DE19602968A1 - Neue Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung - Google Patents
Neue Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren VerwendungInfo
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- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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Description
Die gegenständliche Erfindung betrifft neue, verbesserte Morphinderivate,
Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Analgetika zur
Behandlung von Schmerzzuständen.
Als Analgetika zur Behandlung von starken chronischen und akuten
Schmerzen finden meist Opiate Verwendung. Das zur Zeit am weitaus
häufigsten zur Behandlung von starken chronischen oder akuten Schmerzen
verwendete Opiat ist Morphin. Ein Beispiel für chronischen Schmerz sind
Schmerzen, wie sie bei Krebserkrankungen auftreten. Ein Beispiel für akuten
Schmerz sind Schmerzen, wie sie nach Operationen auftreten können. Die
bisher zur Behandlung solcher Schmerzen verwendeten Opiate haben zwar
gute Wirksamkeit, weisen aber eine Reihe unangenehmer und/oder
unerwünschter Nebenwirkungen auf, beispielsweise kurze Wirkdauer,
Atemdepression, Übelkeit, Obstipation, Diurese, Euphorie und wirken überdies
auch suchterzeugend.
Aus EP-A-0 242 417 sind Morphin-hydrazonderivate mit analgetischer Wirkung
bekannt. EP-A-0 577 847 offenbart 6-N-substituierte Morphinderivate mit
analgetischer und diuretischer Wirkung. EP-A-0 632 041 offenbart 6-
Nicotinoylamminomorphinderivate mit analgetischer Wirkung.
Von einer Reihe von Veröffentlichungen sind Darreichungsformen bekannt, die
einen Teil der bekannten Nachteile der bisher verwendeten Opiate zu
umgehen versuchen. EP-B-300 806 offenbart die Verwendung von
Phospholipidvesikeln zur Einkapselung von opioiden Analgetika.
EP-A-672 416, EP-A-647 448, EP-A-631 781 und WO 94/22431 offenbaren
langzeitwirkende Formulierungen von Opiaten in einer hydrophoben Matrix.
Allen vorgenannten Formulierungen gemeinsam ist eine Wirkungsdauer von 12
bis 24 Stunden. Nachteile dieser Darreichungsformen sind der verzögerte
Wirkungseintritt, sowie die nach wie vor auftretenden Nebenwirkungen.
Es besteht daher ein Bedarf an stark analgetisch wirksamen Verbindungen, die
oral verfügbar sind, ein reduziertes Nebenwirkungsprofil aufweisen und bei
denen die analgetische Wirkung rasch eintrifft und über die gewünschte Zeit
anhält.
Aufgabe der Erfindung war daher die Bereitstellung neuer analgetisch
wirksamer Verbindungen, die, verglichen mit bekannten Opiaten, insbesondere
Morphin, eine höhere Wirksamkeit bei oraler und parenteraler Verabreichung,
einen schnelleren Wirkungseintritt der analgetischen Wirkung, die gewünschte
Wirkdauer, sowie eine deutliche Reduktion der typischen Nebenwirkungen
aufweisen.
Diese Aufgabe wurde durch die neuen Morphinderivate der Formel I gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind daher Morphinderivate der Formel
in der
D einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
L einen Rest -A₁-(C (R₃)(R₄))k-A₂-B
k eine ganze Zahl von 0-5
R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)x-OR₇, -(CH₂)x-OC(O)R₇, (CH₂)x-F, (CH₂)x-Cl, (CHF)x-F, (CHCl)x-Cl, (CF₂)x-F, (CCl₂)x-Cl
x eine ganze Zahl von 0-2.
D einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
L einen Rest -A₁-(C (R₃)(R₄))k-A₂-B
k eine ganze Zahl von 0-5
R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)x-OR₇, -(CH₂)x-OC(O)R₇, (CH₂)x-F, (CH₂)x-Cl, (CHF)x-F, (CHCl)x-Cl, (CF₂)x-F, (CCl₂)x-Cl
x eine ganze Zahl von 0-2.
A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)m-, bedeutet,
m eine ganze Zahl von 0-4
B einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z)
X, Y, Z unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)n-OH, -(CH₂)n-CO₂R₇, -(CH₂)n-CN, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-CONR₅R₆, -(CH₂)n-OR₅, -(CH₂)n-COR₅, -(CH₂)n-OC(O)R₇, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)n-SR₅, -(CH₂)n-S(O)R₅, -(CH₂)n-S(O)₂R₅, -(CH₂)n-S(O)₂NR₅R₆, -(CH₂)n-NR₅R₆, -(CH₂)n-NHC(O)R₅, -(CH₂)n-NHS(O)₂R₅, -(CH₂)n-F, -(CH₂)n-Cl, -(CH₂)n-Br, -(CH₂)n-NO₂
n eine ganze Zahl von 0-4,
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1-4 C- Atomen, einen Aryl- oder Benzylrest bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
m eine ganze Zahl von 0-4
B einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z)
X, Y, Z unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)n-OH, -(CH₂)n-CO₂R₇, -(CH₂)n-CN, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-CONR₅R₆, -(CH₂)n-OR₅, -(CH₂)n-COR₅, -(CH₂)n-OC(O)R₇, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)n-SR₅, -(CH₂)n-S(O)R₅, -(CH₂)n-S(O)₂R₅, -(CH₂)n-S(O)₂NR₅R₆, -(CH₂)n-NR₅R₆, -(CH₂)n-NHC(O)R₅, -(CH₂)n-NHS(O)₂R₅, -(CH₂)n-F, -(CH₂)n-Cl, -(CH₂)n-Br, -(CH₂)n-NO₂
n eine ganze Zahl von 0-4,
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1-4 C- Atomen, einen Aryl- oder Benzylrest bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
In der Formel I bedeutet D einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
1-4 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Halogen, beispielsweise Cl, F oder
Br substituiert sein kann. Beispiele für solche Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl
i-Propyl, Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Bromethyl,
Dibromethyl und dergleichen.
L bedeutet einen Rest -A₁-(C(R₃)(R₄)k-A₂-B
wobei A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)m- und m eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet. Beispiele für solche Reste sind Methylen-, Ethylen-, Propyliden- und Butylidenreste. A₁ und/oder A₂ können auch eine Bindung bedeuten.
wobei A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)m- und m eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet. Beispiele für solche Reste sind Methylen-, Ethylen-, Propyliden- und Butylidenreste. A₁ und/oder A₂ können auch eine Bindung bedeuten.
B bedeutet einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z), wobei X, Y, Z unabhängig
voneinander einen Rest -(CH₂)n-OH, -(CH₂)n-CO₂R₇, -(CH₂)n-CN,
-(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-CONR₅R₆, (CH₂)n-OR₅, -(CH₂)n-COR₅,
-(CH₂)n-OC(O)R₇, (CH₂)n-CONR₅OR₆, (CH₂)n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)n-SR₅,
-(CH₂)n-S(O)R₅, -(CH₂)n-S(O)₂R₅, -(CH₂)n-S(O)₂NR₅R₆, -(CH₂)n-NR₅R₆,
-(CH₂)n-NO₂ und n eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet.
Beispiele für solche Reste sind polare Gruppen, beispielsweise Hydroxy,
Halogen, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Alkoxy, Alkyloxo, Alkylthio,
(Alkyl)oxysulfenyl, (Alkyl)oxysulfinyl, Sulfamoyl, Aminoreste oder durch diese
Reste substituierte Alkylreste, wie substituierte Methyl, Ethyl, Propyl,
Butylreste.
R₁, R₂, R₃, und R₄ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen
geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-
4 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)x-OR₇, -(CH₂)x-OC(O)R₇, (CH₂)x-F,
(CH₂)x-Cl, (CHF)x-F, (CHCl)x-Cl, (CF₂)x-F, (CCl₂)x-Cl, wobei x eine ganze Zahl
von 0-2 bedeutet.
Beispiele für solche Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl
oder tertiär-Butyl, Ethenyl-, Propenyl- Butenyl oder Hydroxyalkylreste wie
Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder ein oder mehrfach halogenierte Methyl- oder
Ethylreste, beispielsweise Mono-, Di- oder Trifluormethyl, Mono-, Di- oder
Trichlormethyl, Mono-, Di- oder Trichlorethyl, Mono-, Di- Tri- oder
Pentafluorethyl und dergleichen.
R₅, R₆ und R₇ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl, einen
Alkenylrest, beispielsweise Ethenyl, Propenyl, einen Arylrest oder einen
Benzylrest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder deren
pharmazeutisch verträgliche Salze sind sowohl oral als auch parenteral stark
wirksame Analgetika. Sie weisen im Vergleich zu bekannten Opiaten ein
deutlich verbessertes Nebenwirkungsprofil, nämlich geringere Atemdepression,
weniger Neigung zur Obstipation, verminderte Übelkeit und geringere Neigung
zur Gewöhnung (geringeres Suchtpotential) im Verhältnis zur Wirkdosis auf.
Diese Eigenschaften der neuen Morphinderivate sind in ihrer Struktur und in
ihrem vorteilhaften Rezeptor- und Subrezeptorprofil begründet.
Rezeptoren, insbesondere Opiatrezeptoren, sowie deren Subrezeptoren
werden u. a. in folgenden Publikationen behandelt:
Handbook of Experimental Pharmacology 104/1+2, Opioids I+II, A.Herz, H.Akil, E.J.Simon Ed., Springer Verlag, Berlin 1993.
Handbook of Experimental Pharmacology 104/1+2, Opioids I+II, A.Herz, H.Akil, E.J.Simon Ed., Springer Verlag, Berlin 1993.
Aufgrund der oben genannten pharmakologischen Eigenschaften eröffnet sich
ein breites therapeutisches Fenster. Die neuen Verbindungen können daher
allein oder in Verbindung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher
galenischer Zubereitung als Heilmittel zur Behandlung und Linderung von
Schmerzzuständen verwendet werden.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche
die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder ihre Salze allein oder
gemischt mit anderen therapeutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen
galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von Tabletten oder Kapseln,
welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Hilfsstoffen und
Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat,
Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talkum enthalten, oral
appliziert werden. Die Tabletten werden in herkömmlicher Weise durch
Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in
Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt.
Eine weitere Applikationsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
Suppositorien, die Hilfsstoffe, wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder
Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, zusammen mit einer
Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden
können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral, beispielsweise
durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch
Injektion direkt in das Zentralnervensystem, beispielsweise intrathekal,
appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in
Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe,
wie tonische Mittel, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsmittel
und Stabilisatoren enthalten kann. Die Verbindungen können destilliertem
Wasser zugesetzt werden und der pH-Wert kann unter Verwendung von
beispielsweise Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure auf 3 bis 6 eingestellt
werden. Ausreichend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können
zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Außerdem können
Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate, und Stabilisatoren, wie EDTA,
zugesetzt werden um eine ausreichende Haltbarkeit und Stabilität der Lösung
sicherzustellen. Die so erhaltene Lösung kann dann sterilisiert werden und in
sterile Glasampullen geeigneter Größe, so daß sie das gewünschte
Lösungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen können auch durch Infusion einer wie oben beschriebenen
parenteralen Formulierung appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form einer öligen
Zubereitung, einer gebufferten oder ungebufferten Emulsion, eines Gels oder
einer Creme mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden.
Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche
Dosierungswert im Bereich von 0,001 bis 5000 mg pro Tag für einen typischen
erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. Daher können Tabletten oder Kapseln
üblicherweise 0,0003 bis 2000 mg an aktiver Verbindung, beispielsweise 0,01
bis 500 mg, für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei
parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,001 bis 5000 mg
pro 70 kg und Tag, zum Beispiel etwa 0,5 mg bis 2500 mg, liegen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen bezieht sich die Erfindung auch auf eine Methode zur
Behandlung von Schmerzzuständen, vorzugsweise postoperativen oder
chronischen, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame
Menge einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Komposition einem
Patienten verabreicht wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren, nach denen die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hergestellt werden können:
a) Na-Methoxid, Methanol; b) DCC, DMAP, CH₂Cl₂; c) AcOH, H₂O
Morphin (1) wird mit Chlormethylmethylether (2) in einem geeigneten
Lösungsmittel (wie Methanol) unter Verwendung einer starken Base (wie
Na-Methoxid) selektiv in der 3-Position geschützt. Die Veresterung erfolgt nach
Verfahrensschritt b mit einer geeigneten Carbonsäure (4a) oder mit einem
geeigneten Carbonsäurederivat (4b, c) mit geeigneten Aktivierungsmitteln wie
N, N′-Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin in einem geeigneten
Lösungsmittel (wie beispielsweise CH₂Cl₂). Gegebenenfalls wird die
Schutzgruppe unter üblichen sauren Bedingungen (z. B.: Eisessig)
abgespalten, wobei das gewünschte Produkt (6) als Säureadditionssalz
erhalten wird. Gegebenenfalls kann die freie Verbindung durch Reaktion mit
einer geeigneten Base (wie NaOH) hergestellt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf
übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre
pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Die Salzbildung kann
beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton,
Acetonitril, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dioxan,
Methanol, Ethanol, Hexanol, Ethylacetat oder in einem aliphatischen Ether,
beispielsweise Diethylether, oder Mischungen solcher Lösungsmittel löst, eine
zumindest äquivalente Menge der gewünschten Säure zusetzt, für eine gute
Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das ausgefallene Salz
abfiltriert, lyophilisiert oder das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert oder ihre
Lösungen lyophylisiert werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind solche mit anorganischen Säuren, wie
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder mit organischen Säuren wie
Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Aminosulfonsäure, Essigsäure, Benzoesäure
und dgl.
Der Haffner Test ist ein Standardverfahren zur Ermittlung der
schmerzhemmenden Wirkung starker Analgetika, meistens opioiden Typs, an
Mäusen. Die Methode entspricht im wesentlichen jener, wie sie bereits von
Bianchi C. und Franceschini J. ( Brit.J.Pharmacol. 9: 280, 1954; Experimental
observations on Haffner′s method for testing analgesic drugs).
Männliche CD-Mäuse (von Charles River, Sulzfeld, BRD) mit einem
durchschnittlichen Gewicht von 30 ± 5 Gramm wurden verwendet. Die Tiere
wurden unter Standardkonditionen (Temperatur: 22 ± 2°C, Luftfeuchte: 55 ±
10%, Luftaustausch: 15-20 Mal pro Stunde und 12/12 Stunden Hell/
Dunkelzyklus) gehalten. Die Tiere hatten freien Zugang zu Futter und Wasser
bis zum Test. Beim Test wurden die Tiere einzeln in Makrolon Typ III Käfige
ohne Einstreu gesetzt. Eine 3.5cm Arterienklemme wurde ca. 2 cm vor der
Schwanzbasis gesetzt und die Schmerzreaktionszeit in Sekunden gemessen.
Als Schmerzreaktion wurde jeder aktive Versuch des Tieres die Klemme zu
entfernen gewertet. Um eine Gewebeschädigung zu verhindern, wurde der
Test in jedem Fall nach spätestens 30 Sekunden abgebrochen (cut off latency).
In einem Vortest wurden Mäuse mit einer Schmerzreaktionszeit von weniger als
5 Sekunden (baseline-latency) für den eigentlichen Test ausgewählt, der in
bestimmten Intervallen nach der Substanzapplikation durchgeführt wurde (test
latency).
Entsprechende Mengen an Testsubstanzen wurden in physiologischen
Kochsalzlösung für die intravenöse Applikation oder in Aqua bidest. für die
orale Applikation gelöst. Das applizierte Gesamtvolumen betrug jeweils 10
ml/kg Körpergewicht. Kontrollen erhielten das jeweilige Lösungsmittel ohne
Testsubstanz. Pro Gruppe wurden 8-10 Mäuse getestet.
Die Ergebnisse wurden als Einzelwerte (Sekunden), Mittelwert ± Streuung
(Sekunden) pro Gruppe und als Prozent des maximal möglichen Effektes
(% MPE = percent of maximum possible effect) dargestellt.
Signifikante Unterschiede zwischen Kontroll- und Substanzgruppen wurden
mittels ungepaartem, zweiseitigem T-Test nach Student errechnet
(*2P<0.05; **2P<0.01; 2P<0.001)
Der ED₅₀-Wert beschreibt die Dosis, bei der 50% des maximal möglichen Effektes (MPE) erreicht werden. Der ED₅₀-Wert wird mittels linearer Regression zwischen Dosis und %MPE berechnet.
(*2P<0.05; **2P<0.01; 2P<0.001)
Der ED₅₀-Wert beschreibt die Dosis, bei der 50% des maximal möglichen Effektes (MPE) erreicht werden. Der ED₅₀-Wert wird mittels linearer Regression zwischen Dosis und %MPE berechnet.
Morphin (36.4 g, 120 mmol) wird in absolutem Methanol unter Rühren gelöst
(700 ml). Zu dieser Lösung wird eine 29.7%ige Natriummethoxidlösung in
Methanol (116.4 g, 640 mmol) zugetropft. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt
und innerhalb von 10 min Chlormethylmethylether (48.6 ml, 640 mmol)
zugetropft, dabei entsteht eine weiße Fällung und es wird ein
Temperaturanstieg von ca. 5°C beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird auf
Wasser (1200 ml) geleert und das Gemisch 3 × mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und am Rotavapor
eingeengt. Das Produkt wird noch 4 h bei 0.01 Torr getrocknet.
Ausbeute: 34.25 g (86.7%) 4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl morphinan-7-en-6α-ol
4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en-6α-ol (2.0 g, 6.1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0.8 g, 6.5 mmol) wurden in absolutem CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst und Glutarsäuremethylesterchlorid (1.0 g, 6.08 mmol) wurde unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser (50 ml) gegossen, die organische Phase noch 2 × mit je 30 ml Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mittels Flashchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 9/1) getrennt.
Ausbeute: 2.2g (78.5%) 4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyryl)-oxy) -3- methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en als farbloses Öl
¹³C NMR (CDCl₃) δ 173.3, 172.3, 147.9, 139.0, 131.0, 129.6, 128.7, 128.4, 119.3, 118.3, 96.0, 88.1, 68.3, 59.0, 56.2, 51.5, 46.6, 43.0, 42.8, 40.7, 35.4, 33.1, 33.1, 20.5, 20.1;
ES MS m/z 458.5 (M+H)⁺; C₂₅H₃₁NO₇ (MW = 457.54).
Ausbeute: 34.25 g (86.7%) 4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl morphinan-7-en-6α-ol
4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en-6α-ol (2.0 g, 6.1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0.8 g, 6.5 mmol) wurden in absolutem CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst und Glutarsäuremethylesterchlorid (1.0 g, 6.08 mmol) wurde unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Wasser (50 ml) gegossen, die organische Phase noch 2 × mit je 30 ml Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mittels Flashchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH 9/1) getrennt.
Ausbeute: 2.2g (78.5%) 4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyryl)-oxy) -3- methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en als farbloses Öl
¹³C NMR (CDCl₃) δ 173.3, 172.3, 147.9, 139.0, 131.0, 129.6, 128.7, 128.4, 119.3, 118.3, 96.0, 88.1, 68.3, 59.0, 56.2, 51.5, 46.6, 43.0, 42.8, 40.7, 35.4, 33.1, 33.1, 20.5, 20.1;
ES MS m/z 458.5 (M+H)⁺; C₂₅H₃₁NO₇ (MW = 457.54).
Eine Lösung von 4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyryl)-oxy)-3-
methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en (2,0 g, 4,4 mmol) in Eiessig (60
ml) wird mit Wasser (60 ml) versetzt und 6 h unter N₂ auf Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand
mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; mobile Phase: CH₂Cl₂:MeOH = 9 : 1)
getrennt. Nach den Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 2 ml
Eisessig und 15 ml Wasser gelöst und über Nacht gefriergetrocknet.
Ausbeute: 0,64 g Lyophylisat 4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyryl)- oxy)-17-methyl-morphinan-7-en 3-ol Acetat
¹³C NMR (CDCl₃) δ 176.2, 174.2, 172.2, 145.5, 138.8, 129.8, 128.9, 128.6, 124.7, 119.7, 117.3, 87.8, 68.2, 59.1, 51.9, 46.6, 42.6, 42.2, 39.5, 34.5, 33.1, 33.0, 22.3, 20.9, 20.5;
ES MS z/e 414.5 (M+H)⁺; C₂₃H₂₇NO₆ · HOAc; (MW = 413.48 + 60.02)
Analog wurden hergestellt:
Ausbeute: 0,64 g Lyophylisat 4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyryl)- oxy)-17-methyl-morphinan-7-en 3-ol Acetat
¹³C NMR (CDCl₃) δ 176.2, 174.2, 172.2, 145.5, 138.8, 129.8, 128.9, 128.6, 124.7, 119.7, 117.3, 87.8, 68.2, 59.1, 51.9, 46.6, 42.6, 42.2, 39.5, 34.5, 33.1, 33.0, 22.3, 20.9, 20.5;
ES MS z/e 414.5 (M+H)⁺; C₂₃H₂₇NO₆ · HOAc; (MW = 413.48 + 60.02)
Analog wurden hergestellt:
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.1, 148.0, 139.1, 131.2, 130.7, 129.8,
129.4, 128.9, 128.5, 119.5, 118.5, 96.1, 88.3, 68.6, 68.0, 59.2, 58.9, 56.4, 46.8,
43.2, 42.9, 41.4, 40.8, 36.0, 35.5, 34.9, 20.7;
ES MS m/z 416.4 (M + H⁺) C₂₃H₂₉NO₆ (MW 415.49)
ES MS m/z 416.4 (M + H⁺) C₂₃H₂₉NO₆ (MW 415.49)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.9, 148.1, 139.1, 131.0, 129.9, 128.8, 128.0,
119.5, 118.6, 118.4, 96.2, 88.0, 69.6, 68.5, 59.2, 56.2, 46.7, 43.0, 42.7, 40.7,
35.4, 20.6; C₂₂H₂₇NO₆ (MW 401.46)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.3, 147.8, 138.9, 130.9, 129.6, 128.6,
128.2, 119.3, 118.2, 95.9, 88.0, 68.3, 59.0, 56.1, 46.53, 42.9, 42.6, 40.6, 35.3,
34.3, 28.9, 20.4, 15.3;
ES MS m/z 432.5 (M + H⁺); C₂₃H₂₉NO₅S (MW 431.55).
ES MS m/z 432.5 (M + H⁺); C₂₃H₂₉NO₅S (MW 431.55).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.1, 170.9, 144.5, 139.2, 129.2, 128.8,
127.8, 123.3, 120.0, 117.4, 86.0, 68.5, 67.0, 59.4, 58.9, 46.9, 41.6, 40.9, 38.4,
34.6, 33.4, 22.1, 20.9;
ES MS m/z 372.8 (M⁺ - 59) C₂₃H₂₉NO₇ (MW 431.4).
ES MS m/z 372.8 (M⁺ - 59) C₂₃H₂₉NO₇ (MW 431.4).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.7, 169.9, 145.6, 139.5, 129.4, 129.1,
128.2, 123.6, 120.3, 118.1, 87.2, 70.0, 67.9, 59.8, 59.6, 47.0, 41.8, 41.6, 38.4,
33.5, 22.0, 21.6;
ES MS m/z 358.5 (M⁺ - 59) C₂₂H₂₇NO₇ (MW 417.46)
ES MS m/z 358.5 (M⁺ - 59) C₂₂H₂₇NO₇ (MW 417.46)
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.5, 171.3, 145.1, 139.1, 129.3, 128.9,
128.0, 123.6, 119.8, 1,17.3, 87.1, 67.7, 59.1, 46.6, 41.7, 41.5, 38.5, 34.4, 33.5,
29.2, 22.2, 21.1,15.8;
C₂₃H₂₉NO₆ (MW 387.50).
C₂₃H₂₉NO₆ (MW 387.50).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.3, 171.7, 145.6, 138.6, 129.6, 129.2,
128.3, 124.4, 119.7, 117.1, 88.368.0, 58.9, 47.7, 46.3, 42.6, 41.7, 39.0, 34.0,
30.8, 29.6, 22.1, 21.1.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.3, 147.8, 138.5, 130.7, 129.2, 128.4,
128.2, 118.8, 118.2, 95.7, 88.2, 68.0, 58.6, 55.8, 47.4, 46.1, 42.7, 42.6, 40.4,
35.1, 30.3, 29.3, 20.2.
ES MS m/z 426.5 (M + H⁺).
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 172.5, 172.1, 171.5, 145.3, 138.9, 130.4,
130.0, 128.1, 125.0, 119.0, 116.6, 87.1, 68.1, 58.3, 51.5, 46.3, 42.6, 42.1, 34.7,
28.7, 21.2, 20.1;
¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 172.1, 154.4, 163.9, 145.3, 138.9, 133.6,
133.1, 130.4, 130.3, 127.6, 125.1, 119.1, 116.6, 86.9, 69.1, 61.2, 58.3, 46.3,
42.7, 42.2, 39.1, 34.8, 21.2, 20.1,14.0.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.7, 169.5, 145.5, 139.6, 129.4, 129.2,
127.9, 123.3, 120.4, 118.0, 87.3, 68.2, 59.6, 47.0, 41.7, 41.6, 38.2, 35.4, 33.3,
22.2, 21.6,16.5.
ES MS m/z 470.3 (M + H⁺).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.6, 171.7, 147.8, 139.0, 131.0, 129.6, 128.7,
128.2, 119.3, 118.3, 96.0, 88.1, 68.5, 59.0, 56.2, 51.7, 46.6, 43.0, 42.7, 40.7,
35.3, 29.0, 20.5.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 164.8, 164.3, 147.7, 139.1, 134.3, 133.1, 130.9,
130.0, 128.6, 127.8, 119.5, 118.2, 95.9, 87.9, 69.1, 61.3, 59.1, 56.2, 46.6, 43.0,
42.8, 40.7, 35.3, 20.5,14.1.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.1, 148.2, 139.3, 131.3, 130.2, 129.0, 128.3,
119.7, 118.7, 96.3, 88.4, 69.5, 59.3, 56.5, 46.9, 43.3, 43.2, 41.0, 35.8, 35.7,
20.8,16.6.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.7, 172.6, 147.8, 138.9, 130.9, 129.5, 128.6,
128.4, 119.2, 118.3, 95.9, 88.1, 68.2, 59.0, 56.1, 51.4, 46.5, 42.9, 42.7, 40.6,
35.3, 33.6, 24.3, 24.2, 20.5.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.6, 174.2, 172.6, 145.6, 139.2, 129.1,
127.6, 123.0, 119.5, 117.5, 87.3, 67.6, 59.0, 51.6, 46.4, 41.9, 41.3, 38.3, 33.5,
33.4, 24.2, 24.1, 22.3, 21.2.
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.3, 173.3, 148.3, 139.2, 131.4, 129.9, 129.1,
128.8, 119.6, 118.7, 96.3, 88.6, 68.5, 59.3, 56.5, 53.7, 51.7, 46.9, 43.3, 43.2,
41.1, 35.7, 34.3, 29.0, 25.0, 24.9, 20.8;
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.0, 174.2, 172.7, 145.2, 138.6, 129.2,
128.8, 127.7, 123.6, 119.3, 116.9, 87.4, 67.3, 58.7, 51.2, 46.1, 41.8, 41.3, 38.4,
33.6, 33.4, 28.3, 24.2, 21.7, 20.8.
Claims (6)
1. Morphinderivate der Formel
in der
D einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
L einen Rest -A₁-(C(R₃)(R₄)k-A₂-B
k eine ganze Zahl von 0-5
R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)x-OR₇, -(CH₂)x-OC(O)R₇, (CH₂)x-F, (CH₂)x-Cl, (CHF)x-F, (CHCl)x-Cl, (CF₂)x-F, (CCl₂)x-Cl
x eine ganze Zahl von 0-2.
A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)m-, bedeutet,
m eine ganze Zahl von 0-4
B einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z)
X, Y, Z unabhängig voneinander einen Rest =-(CH₂)n-OH, -(CH₂)n-CO₂R₇, -(CH₂)n-CN, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-CONR₅R₆, -(CH₂)n-OR₅, -(CH₂)n-COR₅, -(CH₂)n-OC(O)R₇, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)n-SR₅, -(CH₂)n-S(O)R₅, -(CH₂)n-S(O)₂R₅, -(CH₂)n-S(O)₂NR₅R₆,-(CH₂)n-NR₅R₆, -(CH₂)n-NHC(O)R₅, -(CH₂)n-NHS(O)₂R₅, (CH₂)n-F, (CH₂)n-Cl, (CH₂)n-Br, (CH₂)n-NO₂
n eine ganze Zahl von 0-4,
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1-4 C- Atomen, einen Aryl- oder Benzylrest bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
D einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
L einen Rest -A₁-(C(R₃)(R₄)k-A₂-B
k eine ganze Zahl von 0-5
R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)x-OR₇, -(CH₂)x-OC(O)R₇, (CH₂)x-F, (CH₂)x-Cl, (CHF)x-F, (CHCl)x-Cl, (CF₂)x-F, (CCl₂)x-Cl
x eine ganze Zahl von 0-2.
A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)m-, bedeutet,
m eine ganze Zahl von 0-4
B einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z)
X, Y, Z unabhängig voneinander einen Rest =-(CH₂)n-OH, -(CH₂)n-CO₂R₇, -(CH₂)n-CN, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-CONR₅R₆, -(CH₂)n-OR₅, -(CH₂)n-COR₅, -(CH₂)n-OC(O)R₇, -(CH₂)n-CONR₅OR₆, -(CH₂)n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)n-SR₅, -(CH₂)n-S(O)R₅, -(CH₂)n-S(O)₂R₅, -(CH₂)n-S(O)₂NR₅R₆,-(CH₂)n-NR₅R₆, -(CH₂)n-NHC(O)R₅, -(CH₂)n-NHS(O)₂R₅, (CH₂)n-F, (CH₂)n-Cl, (CH₂)n-Br, (CH₂)n-NO₂
n eine ganze Zahl von 0-4,
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1-4 C- Atomen, einen Aryl- oder Benzylrest bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Morphinderivate der Formel I nach Anspruch 1, in der D einen Methylrest
bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung von Morphinderivaten der Formel I nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-alkyl-Morphinderivat selektiv an der 3-
Position mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird, die Hydroxylgruppe
in der 6-Position mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem geeigneten
Carbonsäurederivat verestert wird, gegebenenfalls die Schutzgruppe unter
sauren Bedingungen abgespalten wird und gegebenenfalls die freie Base
hergestellt wird.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Formel I nach
einem der Ansprüche 1 oder 2 oder deren Salze, in Kombination mit anderen
therapeutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen galenischen Hilfs-
und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
5. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder deren
Salze zur Verwendung als Analgetikum.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1
oder 2 oder deren Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von
Schmerzzuständen.
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EP96943214A EP0960111B1 (de) | 1995-12-20 | 1996-12-20 | Morphine derivate mit analgetischen eigenschaften |
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