитано изпълнение, 8а-азалидът има формула
или негова фармацевтично приемлива\сол, или негов фармацевтично приемлив метален комплекс, като металът в комплекса е избран от групата, състояща се от мед, цинк, кобалт, никел и кадмий; в която формула R1 означава водород; хидрокси; С14 алкокси; формил; С, 10 алкилкарбонил, С] 10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С110аралкоксикарбонил, С11о алкилсулфонил или арилсулфонил, в които С110 алкиловата група е заместена с 1-3 халогенни (F, С1, Вг), хидрокси, амино, С] 5 ациламино или С] 4 алкилови групи; или незаместен или заместен Cj 10 алкил, С2 10 алкенил или С210 алкинил, където алкиловата верига, ако е с дължина повече от 2 въглеродни атома, може да има вмъкнати в нея 1 до 2 окса, тиа или аза с формула -NR-, където R е водород или С13 алкил и където заместителите са независимо 1 -3 от (a) арил или хетероарил, в даден случай заместен с 1-3 халогени (F, Cl, Br, I), С, 4 алкил, С\ 3 алкокси, амино, С] 4 алкиламино, ди(С[ алкил)амино или хидрокси групи, (b) хетероциклил, незаместен или заместен с хидрокси, амино, С|4 алкиламино, ди(С14 алкил)амино, С| 4 алкилкарбонилокси или С| 4 алкил карбониламино, (c) халоген (F, С1, Вг или I), (d) хидрокси, неацилиран или ацилиран с групата RaC(=O) или RbS(O)2, където Rae водород, Ct 6 алкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил и Rb е С1б алкил или арил, (e) С] 10 алкокси, (f) арилокси или хетероарилокси, неза местен или заместен с 1 -3 халогенни, хидрокси, амино или С14 алкилови групи, (g) амино или С110 алкиламино група, неацилирана или ацилирана с групата RaC(=O), ROC(=O) или RbSO2, където Ra и Rb са дефинирани по-горе;
(h) ди(С] 10 алкил)амино, (i) ариламино, хетероариламино, аралкиламино или хетероарилалкиламино, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С14 алкилови групи, (J) меркапто, (k) С110 алкилтио, алкилсулфинил или алкилсулфонил, арилтио, арилсулфинил или арилсулфонил, където ариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С, 4 алкилови групи, (l) формил, (m) Cj 10 алкилкарбонил, (п) арилкарбонил, хетероарилкарбонил, аралкилкарбонил или хетероарилалкилкарбонил, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С14 алкилови групи, (о) карбокси, (р) Cj 10 алкоксикарбонил, (q) арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, аралкоксикарбонил или хетероарилалкоксикарбонил, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С, 4 алкилови групи, (г) карбамоил или сулфамоил, където азотният атом е незаместен или заместен с 1 -2 С, 6 алкилови групи или с С4 6 алкиленова верига, (s) циано, (t) изонитрило, (и) нитро, (v) азидо, (w) иминометил незаместен или заместен при азота или въглерода с С110 алкил, (x) оксо или (y) тионо;
R2 и R3 са независимо водород, С] 10 алкил, арил; или R2 и R3 заедно са оксо или тионо; R4 и R5 са независимо водород или алкилкарбонил; или R4 и R5 са заедно карбонил; или R4 и R5 заедно са С[-С3 алкиден незаместен или заместен с оксо група; R6 и R7 са и двата водород или единият от R6 и R7 е водород, а други ят е хидрокси, ацилоксипроизводно, избрано от групата, състояща се от формилокси, С110 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и аралкилкарбонилокси, или
-NHR12, кьдето R12 е водород, арилсулфонил или хетероарилсулфонил незаместен или заместен с 1-3 халогенни или С13 алкилови групи, алкилсулфонил или -C(=O)-X-A-R13, където X е свързваща връзка, О или NH, А е свързваща връзка или С[-С3 алкилен, R13 е водород, Cj-C10 алкил, арил, аралкил, хетероарил, хетероциклил или С3-С7 циклоалкил, като всяка от групите R13, различна от водород, може да бъде заместена с една или повече халогенни, хидрокси, С[-С3 алкокси, циано, изонитрило, нитро, амино, моно- или ди(С[-С3) алкиламино, меркапто, С,-С3 алкилтио, C,-C3 алкилсулфинил, C^-Cj алкилсулфонил, арилтио, арилсулфинил, сулфамоил, арилсулфонил, карбокси, карбамоил, С(-С3 алкилкарбонил или С,С3 алкоксикарбонил; или
R6 и R7 са заедно оксо, хидроксиимино, алкоксиимино, аралкоксиимино или аминоимино;
R8 е метил, аралкоксикарбонил или арилсулфонил;
R9 е водород, формил, С110 алкилкарбонил, С| 10 алкоксикарбонил или арилалкоксикарбонил; R10 е водород; или R10 и R1 заедно са С^-Сз алкилен, незаместен или заместен с оксо група; m и η са независимо нула или единица.
Повече се предпочита 8а-азалидът да има формула (I), в която η и m са нула;
R1 е водород, С\ 10 алкил, С210 алкенил, С2.10 алкинил или арилсулфонил, където споменатият алкил и алкенил са в даден случай заместени с халоген, хидрокси, циано, С, |0 алкоксикарбонил, амино, 10 алкиламино, ди(С1 10 алкиламино), арил или аралкоксикарбонил;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са всеки водород; единият от R6 и R7 е водород, а другият е избран от хидроксил, С1|0 алкилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, амино, амино, заместен с Cj 10 алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС, 10 алкилкарбонил, С,.1О алкоксикарбонил, арилС, ,0 алкоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилалкилкарбонил или арилсулфонил;
R8 е метил
Също повече предпочитани са 8а-азали ди с формула (I), в която η и m са нула;
R1 е метил, етил, пропил, алил, пропаргил, 2-цианоетил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил, 2-метоксикарбонилетил, 2-бензилоксикарбонилетил, цианометил, 2-аминоетил, 2-(диметиламино)етил, 2-флуороетил, 2-флуороалил, бензил или оксиранил метил;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са водород;
единият от R6 или R7 е водород, а другият е хидроксил или амино;
R8 е метил.
Най-предпочитаните R1 групи са метил, етил, пропил, алил, 2-метоксикарбонилетил или 2-(диметиламино)етил.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди с формула I за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални респираторни инфекции у говеда или свине и по-специално такива, при които организмът причинител е избран от групата, състояща се от Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophillus sommus и Mycoplasma spp. Повече предпочитано 8а-азалидът е с формула (I), в която η и m са нула;
R* е водород, С,_,о алкил, С210 алкенил, С2 0 алкинил или арилсулфонил, където споменатият алкил и алкенил са в даден случай заместени с халоген, хидрокси, циано, С,.,о алкоксикарбонил, амино, С,.,о алкиламино, ди(С,.,0 алкиламино), арил или аралкоксикарбонил;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са всеки водород; единият от R6 и R7 е водород, а другият е избран от хидроксил, С,.,о алкилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, амино, амино, заместен с С,.,о алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС, алкилкарбонил, С, 10 алкоксикарбонил, арилС, 10 алкоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилалкилкарбонил или арилсулфонил;
R8 е метил.
Специално предпочитани са 8а-азалиди с формула (I), в която η и m са нула;
R1 е метил, етил, пропил, алил, пропаргил, 2-цианоетил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил, 2-метоксикарбонилетил, 2-бензилоксикарбонилетил, цианометил, 2-аминоетил, 2-(диметиламино)етил, 2-флуороетил, 2-флуороалил, бензил или оксиранил метил;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са водород;
единият от R6 или R7 е водород, а дру гият е хидроксил или амино;
R8 е метил.
Най-предпочитаните R1 групи са метил, етил, пропил, алил, 2-метоксикарбонилетил или 2-(диметиламино)етил.
В друго предпочитано изпълнение настоящото изобретение се отнася до използване на 8а-азалиди с формула I за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериални ентерални инфекции у говеда или свине и по-специално такива, при които организмът причинител е избран от Escherichia coli, Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp.
Както е използвано тук, “8а-азалид” означава съединение, притежаващо следната основна структура, в която звездичките посочват местата за заместване:
8а-азалидите са наименувани тук като производни на еритромицин А, а по-специално като производни на 9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А.
Терминът “терапевтично или профилактично ефективно количество” означава това количество от 8а-азалид, което осигурява ниво на антибактериална активност на целевото място на инфекцията, което е достатъчно да инхибира бактериите по начин, който позволява на животното гостоприемник да преодолее или да бъде защитено от инфекцията.
“Лечение или предпазване” означава използване на 8а-азалид след или преди проявата на признаци и симптоми подсказващи бактериална инфекция, да позволи на животното гостоприемник да преодолее или да бъде защитено от инфекцията.
“Бактериални респираторни или ентерални инфекции” означава инфекции на дихателния или храносмилателния път за които организъмът причинител или подобни организми причинители са чувствителни спрямо 8а-азалид. Такива организми включват, без да се ограничават само до тях, Pasteurella spp. (напр. Р. haemolytica, Р. multocida), Haemophillus sommus, Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma spp., E. coli, Treponema hyodysenteriae и Salmonella spp. (напр. S. typhimurium, S. dublin).
Термините, използвани за дефиниране на различни групи с формула (I) (напр. алкил, арил, хетероциклил, заместен и т.н.) имат същите значения, както са дадени в ЕР 508,699.
Терминът “фармацевтично приемливи соли” се отнася до соли, приготвени от фармацевтично приемливи, нетоксични киселини, включително неорганични и органични киселини. Такива киселини включват оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глутамова, бромоводородна, солна, изетионова, млечна, малеинова, ябълчна, бадемена, метансулфонова, лигава, азотна, памоева, пантотенова, фосфорна, янтарна, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина и подобни. Особено предпочитани са лимонената, бромоводородната, солната, малеиновата, фосфорната, сярната и винената киселина.
Съединенията 8а-азалиди са или познати като описаните в ЕР 508,699, или могат да се получат, като се използват известни методи от лесно достъпни изходни вещества.
Представителни 8а-азалиди са, както следва:
9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-етил-8а-хомоеритромицин А;
8а-(3-фенилпропил)-8а-аза-9-деоксо-8ахомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-алил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(проп-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(проп-1-илокси)-8ахомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-оксоет-1-ил)-8ахомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-хидроксет-1-ил)8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((2,3-епокси)проп1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(11-азетидинил)-2-ет1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((1-пиролидинил)-2ет-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((М-пиперидинил)-2ет- 1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4-морфолинил)-2ет-1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((2-флуороет-1 -ил)2-аминоет-1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;
8а-(2-хлороалил)-8а-аза-9-деоксо-8а-хомоеритромицин А;
а-(2-флуороалил)- 8 а-аза-9-деоксо- 8 ахомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((2-циано)ет-1-ил)8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((3-амино)проп-1ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(((Ь1,М-диметил)-3амино)проп-1 -ил)- 8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-((2-цианоетил)-3 аминопроп-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((3,4-дихидроксибензил)-3-аминопроп-1 -ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-ацетоксипроп-1ил)-8а-хомоеритромицин А;
- деоксо-8 а-аза- 8 а-(3 -хидроксипроп-1 ил)-8а-хомоеритромицин А;
(3-метокси-3-оксопропил)-8а-хомоеритромицин А;
8а-(3-октилокси-3-оксопропил)-9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;
8а-(3-(2-метоксиетокси)-3-оксопропил)9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;
8а-(3 -изопропокси-3 -оксопропил)-9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;
8а-(3-бензил окси-3 -оксопропил)-9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;
8а-(2-карбоксиетил)-9-деоксо-8а-аза-8ахомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-цианометил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-аминоетил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-(2 - диметил-аминоетил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(М-Ь-левцил-2-аминоетил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-карбоксиметил-8ахомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-метоксикарбонилметил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо- 8 а-аза-3 '-N - деметил- 8 а-хомо еритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-3 '-N-деметил-3 '-N-фе нилсулфонил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-(2-флуороет-1-ил)-3' М-деметил-3'-М-фенилсулфонил-8а-хомое ритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-флуороет-1-ил) 3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-флуороет-1-ил) 8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-флуоропроп-1 ил)-3'-К-деметил-3'-И-фенилсулфонил-8а-хо моеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-флуоропроп-1 ил)-3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(3-флуоропроп-1 ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4,4,4-трифлуо ро)бут-1-ил)-3'-М-деметил-3'-М-фенилсулфо нил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4,4,4-трифлуо ро)бут-1 -ил )-3 '-N-8 а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-((4,4,4-трифлуо ро)бут-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(бензил)-3'-М-деме тил-3'-Ь1-фенилсулфонил-8а-хомоери1ромицин А
9-деоксо- 8а-аза- 8 а-(бензил)-3 '-N-деме тил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо- 8 а- аза- 8 а-(бензил)- 8 а-хомое ритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(4-метоксибензил) 3' -N-деметил-3 '-N-фенилсул фонил-8 а-хомое ритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(4-метоксибензил) 3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(4-метоксибензил) а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-(2-етоксиеток си)ет-1 -ил )-3 '-N-деметил-3 '-N-фенилсулфо нил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2-(2-етоксиеток си)ет- 1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2,2-дифлуороет-1 ил)-3 -N-деметил-З '-1У-фенилсулфонил-8а-хо моеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2,2-дифлуороет-1 ил)-3'-М-деметил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(2,2-дифлуороет-1 ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-хидрокси- 8 а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(проп-1-ил)-8а(проп-1-ил)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-ацетил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-глицил-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-(Ьеи-С1у)-8а-хомоеритромицин А;
9-деоксо-8а-аза-8а-фенилсулфонил-8ахомоеритромицин А;
2'-О-ацетил-9-деоксо-8а-метил-8а-аза8а-хомоеритромицин А;
(11-0,12-0-оксометилен)-9-деоксо-8аметил-8а-аза-8а-хомоеритромицин А;
4-О-фенилацетил-8а-аза-8а-метил-9-деоксо-8а-хомоеритромицин А на 8а-аза;
4-0-(4-метоксифенил)ацетил-8а-аза-8аметил-9-деоксо-8а-хомоеритромицин А;
2'-О-ацетил-9-деоксо-8а-аза-8а-метил8а-хомоеритромицин А;
4-епи-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
-деокси-4 -амино-9-деоксо- 8 а-аза-8 аметил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(8)-амино-9-деоксо-8ааза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(К)-амино-9-деоксо-8ааза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деоксо-4-(8)-ацетиламино-9-деоксо8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деоксо-4-(1<)-ацетиламино-9-деоксо8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-(4-метоксифенилацетил)амино-4деокси-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицинА;
4-деокси-4-(Ь-аланил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(Ь-валил)амино-9-деоксо8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(Ь-левцил)амино-9-деоксо- 8 а-аза-8а-метил- 8 а-хомоеритромицин А;
- деокси-4 -(L-фенил ал анил )амино-9деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(О-трет-бутил-Ь-тирозил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(Ь-пропил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(Ь-аспартил-Ь-бензилестер)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(Ь-аспартил)амино-9-деок со-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(Ь-пироглутамил)амино-9деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-(Ь-глутамил)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А;
-0- ацетил-9-деоксо- 8а-аза- 8 а-алил8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-амино-9-деоксо-8а-аза-8аалил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-амино-9-деоксо-8а-аза-8апропил-8а-хомоеритромицин А;
-0 - ацетил-9-деоксо- 8 а-аза-8 а-метоксикарбонетил-8а-хомоеритромицин А;
4-деокси-4-амино-9-деоксо-8а-аза-8а(3 -метокси-3 -оксопропил)- 8 а-хомоеритромицин А;
2'-О-ацетил-8а-аза-8а-хомоеритромицин; и 4-деокси-4-амино-8а-аза-8а-хомоеритромицин А.
Съединенията 8а-азалиди могат да бъдат прилагани към гостоприемник, нуждаещ се от лечение на или предотвратяване на бактериални респираторни или ентерални заболявания, по начин, подобен на този използван за други антибактериални средства; например, 8а-азалидите могат да се прилагат парентерално, орално, топично, или ректално. Дозата, която трябва да бъде приложена, ще варира съобразно използваното специфично съединение, въвлеченият инфекциозен организъм, специфичния гостоприемник, тежестта на болестта, физическото състояние на гостоприемника, и избрания път на прилагане; подходящата доза може да бъде лесно определена от специалистите от областта. За лечението на бактериални болести оралната доза може да бъде в обхвата 1 mg/kg до 1000 mg/kg; и парентералната доза може да бъде в обхвата от 0,01 mg/kg до 500 mg/kg. За профилактично използване при животни, оралната доза може да бъде в обхвата от 1 mg/kg до 1000 mg/kg; и парентералната доза може да бъде от 0,01 mg/kg до 500 mg/kg. 8а-азалидите от настоящото изобретение се прилагат за предпочитане парентерално при дози в порядък от около 0,1 до около 10 mg/kg.
8а-азалидите за предпочитане се използват във фармацевтични състави, съдържащи активната съставка и инертен фармацевтично приемлив носител. Фармацевтичните състави на настоящото изобретение съдържат 8а-азалид като активна съставка, и могат също да съдържат фармацевтично приемлив носител и в даден случай други терапевтични съставки.
Готовите форми включват състави, подходящи за орално, ректално, топично, и парентерално (включително подкожно, мускулно, и венозно) приложение, въпреки че най-подходящият път за всеки случай ще зависи от специфичния гостоприемник и природата и тежестта на условията, за които активната съставка се прилага. Фармацевтичните състави могат удобно да бъдат представяни в единична дозирана форма и да се приготвят по който и да е от методите, добре известни в областта на фармацията.
При практическо използване 8а-азалидите могат да се комбинират като активни съставки в интимни смеси с фармацевтичен носител съгласно обичайните фармацевтични техники за приготвяне на готовата форма. Носителят може да приема широко разнообразие от форми в зависимост от формата на желания за прилагане препарат, напр. орално или парентерално (включително венозно, мускулно и подкожно); най-общо парентералното приложение е за предпочитане.
При приготвянето на съставите за орална дозирана форма, може да се използват обичайните фармацевтични среди. Например, в случай на течни орални препарати като суспензии, еликсири и разтвори, могат да се използват вода, гликоли, масла, алкохоли, подобряващи вкуса средства, консерванти, оцветители и подобни; или в случай на орални твърди препарати като прахове, капсули и таблети, могат да се включват носители като нишестета, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи средства, смазващи средства, свързващи средства, разпадащи средства и подобни. Поради лекотата на приемане таблетите и капсулите представляват най-изгодните орални единично дозирани форми, в който случай се използват очевидно твърди фармацевтични носители. Ако е желателно, таблетите могат да се покриват по стандартна водна и неволна техника. В допълнение към общите дозирани форми, изложени по-горе, 8а-азалидите могат да се прилагат също чрез средства за контролирано освобождаване и/или устройства за доставяне.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение, подходящи за орално приложение, могат да бъдат представени като дискретни единици като капсули, нишестени капсули или таблети, всяка съдържаща предварително определено количество от активната съставка като прах или гранули, или като разтвор, или суспензия във водна течност, неводна течност, емулсия масло във вода или вода в масло течна емулсия. Такива състави могат да бъдат приготвяни по всеки от методите на фармацията, но всички методи включват етап на свързване на активната съставка с носителя, който се състои от една или повече необходими съставки. Най-общо, съставите се приготвят чрез равномерно и интимно смесване на активните съставки с течни носители или фино раздробени твърди носители или и двата, и след това, ако е необходимо, оформяне на продукта в желаната презентация. Например, таблета може да се приготви чрез пресоване или формоване, в даден случай с една или повече допълнителни съставки. Пресованите таблети могат да се приготвят чрез пресоване в подходяща машина, активната съставка в свободно течаща форма като прах или гранули, в даден случай смесена със свързващо вещество, смазващо средство, инертен разредител, повърхностно активно или диспергиращо средство. Формованите таблети могат да се приготвят чрез формоване в подходяща машина на смес от прахообразното съединение, навлажнено с инертен течен разредител. Желателно е, всяка таблета да съдържа от около 1 до около 500 mg от активната съставка и всяка нишестена или желатинова капсула да съдържа от около 1 до около 500 mg от активната съставка.
Фармацевтичните състави от настоящото изобретение, подходящи за парентерално приложение, могат да се приготвят като разтвори или суспензии на тези активни съединения във вода, подходящо смесени с повърхностно активно вещество като хидроксипропилцелулоза. Дисперсиите могат да се приготвят също в глицерол, течни полиетиленгликоли и смеси от тях в масла. При обичайни условия на съхранение и използване тези препарати съдържат консервант, за да се предотврати развитието на микроорганизми.
Фармацевтичните форми, подходящи за инжекционно използване, включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за екстемпорално приготвяне на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случаи формата трябва да бъде стерилна и трябва да бъде течна до степен, в която съществува като лесно инжектируема. Тя трябва да бъде стабилна при условията на производство и съхранение и трябва да бъде пред пазена от заразяващото действие на микроорганизми като бактерии и гъби. Носителят може да бъде разтворител или дисперсионна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (напр. глицерол, пропиленгликол и течен полиетиленгликол), подходящи смеси от тях и растителни масла.
Подходящите топични готови форми включват трансдермални устройства, аерозоли, кремове, унгвенти, лосиони, пудрещи прахове и подобни.
Тези готови форми могат да се приготвят чрез обичайни методи, включващи активната съставка. За илюстрация крем или унгвент се приготвя чрез смесване на достатъчни количества хидрофилен материал и вода, съдържаща от около 5-10 тегл. % от съединението, в достатъчни количества да се получи крем или унгвент, притежаващ желаната консистенция.
Фармацевтичните състави, подходящи за ректално приложение, в които носителят е твърдо вещество, са представени особено за предпочитане като единични дози супозитории. Подходящите носители включват какаово масло и други материали, обичайно използвани в областта, и супозиториите могат удобно да се приготвят чрез смесване на комбинация с омекотен или стопен носител(и), последвано от замразяване и придаване на формата в калъпи.
Трябва да се разбира, че в допълнение към гореспоменатите носители на фармацевтичните готови форми, описани по-горе, могат да включват, доколкото е подходящо, един или повече допълнителни носители като разредители, буфери, подобрители на вкуса, свързващи средства, повърхностно активни средства, уплътнители, смазващи средства, консерванти (включително антиоксиданти) и подобни и вещества, включени за целта на правене на готовите форми изотонични с кръвта на предвидения пациент.
Съставите, съдържащи 8а-азалид могат също да се приготвят като прах или под формата на течен концентрат. В съгласие със стандартната ветеринарна практика за приготвяне на готови форми, могат да се включват обичайни водно разтворими ексципиенти като лактоза или захароза в праховете, за да се подобрят техните физични свойства. Така особено подходящи прахове съгласно настоящото изобретение съдържат 50 до 100 тегл. % и за предпочитане 60 до 80 тегл. % от комбинацията и 0 до 50 тегл. % и за предпочитане 20 до 40 тегл. % обичайни ветеринарни ексципиенти. Те зи прахове могат да бъдат прибавяни към храната на животните, например чрез междинен премикс, или да се разреждат във водата за пиене за животните.
Течните концентрати от настоящото изобретение подходящо съдържат водноразтворима комбинация на съединението и могат, в даден случай, да включват ветеринарно приемливи смесващи се с вода разтворители например полиетиленгликол, пропиленгликол, глицерол, глицерол като такъв или смесен до 30 об. % с етанол. Течните концентрати могат да се прилагат към водата за пиене от животните.
Фармацевтичните състави, съдържащи 8а-азалид, могат в даден случай да съдържат втора активна съставка, биологичен компонент като антиген или допълнение към диетата като минерали или витамини. Активните съставки могат да включват имуномодулатори като интерферон, интерлевкини и други хемокини, нестероидни противовъзпалителни средства като производни на пропионовата киселина (напр. ибупрофен, кето профен, напроксен, бенокспрофен, карпрофен), производни на оцетната киселина (напр. ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклоциева киселина, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производни на фенамовата киселина (напр. флуфенамова киселина, меклофенамова киселина, мефенамова киселина, нифлумова киселина и толфенамова киселина), бифенилкарбоксилни киселини (напр. дифлуфенисал, флуфенисал) и циклооксигеназа-2-(СОХ-2) инхибитори и антипаразитни средства като авермектин, ивермектини, милбемицини, левамизол, бензимидазоли, пирантел/морантел. Биологичните средства могат да бъдат ваксини обичайно използвани в промишленото животновъдство срещу инфекциозен ринотрахеит у говедата, вирусна диария у говедата, респираторен синцитиален вирус, параинфлуенца, предаващ се гастроентерит, свински репродуктивен и респираторен синдром, ротавирус и коронавирус.
Диетичните добавки могат да бъдат витамини, желязо, селен и подобни.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери са дадени, за да се илюстрира по-пълно настоящото изобретение и не са съставени като ограничаващи обхвата на претенциите по никакъв начин.
In vitro активност на 8а-азалидите
Антибактериалната активност на представителни 8а-азалиди срещу набор от ветеринарни патогени се определя чрез метода на миниманната инхибираща концентрация (MIC) добре известен на специалистите. Това се прави чрез приготвяне на серии от култури в епруветки, всяка съдържаща среда с различна концентрация от противомикробно средство и ИНО- | θ кулиране на епруветките със същите организми. Най-ниската концентрация на средството, която напълно предотвратява появата на помътняване, се отбелязва, и тази концентрация се нарича MIC. U
Обхватът на антибактериална активност на 4 - деокси-4 -амино-9-деоксо- 8 а-аза- 8 а-метил-8а-хомоеритромицин А, 4-деокси-4(К)амино-9-деоксо-8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А, 4-деокси-4(8)-амино-9-деоксо- 2θ 8а-аза-8а-метил-8а-хомоеритромицин А и 4деокси-4 -амино-9-деоксо- 8 а-аза- 8а-алил- 8 ахомоеритромицин А срещу ключови ветеринарни организми е резюмирано по-долу:
Организъм | Обхват на MIC (g/ml) |
Р. haemolytica | 0,125 - 0,5 |
Р. multocida | 0,125 - 05 |
Н. somnus | 0,125 - 0,250 |
A. pleuropneumoniae 0,062 - 0,125 | |
Е. coli | 0,5 - 2 |
Salmonella spp. | 0,5-4 |
Патентни претенции
Claims (14)
1. Използване на 8а-азалид с формула 35 или негова фармацевтично приемлива сол, или негов фармацевтично приемлив метален комплекс, като металът в комплекса е избран от групата, състояща се от мед, цинк, кобалт, никел и кадмий; в която формула
R1 означава водород; хидрокси; С14 алкокси; формил; С110 алкилкарбонил, С\ 10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С110 аралкоксикарбонил, С110 алкилсулфонил или арилсулфонил, в които С] 10 алкиловата група е заместена с 1-3 халогенни (F, С1, Вг), хидрокси, амино, С( 5 ациламино или С14алкилови групи;или незаместен или заместен С( 10 алкил, С210 алкенил или С210 алкинил, където алкиловата верига, ако е с дължина повече от 2 въглеродни атома, може да има вмъкнати в нея 1 до 2 окса, тиа или аза с формула -NR-, където R е водород или С13 алкил и където заместителите са независимо 1 -3 от (a) арил или хетероарил, в даден случай заместен с 1-3 халогени (F, Cl, Br, I), С14 алкил, С13 алкокси, амино, С14 алкиламино, ди(С| 4 алкил)амино или хидрокси групи, (b) хетероциклил, незаместен или заместен с хидрокси, амино, С, _4 алкиламино, да(С14 алкил)амино, С\ 4 алкилкарбонилокси или С, 4 алкилкарбонил амино, (c) халоген (F, С1, Вг или I), (d) хидрокси, неацилиран или ацилиран с групата RaC(=O) или RbS(O)2, където Rae водород, Cj 6 алкил, арил, хетероарил, аралкил или хетероаралкил и Rb е С( 6 алкил или арил, (e) Cj 10 алкокси, (f) арилокси или хетероарилокси, незаместен или заместен с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или Cj 4 алкилови групи, (g) амино или Cj 10 алкиламино група, неацилирана или ацилирана с групата R*C(=O), ROC(=O) или RbSO2, където Ra и Rb са дефинирани по-горе;
(h) ди(С, 10 алкил)амино, (i) ариламино, хетероариламино, аралкиламино или хетероарилалкиламино, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С14 алкилови групи, (j) меркапто, (k) Cj 10 алкилтио, алкилсулфинил или алкилсулфонил, арилтио, арилсулфинил или арилсулфонил, където ариловата група е не заместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или Сь4 алкилови групи, (1) формил, (т) С110 алкилкарбонил, (п) арилкарбонил, хетероарилкарбонил, аралкилкарбонил или хетероарилалкилкарбонил, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С|4 алкилови групи, (о) карбокси, (р) С110 алкоксикарбонил, (q) арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, аралкоксикарбонил или хетероарилалкоксикарбонил, където ариловата или хетероариловата група е незаместена или заместена с 1-3 халогенни, хидрокси, амино или С, 4 алкилови групи, (г) карбамоил или сулфамоил, където азотният атом е незаместен или заместен с 1-2 С, 6 алкилови групи или с С4 6 алкиленова верига, (s) циано, (t) изонитрило, (и) нитро, (v) азидо, (w) иминометил, незаместен или заместен при азота или въглерода с С110 алкил, (x) оксо или (у) тионо;
R2 и R3 са независимо водород,
С, 10 алкил, арил; или
R2 и R3 заедно са оксо или тионо;
R4 и R5 са независимо водород или алкилкарбонил; или
R4 и R5 са заедно карбонил; или
R4 и R5 заедно са C^Cj алкилен, незаместен или заместен с оксо група;
R6 и R7 са и двата водород или единият от R6 и R7 е водород, а другият е хидрокси, ацилоксипроизводно, избрано от групата, състояща се от формилокси, СЬ10 алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и аралкилкарбонилокси, или
-NHR12, където R12 е водород, арилсулфонил или хетероарилсулфонил, незаместен или заместен с 1-3 халогенни или С, 3 алкилови групи, алкилсулфонил или -C(=O)-X-A-R13, където X е свързваща връзка, О или NH, А е свързваща връзка или С[-С3 алкилен, R13 е водород, С,-С10 алкил, арил, аралкил, хетероа рил, хетероциклил или С3-С7 циклоалкил, като всяка от групите R13, различна от водород, може да бъде заместена с една или повече халогенни, хидрокси, C]-C3 алкокси, циано, изонитрило, нитро, амино, моно- или ди/С^-Ц) алкиламино, меркапто, C,-C3 алкилтио, C,-C3 алкилсулфинил, С]-С3 алкилсулфонил, арилтио, арилсулфинил, сулфамоил, арилсулфонил, карбокси, карбамоил, С,-С3 алкилкарбонил или C^-Cj алкоксикарбонил; или
R6 и R7 са заедно оксо, хидроксиимино, алкоксиимино, аралкоксиимино или аминоимино;
R8 е метил, аралкоксикарбонил или арилсулфонил;
R9 е водород, формил, С110 алкилкарбонил, С110 алкоксикарбонил или арилалкоксикарбонил;
R10 е водород; или
R1“ и R1 заедно са С,-С3 алкилен, незаместен или заместен с оксо група;
m и η са независимо нула или единица, за производство на медикамент за лечение или предотвратяване на бактериална респираторна или ентерална инфекция у добитък.
2. Използване съгласно претенция 1, където 8а-азалидът има формула (I), в която η и m са нула;
R1 е водород, Ц 10 алкил, С210 алкенил, С210 алкинил или арилсулфонил, където споменатият алкил и алкенил са в даден случай заместени с халоген, хидрокси, циано, СЬ10 алкоксикарбонил, амино, Cj 10 алкиламино, ди(С( 10 алкиламино), арил или аралкоксикарбонил;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са всеки водород; единият от R6 и R7 е водород, а другият е избран от хидроксил, С110 алкилкарбонилокси, аралкилкарбонилокси, амино, амино, заместен с С, 10 алкилкарбонил, арилкарбонил, арилС110 алкилкарбонил, С110 алкоксикарбонил, арилС110 алкоксикарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарилалкилкарбонил или арилсулфонил;
R8 е метил.
3. Използване съгласно претенция 1, където 8а-азалидът има формула (I), в която η и m са нула;
R1 е метил, етил, пропил, алил, пропаргил, 2-цианоетил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил, 2-метоксикарбонилетил, 2-бензилоксикарбонилетил, цианометил, 2-аминоетил,
2-(диметиламино)етил, 2-флуороетил, 2-флуороалил, бензил или оксиранил метил;
R2, R3, R4, R5, R9 и R10 са водород;
единият от R6 или R7 е водород, а другият е хидроксил или амино; 5
R8 е метил.
4. Използване съгласно претенция 3, където R1 е метил, етил, пропил, алил, 2-метоксикарбонилетил или 2-(диметиламино)етил.
5. Използване съгласно претенция 1, 10 където бактериалната инфекция е респираторна инфекция у говеда или свине.
6. Използване съгласно претенция 5, където респираторната инфекция е причинена от Pasteurella spp., Actinobacillus spp., 15 Haemophilus somnus или Mycoplasma spp.
7. Използване съгласно претенция 2, където бактериалната инфекция е респираторна инфекция у говеда или свине.
8. Използване съгласно претенция 7, 20 където респираторната инфекция е причинена от Pasteurella spp., Actinobacillus spp.,
Haemophilus somnus или Mycoplasma spp.
9. Използване съгласно претенция 3, където бактериалната инфекция е респираторна инфекция у говеда или свине.
10. Използване съгласно претенция 9, където респираторната инфекция е причинена от Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus или Mycoplasma spp.
11. Използване съгласно претенция 4, където бактериалната инфекция е респираторна инфекция у говеда или свине.
12. Използване съгласно претенция 11, където респираторната инфекция е причинена от Pasteurella spp., Actinobacillus spp., Haemophilus somnus или Mycoplasma spp.
13. Използване съгласно претенция 1, където бактериалната инфекция е ентерална инфекция у говеда или свине.
14. Използване съгласно претенция 13, където ентералната инфекция е причинена от Е. coli, Treponema hyodysenteriae или Salmonella spp.
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5832997P | 1997-09-10 | 1997-09-10 | |
GBGB9806029.6A GB9806029D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | 8a-Azalides as veterinary antimicrobial agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG104235A BG104235A (bg) | 2000-11-30 |
BG64765B1 true BG64765B1 (bg) | 2006-03-31 |
Family
ID=46203437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG104235A BG64765B1 (bg) | 1997-09-10 | 2000-03-13 | 8а-азалиди като ветеринарни противомикробни средства |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100426510B1 (bg) |
AR (1) | AR016920A1 (bg) |
BE (1) | BE2012C011I2 (bg) |
BG (1) | BG64765B1 (bg) |
CY (2) | CY1112647T1 (bg) |
FR (1) | FR12C0022I2 (bg) |
HR (1) | HRP20000140A2 (bg) |
LU (1) | LU91963I2 (bg) |
NO (1) | NO312746B1 (bg) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0508699A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-14 | Merck & Co. Inc. | 9-Deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and 8a-positions |
-
1998
- 1998-09-04 KR KR10-2000-7002497A patent/KR100426510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 AR ARP980104488A patent/AR016920A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-09 NO NO20001231A patent/NO312746B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 HR HR20000140A patent/HRP20000140A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-03-13 BG BG104235A patent/BG64765B1/bg unknown
-
2012
- 2012-02-29 CY CY20121100211T patent/CY1112647T1/el unknown
- 2012-03-21 BE BE2012C011C patent/BE2012C011I2/de unknown
- 2012-03-26 LU LU91963C patent/LU91963I2/fr unknown
- 2012-03-27 FR FR12C0022C patent/FR12C0022I2/fr active Active
- 2012-04-09 CY CY2012008C patent/CY2012008I1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0508699A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-14 | Merck & Co. Inc. | 9-Deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and 8a-positions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY2012008I2 (el) | 2016-04-13 |
HRP20000140A2 (en) | 2000-12-31 |
NO312746B1 (no) | 2002-07-01 |
CY2012008I1 (el) | 2016-04-13 |
NO20001231L (no) | 2000-05-08 |
KR100426510B1 (ko) | 2004-04-13 |
LU91963I2 (fr) | 2012-05-29 |
LU91963I9 (bg) | 2019-01-02 |
BG104235A (bg) | 2000-11-30 |
FR12C0022I2 (fr) | 2013-11-01 |
BE2012C011I2 (en) | 2018-02-05 |
NO20001231D0 (no) | 2000-03-09 |
CY1112647T1 (el) | 2016-02-10 |
KR20010023822A (ko) | 2001-03-26 |
AR016920A1 (es) | 2001-08-01 |
FR12C0022I1 (bg) | 2012-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6054434A (en) | 8a-azalides as veterinary antimicrobal agents | |
US6339063B1 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
KR100919725B1 (ko) | 가금의 질병 및 감염 치료 및 예방용 조성물 | |
RU2359667C2 (ru) | Композиции и способ для лечения микробных и паразитарных инфекций у крупного рогатого скота и других животных | |
CN101600686A (zh) | 氯霉素、甲砜霉素及其类似物的水溶性前药 | |
AU731842B2 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
AU730172B2 (en) | 8a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
BG64765B1 (bg) | 8а-азалиди като ветеринарни противомикробни средства | |
WO1996039123A1 (en) | Oral veterinary fluoroquinolone antibacterial composition for extended duration of therapy and method of treating | |
MXPA00002432A (en) | 8a-AZALIDES AS VETERINARY ANTIMICROBIAL AGENTS | |
EP1779853A2 (en) | 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents | |
EP0238207A1 (en) | Bactericidal mixtures | |
Ensink et al. | Oral bioavailability of pivampicillin in foals at different ages | |
CN1342078A (zh) | 3-异噁唑烷酮及羟氨酸用于治疗感染的用途 |