DE19602967A1

DE19602967A1 - Neue Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE19602967A1
Application number: DE1996102967
Authority: DE
Inventors: Michael Hartmann; Dagmar Dr Stimmeder; Steinar J Dr Engelsen; Andreas Dipl Ing Dr Koch; Franz Dipl Ing Dr Rovenszky
Original assignee: Nycomed Arzneimittel GmbH
Current assignee: Nycomed Arzneimittel GmbH
Priority date: 1996-01-27
Filing date: 1996-01-27
Publication date: 1997-08-21

Description

Die gegenständliche Erfindung betrifft neue, verbesserte Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Analgetika zur Behandlung von Schmerzzuständen.

Technologischer Hintergrund

Als Analgetika zur Behandlung von starken chronischen und akuten Schmerzen finden meist Opiate Verwendung. Das zur Zeit am weitaus häufigsten zur Behandlung von starken chronischen oder akuten Schmerzen verwendete Opiat ist Morphin. Ein Beispiel für chronischen Schmerz sind Schmerzen, wie sie bei Krebserkrankungen auftreten. Ein Beispiel für akuten Schmerz sind Schmerzen, wie sie nach Operationen auftreten können. Die bisher zur Behandlung solcher Schmerzen verwendeten Opiate haben zwar gute Wirksamkeit, weisen aber eine Reihe unangenehmer und/oder unerwünschter Nebenwirkungen auf, beispielsweise kurze Wirkdauer, Atemdepression, Übelkeit, Obstipation, Diurese, Euphorie und wirken überdies auch suchterzeugend.

Aus EP-A-0 242 417 sind Morphin-hydrazonderivate mit analgetischer Wirkung bekannt. EP-A-0 577 847 offenbart 6-N-substituierte Morphinderivate mit analgetischer und diuretischer Wirkung. EP-A-0 632 041 offenbart 6- Nicotinoylamminomorphinderivate mit analgetischer Wirkung.

Von einer Reihe von Veröffentlichungen sind Darreichungsformen bekannt, die einen Teil der bekannten Nachteile der bisher verwendeten Opiate zu umgehen versuchen. EP-B-300 806 offenbart die Verwendung von Phospholipidvesikeln zur Einkapselung von opioiden Analgetika. EP-A-672 416, EP-A-647 448, EP-A-631 781 und WO 94/22431 offenbaren langzeitwirkende Formulierungen von Opiaten in einer hydrophoben Matrix.

Allen vorgenannten Formulierungen gemeinsam ist eine Wirkungsdauer von 12 bis 24 Stunden. Nachteile dieser Darreichungsformen sind der verzögerte Wirkungseintritt, sowie die nach wie vor auftretenden Nebenwirkungen.

Aufgabenstellung

Es besteht daher ein Bedarf an stark analgetisch wirksamen Verbindungen, die oral verfügbar sind, ein reduziertes Nebenwirkungsprofil aufweisen und bei denen die analgetische Wirkung rasch eintritt und über die gewünschte Zeit anhält.

Aufgabe der Erfindung war daher die Bereitstellung neuer analgetisch wirksamer Verbindungen, die, verglichen mit bekannten Opiaten, insbesondere Morphin, eine höhere Wirksamkeit bei oraler und parenteraler Verabreichung, einen schnelleren Wirkungseintritt der analgetischen Wirkung, die gewünschte Wirkdauer, sowie eine deutliche Reduktion der typischen Nebenwirkungen aufweisen.

Diese Aufgabe wurde durch die neuen Morphinderivate der Formel I gelöst.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind daher Morphinderivate der Formel I

in der
D einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
L einen Rest -A₁-(C(R₃)(R₄)_k-A₂-B
k eine ganze Zahl von 0-5
R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)_x-OR₇, -(CH₂)_x-OC(O)R₇, (CH₂)_x-F, (CH₂)_x-Cl, (CHF)_x-F, (CHCl)_x-Cl, (CF₂)_x-F, (CCl₂)_x-Cl
x eine ganze Zahl von 0-2.

A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)_m-, bedeutet,
m eine ganze Zahl von 0-4
B einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z)
X,Y,Z unabhängig voneinander einen Rest =-(CH₂)_n-OH, (CH₂)_n-CO₂R₇, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-CONR₅OR₆, -(CH₂)_n-CONR₅R₆, -(CH₂)_n-OR₅, -(CH₂)_n-COR₅, -(CH₂)_n-OC(O)R₇, -(CH₂)_n-CONR₅OR₆, -(CH₂)_n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)_n-SR₅, -(CH₂)_n-S(O)R₅, -(CH₂)_n-S(O)₂R₅, -(CH₂)_n-S(O)₂NR₅R₆, -(CH₂)_n-NR₅R₆, -(CH₂)_n- NHC(O)R₅, -(CH₂)_n-NHS(O)₂R₅, (CH₂)_n-F, (CH₂)_n-Cl, (CH₂)_n-Br, (CH₂)_n-NO₂
n eine ganze Zahl von 0-4.

R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Aryl- oder Benzylrest bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In der Formel I bedeutet D einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Halogen, beispielsweise Cl, F oder Br substituiert sein kann. Beispiele für solche Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl i-Propyl, Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Bromethyl, Dibromethyl und dergleichen.

L bedeutet einen Rest -A₁-(C(R₃)(R₄)_k-A₂-B
wobei A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)_m- und m eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet. Beispiele für solche Reste sind Methylen-, Ethylen-, Propyliden- und Butylidenreste. A kann auch eine Bindung bedeuten.

B bedeutet einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z), wobei X, Y, Z unabhängig voneinander einen Rest =-(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-CO₂R₇, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n- CONR₅OR₆, -(CH₂)_n-CONR₅R₆, - (CH₂)_n-OR₅, (CH₂)_n-COR₅, -(CH₂)_n-OC(O) R₇, -(CH₂)_n-CONR₅OR₆, -(CH₂)_n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)_n-SR₅, -(CH₂)_n-S(O)R₅, -(CH₂)_n- S(O)₂R₅, -(CH₂)_n-S(O)₂NR₅R₆, -(CH₂)_n-NR₅R₆, -(CH₂)_n-NO₂ und n eine ganze Zahl von 0-4 bedeutet.

Beispiele für solche Reste sind polare Gruppen, beispielsweise Hydroxy, Halogen, Carboxy, Cyano, Carbamoyl, Alkoxy, Alkyloxo, Alkylthio, (Alkyl)oxysulfenyl, (Alkyl)oxysulfinyl, Sulfamoyl, Aminoreste oder durch diese Reste substituierte Alkylreste, wie substituierte Methyl, Ethyl, Propyl, Butylreste.

R₁, R₂, R₃, und R₄ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1- 4 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)_x-OR₇, -(CH₂)_x-OC(O)R₇, (CH₂)_x-F, (CH₂)_x -Cl, (CHF)_x-F, (CHCl)_x-Cl, (CF₂)_x-F, (CCl₂)_x-Cl, wobei x eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet.

Beispiele für solche Reste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl, Ethenyl, Propenyl, Butenylreste und dergleichen oder Hydroxyalkylreste wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder ein oder mehrfach halogenierte Methyl- oder Ethylreste, beispielsweise Trifluormethyl, Chlormethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Dichlormethyl und dergleichen.

R₅, R₆ und R₇ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen. Beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl, einen Alkenylrest, beispielsweise Ethenyl, Propenyl, einen Arylrest oder einen Benzylrest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind sowohl oral als auch parenteral stark wirksame Analgetika. Sie weisen im Vergleich zu bekannten Opiaten ein deutlich verbessertes Nebenwirkungsprofil, nämlich geringere Atemdepression, weniger Neigung zur Obstipation, verminderte Übelkeit und geringere Neigung zur Gewöhnung (geringeres Suchtpotential) im Verhältnis zur Wirkdosis auf.

Diese Eigenschaften der neuen Morphinderivate sind in ihrer Struktur und in ihrem vorteilhaften Rezeptor- und Subrezeptorprofil begründet.

Rezeptoren, insbesondere Opiatrezeptoren, sowie deren Subrezeptoren werden u. a. in folgenden Publikationen behandelt:
Handbook of Experimental Pharmacology 104/1+2, Opioids I+II, A.Herz, H.Akil, E.J.Simon Ed., Springer Verlag, Berlin 1993.

Aufgrund der oben genannten pharmakologischen Eigenschaften eröffnet sich ein breites therapeutisches Fenster. Die neuen Verbindungen können daher allein oder in Verbindung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitung als Heilmittel zur Behandlung und Linderung von Schmerzzuständen verwendet werden.

Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder ihre Salze allein oder gemischt mit anderen therapeutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Die Verbindungen der Formel I können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Hilfsstoffen und Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in herkömmlicher Weise durch Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt.

Eine weitere Applikationsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Suppositorien, die Hilfsstoffe, wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, zusammen mit einer Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch Injektion direkt in das Zentralnervensystem, beispielsweise intrathekal, appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe, wie tonische Mittel, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten kann. Die Verbindungen können destilliertem Wasser zugesetzt werden und der pH-Wert kann unter Verwendung von beispielsweise Zitronensäure, Milchsäure oder Salzsäure auf 3 bis 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Außerdem können Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoate, und Stabilisatoren, wie EDTA, zugesetzt werden um eine ausreichende Haltbarkeit und Stabilität der Lösung sicherzustellen. Die so erhaltene Lösung kann dann sterilisiert werden und in sterile Glasampullen geeigneter Größe, so daß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer wie oben beschriebenen parenteralen Formulierung appliziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form einer öligen Zubereitung, einer gepufferten oder ungepufferten Emulsion, eines Gels oder einer Creme mittels eines transdermalen Pflasters appliziert werden.

Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert im Bereich von 0,001 bis 5000 mg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 0,0003 bis 2000 mg an aktiver Verbindung, beispielsweise 0,01 bis 500 mg, für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,001 bis 5000 mg pro 70 kg und Tag, zum Beispiel etwa 0,5 mg bis 2500 mg, liegen.

Verfahren zur Herstellung

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren, nach denen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hergestellt werden können:

Morphin (1) wird mit Chlormethylmethylether (2) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie Methanol) unter Verwendung einer starken Base (wie Na- Methoxid) selektiv in der 3-Position geschützt. Die Veretherung erfolgt nach Verfahrensschritt b mit einem geeigneten halogenierten Substrat (4a, 4b, 4c), wobei zuerst mit NaH in der 6-Position das Alkoholat gebildet wird, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel (wie beispielsweise DMF). Die Schutzgruppe wird unter üblichen sauren Bedingungen (z. B.: Eisessig) abgespalten, wobei das gewünschte Produkt (6) als Säureadditionssalz erhalten wird. Gegebenenfalls kann die freie Verbindung durch Reaktion mit einer geeigneten Base (wie NaOH) hergestellt werden.

Die freie Verbindung ist eine Base und kann auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die freie Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Acetonitril, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dioxan, Methanol, Ethanol, Hexanol, Ethylacetat oder in einem aliphatischen Ether, beispielsweise Diethylether, oder Mischungen solcher Lösungsmittel löst, eine zumindest äquivalente Menge der gewünschten Säure zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das ausgefallene Salz abfiltriert, lyophilisiert oder das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert oder deren Lösung lyophylisiert werden.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind solche mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Aminosulfonsäure, Essigsäure, Benzoësäure und dgl.

Pharmakologische Untersuchungen METHODE: Haffner Test ("Tail clip test") in Mäusen

Der Haffner Test ist ein Standardverfahren zur Ermittlung der schmerzhemmenden Wirkung starker Analgetika, meistens opioiden Typs, an Mäusen. Die Methode entspricht im wesentlichen jener, wie sie bereits von Bianchi C. und Franceschini J. ( Brit.J.Pharmacol. 9 : 280, 1954; Experimental observations on Haffner′s method for testing analgesic drugs).

Männliche CD-Mäuse (von Charles River, Sulzfeld, BRD) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 30 ± 5 Gramm wurden verwendet. Die Tiere wurden unter Standardkonditionen (Temperatur: 22 ± 2°C, Luftfeuchte: 55 ± 10%, Luftaustausch: 15-20 Mal pro Stunde und 12/12 Stunden Hell/ Dunkelzyklus) gehalten. Die Tiere hatten freien Zugang zu Futter und Wasser bis zum Test. Beim Test wurden die Tiere einzeln in Makrolon Typ III Käfige ohne Einstreu gesetzt. Eine 3.5cm Arterienklemme wurde ca 2 cm vor der Schwanzbasis gesetzt und die Schmerzreaktionszeit in Sekunden gemessen. Als Schmerzreaktion wurde jeder aktive Versuch des Tieres die Klemme zu entfernen gewertet. Um eine Gewebeschädigung zu verhindern, wurde der Test in jedem Fall nach spätestens 30 Sekunden abgebrochen (cut off laency). In einem Vortest wurden Mäuse mit einer Schmerzreaktionszeit von weniger als 5 Sekunden (baseline-latency) für den eigentlichen Test ausgewählt, der in bestimmten Intervallen nach der Substanzapplikation durchgeführt wurde (test latency).

Entsprechende Mengen an Testsubstanzen wurden in physiologischen Kochsalzlösung für die intravenöse Applikation oder in Aqua bidest. für die orale Applikation gelöst. Das applizierte Gesamtvolumen betrug jeweils 10 ml/kg Körpergewicht. Kontrollen erhielten das jeweilige Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Pro Gruppe wurden 8-10 Mäuse getestet.

Die Ergebnisse wurden als Einzelwerte (Sekunden), Mittelwert ± Streuung (Sekunden) pro Gruppe und als Prozent des maximal möglichen Effektes (% MPE = percent of maximum possible effect) dargestellt.

Signifikante Unterschiede zwischen Kontroll- und Substanzgruppen wurden mittels ungepaartem, zweiseitigem T-Test nach Student errechnet (*2P<0.05; **2P<0.01; 2P<0.001).

Der ED₅₀ Wert beschreibt die Dosis, bei der 50% des maximal möglichen Effektes (MPE) erreicht werden. Der ED₅₀ Wert wird mittels linearer Regression zwischen Dosis und %MPE berechnet.

Beispiel 1

6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat 6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-morphinan-7-en (133 mg, 0.3 mmol) wird mit Wasser (4.5 ml) und Eisessig gelöst (4.5 ml) und dann 6 h bei 100°C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden am Rotavapor entfernt. Der so entstandene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (10 g Kieselgel; Mobile Phase: Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 100 mg 6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl morphinan-7-en-3-ol (0.22 mmol, 73%).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.4, 171.6, 146.3, 139.1, 131.4, 129.4, 126.9, 123.1, 119.3, 117.5, 89.2, 74.3, 68.6, 59.0, 46.3, 42.6, 41.4, 38.7, 33.8, 25.9, 25.3, 22.3, 21.4, 20.9.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en-6α-ol Morphin (36.4 g, 120 mmol) wird in absolutem Methanol unter Rühren gelöst (700 ml). Zu dieser Lösung wird eine 29.7%ige Natriummethoxidlösung in Methanol (116.4 g, 640 mmol) zugetropft. Anschließend wird auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 10 min Chlormethylmethylether (48.6 ml, 640 mmol) zugetropft, dabei entsteht eine weiße Fällung und ein Temperaturanstieg von ca. 5°C beobachet. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser (1200 ml) geleert und das Gemisch 3× mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und am Rotavapor eingeengt. Das Produkt wird noch 4 h bei 0.01 Torr getrocknet. Ausbeute 4,5α-Epoxy-3- methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en-6α-ol 34.25 g (86.7%).
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz), δ 146.7, 138.3, 133.8, 132.0, 128.8, 127.9, 120.1, 118.5, 95.5, 91.3, 66.0, 58.9, 56.1, 46.4, 43.0, 42.5, 40.6, 35.5, 20.5;
6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl morphinan-7-en
NaH (50% Suspension in Mineralöl, 648 mg, 13.5 mmol) wird 3× mit n-Pentan (jeweils 8 ml) gewaschen und mit absolutem Dimethylformamid bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird eine Lösung von 4,5α-Epoxy-3- methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en-6α-ol (2.97 g, 9 mmol) in Dimethylformamid zugegeben. Nach beendeter Gasentwicklung wird eine Lösung von 4-lod-butylacetat (7.62 g, 31.5 ml) in Dimethylformamid (12 ml) zugegeben. Anschließend wird noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser geleert (150 ml) und 3× mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, filktriert und einrotieret. Der so entstandene Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (90 g Kieselgel; Mobile Phase: Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 2.47 g 6α-((4- Acetyloxybutyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en (5.58 mmol, 62%).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.0, 148.6, 138.8, 131.2, 130.8, 128.7, 128.5, 118.9, 118.3, 96.0, 89.7, 74.4, 68.3, 64.2, 58.8, 56.1, 46.4, 43.2, 43.0, 41.1, 35.8, 26.3, 25.4, 20.8, 20.5.

Beispiel 2 4,5g Epoxy-6α((4-hydroxy-butyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat

Zu einer Lösung von 6α-((4-Acetyloxy-butyl)oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl morphinan-7-en-3-ol (100 mg, 0.218 mmol) in Wasser (2 ml) wird wäßrige 1 M NaOH (0.87 ml, 0.87 mmol) zugegeben. Nach 15 min bei Raumtemperatur wird die Lösung am Rotavapor eingeengt. Der so entstandene Rückstand wird in einer Mischung aus Wasser (0.3 ml) und Eisessig gelöst und lyophilisiert.
Ausbeute 75 mg (0.21 mmol, 82%) 4,5g Epoxy-6α-((4-hydroxy-butyl)-oxy)-17- methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.6, 146.1, 139.2, 130.0, 129.5, 128.4, 124.7, 120.1, 119.0, 89.0, 74.0, 69.6, 63.1, 59.0, 46.3, 42.5, 42.2, 39.6, 34.4, 31.0, 28.9, 21.8, 20.9;
Analog zu den Beispielen 1 oder 2 wurden hergestellt:

Beispiel 3

6α-((4-benzoyloxy-butyl)xy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl morphinan-7-en
ES MS m/z 506 (M+H⁺).

Beispiel 4

6α-((4-benzoyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol
Acetat¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.2, 167.5, 146.5, 139.4, 133.3,132.3, 130.6, 129.9, 129.4, 128.7, 126.4, 122.9, 119.9,118.0, 89.5, 69.0, 65.4, 60.2, 47.1, 42.8, 42.1, 38.9, 33.7, 26.4, 25.8, 22.3, 22.0, 20.1.

Beispiel 5

4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl-6α-((4-pivaloyloxy-butyl)-oxy) morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 178.4, 148.7, 139.4, 132.1, 130.2, 126.4, 126.2, 119.2, 119.0, 96 : 0, 89.1, 73.9, 68.7, 64.1, 59.9, 56.2, 46.9, 42.4, 39.3, 38.6, 36.3, 34.1, 27.1, 26.4, 25.4, 21.5.

Beispiel 6

4,5α-Epoxy-17-methyl-6α-((4-pivaloyloxy-butyl)-oxy)-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 179.2, 176.1, 146.3, 138.8, 131.2, 129.7, 127.4, 124.0, 119.4, 117.3, 89.6, 74.6, 68.6, 64.3, 59.0, 46.3, 43.0, 41.8, 39.4, 38.8, 34.4, 27.2, 25.9, 25.5, 22.1, 21.2.

Beispiel 7

6α-((5-Acetyloxy-pentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.2, 148.8, 139.5, 132.2, 130.6, 126.9, 126.8, 119.4, 119.1, 96.2, 89.4, 74.2, 69.2, 64.6, 59.9, 56.4, 47.0, 42.7, 42.6, 39.6, 34.5, 29.8, 29.3, 28.5, 22.7, 21.6, 21.1.

Beispiel 8

6α-((5-Acetyloxy-pentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.8, 171.3, 146.3, 139.3, 131.9, 128.7, 125.8, 121.8, 119.6, 118.1, 88.9, 74.0, 69.5, 64.3, 60.0, 50.2, 46.8, 42.2, 41.3, 38.0, 32.8, 29.1, 28.2, 22.4, 21.8, 20.8.

Beispiel 9

4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-6α-((5-hydroxypentyl)-oxy)-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 147.9, 138.3, 130.9, 130.0, 126.6, 126.58, 118.6, 118.2, 95.4, 88.8, 73.5, 68.6, 61.6, 58.8, 55.6, 49.4, 46.0, 42.1, 41.9, 39.0, 33.8, 31.7, 28.8, 21.7.

Beispiel 10

4,5α-Epoxy-6α-((5-hydroxypentyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat ¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 184.0, 148.5, 140.9, 133.6, 132.1, 129.0, 126.3, 122.9, 120.4, 91.4, 76.2, 72.5, 64.3, 62.9, 49.6, 43.4, 40.3, 34.7, 33.7, 31.2, 26.0, 24.3.

Beispiel 11

4,5α-Epoxy-6α-((3-ethoxycarbonyl-(E)-prop-2-enyl)-3-methoxymethoxy-17- methyl-morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO) δ 164.6, 148.3, 138.8, 135.2, 134.0, 130.6, 130.1, 125.4, 125.0, 119.4, 119.1, 95.4, 91.4, 66.2, 65.7, 60.7, 59.7, 55.9, 55.4, 50.8, 41.2, 32.8, 29.1, 23.5, 14.2.

Beispiel 12

4,5α-Epoxy-6α-(3-ethyloxycarbonyl-(E)-prop-2-enyl)-17-methyl-morphinan-7- en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 168.2, 146.9, 139.8, 135.1, 133.9, 133.4, 130.7, 126.8, 124.3, 121.9, 119.5, 91.7, 68.7, 67.1, 64.0, 62.0, 57.6, 52.7, 43.0, 42.9, 34.6, 30.8, 25.0, 24.8,15.0.

Beispiel 13

6α-((N,N-Diethylcarbamoyl-methyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17- methyl-morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 167.4, 147.6, 138.0, 130.3, 129.4, 127.9, 127.8, 118.1, 117.2, 95.1, 88.5, 73.5, 67.6, 58.0, 55.3, 45.5, 42.4, 42.1, 40.5, 40.0, 39.0, 34.8, 19.7, 13.3, 11.8.

Beispiel 14

6α-((N,N-Diethylcarbamoyl-methyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en 3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.6, 169.1, 146.5, 139.7, 130.6, 129.9, 128.3, 123.9, 119.9, 118.2, 89.6, 74.0, 68.4, 59.4, 46.7, 42.7, 42.0, 41.8, 40.6, 39.2, 34.2, 22.6, 21.5, 14.5, 13.0.

Beispiel 15

6α-((N,N-Dimethylcarbamoyl-methyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17- methyl-morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.1, 148.4, 138.9, 131.1, 130.2, 128.8, 128.7, 119.0, 118.0, 95.9, 89.3, 74.4, 68.5, 58.8, 56.1, 46.4, 43.2, 42.9, 40.8, 36.6, 35.6, 35.5, 20.6;
6α-((N,N-Dimethylcarbamoyl-methyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7- en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.1, 169.6, 146.1, 139.5, 130.6, 129.3, 127.5, 122.9, 119.8, 118.3, 89.3, 73.5, 68.0, 59.2, 46.4, 42.1, 41.3, 38.3, 36.7, 35.7, 33.3, 21.9, 21.4.

Beispiel 17

6α-(((4S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyloxy)-4,5α-epoxy-3- methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.6, 138.9, 131.3, 130.6, 128.73, 128.71, 119.1, 118.4, 109.2, 96.1, 89.7, 74.9, 69.4, 66.8, 58.9, 56.3, 46.5, 43.3, 43.1, 41.1, 35.9, 26.7, 25.5, 20.5.

Beispiel 18

6α-((2R)-2,3-Dihydroxy-propyloxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 181.8, 148.3, 140.7, 133.7, 131.8, 128.6, 126.0, 123.0, 120.5, 91.0, 76.6, 73.2, 73.1, 65.3, 63.3, 49.9, 44.3, 43.6, 41.2, 35.2, 24.6, 23.6.

Beispiel 19

6α-(((4R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methyloxy)-4,5α-epoxy-3- methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.6, 138.9, 131.3, 130.6, 128.73, 128.71, 119.1, 118.4, 109.2, 96.1, 89.7, 74.9, 69.4, 66.8, 58.9, 56.3, 46.5, 43.3, 43.1, 41.1, 35.9, 26.7, 25.5, 20.5.

Beispiel 20

6α-((2S)-2,3-Dihydroxy-propyloxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 181.2, 148.3, 140.7, 133.7, 131.8, 128.6, 125.9, 123.0, 120.5, 91.0, 76.7, 73.3, 65.3, 63.3, 49.9, 44.3, 43.6, 41.2, 35.3, 24.3, 23.6.

Beispiel 21

4,5-Epoxy-6α-(5-ethyloxycarbonyl-pentyloxy)-3-methoxymethoxy-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.6, 162.4, 148.7, 139.1, 131.6, 130.8, 127.5, 127.4, 119.0, 118.7, 96.0, 89.5, 74.2, 69.0, 60.1, 59.4, 56.2, 46.7, 42.9, 42.7, 40.2, 35.0, 34.2, 29.5, 25.7, 24.7, 21.0, 14.2.

Beispiel 22

4,5α-Epoxy-6α-(5-ethyloxycarbonyl-pentyloxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174.5, 146.7, 139.1, 132.1, 129.8, 127.1, 123.8, 119.8, 117.8, 89.9, 74.8, 69.6, 60.7, 60.0, 47.1, 43.2, 42.4, 39.6, 34.6, 34.4, 29.6, 26.0, 24.8, 21.8, 14.5.

Beispiel 23

6α-((5-Carboxyl-pentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, d₆-dmso) δ 174.9, 146.4, 138.5, 130.9, 130.7, 129.3, 125.4, 118.4, 116.3, 88.9, 74.4, 68.3, 58.1, 46.1, 43.2, 42.8, 35.6, 34.0, 29.3, 25.4, 24.6, 20.2.

Beispiel 24

4,5α-Epoxy-6α-((4-ethyloxycarbonyl-butyl)-oxy)-3-methoxymethoxy-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.8, 149.0, 139.3, 131.6, 131.2, 128.2, 128.1, 119.3, 118.9, 96.3, 89.8, 74.6, 68.9, 60.3, 59.5, 56.5, 46.9, 43.3, 43.1, 40.8, 35.6, 34.2, 29.5, 21.9, 21.2, 14.4.

Beispiel 25

4,5α-Epoxy-6α-((4-ethyloxycarbonyl-butyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, ClDCl₃) δ 176.1, 174.3, 146.2, 139.1, 132.0, 129.2, 126.2, 122.7, 119.5, 117.7, 89.0, 74.0, 68.5, 60.5, 59.6, 46.6, 42.5, 41.5, 38.5, 33.8, 33.5, 29.0, 22.0, 21.8, 21.6, 13.6.

Beispiel 26

4,5α-Epoxy-6α-(4-cyanobutyloxy)-3-methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7- en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 148.7, 139.3, 131.3, 131.2, 128.52, 128.49, 120.2, 129.3, 118.4, 96.2, 89.6, 74.5, 67.9, 59.3, 56.5, 46.8, 43.3, 43.1, 40.9, 35.8, 28.9, 22.9, 21.0, 17.0.

Beispiel 27

4,5α-Epoxy-6α-(4-cyanobutyloxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.6, 146.6, 139.2, 131.6, 129.9, 127.4, 123.9, 120.3, 119.8, 117.7, 89.6, 74.6, 68.4, 59.5, 46.8, 43.0, 42.0, 39.2, 34.2, 28.9, 22.8, 22.5, 21.7, 17.2.

Beispiel 28

4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyl)-oxy)-3-methoxymethoxy-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.9, 148.7, 138.9, 131.2, 1131.1, 128.3, 128.1, 118.9, 118.5, 96.1, 89.6, 74.4, 68.5, 59.0, 56.2, 51.3, 46.5, 43.1, 42.9, 40.8, 35.6, 33.7, 29.3, 21.7, 20.7.

Beispiel 29

4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.4, 175.0, 146.6, 139.0, 131.7, 130.0, 127.6, 124.4, 119.7, 117.6, 89.7, 74.6, 68.7, 59.5, 52.0, 46.8, 43.3, 42.3, 39.8, 34.7, 33.9, 29.3, 22.5, 22.1, 21.5.

Beispiel 30

6α-((4-Carboxyl-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, d₆-dmso) δ 175.0, 146.4, 138.6, 130.8, 130.7, 129.3, 125.3, 118.5, 116.3, 88.9, 74.34, 68.1, 58.0, 48.7, 46.0, 43.1, 40.7, 35.6, 34.1, 29.0, 21.6, 20.1.

Beispiel 31

6α-((2-Acetyloxy-pentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.5, 148.6, 139.7, 132.8, 129.5, 124.9, 124.5, 119.4, 95.9, 95.8,88.7, 88.6, 73.5, 70.6, 69, 60.5, 56.2, 47.2, 42.0, 41.8, 38.0, 32.4, 25.7, 24.2, 22.1, 21.2, 19.8, 13.6.

Beispiel 32

6α-((2-Acetyloxy-pentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.7, 172.1, 146.5, 139.8, 133.0, 128.9, 125.3, 121.6, 120.1, 118.4, 89.2, 74.2, 71.3, 71.0, 69.3, 68.9, 61.0, 59.6, 47.6, 42.4, 42.0, 38.2, 32.9, 32.7, 25.8, 25,4, 24.6, 22.5, 21.8, 21.7, 21.6, 20.3, 20.1,14.0.

Beispiel 33

6α-((2-Hydroxypentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 148.4, 140.7, 133.9, 13.9, 128.6, 126.0, 123.0, 120.5, 91.2, 76.0, 72.5, 70.3, 63.3, 50.0, 44.3, 43.7, 41.3, 37.1, 35.3, 27.8, 24.5, 23.6.

Beispiel 34

6α-((5-Acetyloxy-4-methyl-pentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxy-methoxy-17- methyl-morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.0, 162.4, 148.6, 139.6, 132.6, 129.8, 125.4, 125.1, 119.3, 119.2, 95.9, 88.9, 73.7, 69.5, 69.4, 69.2, 60.3, 56.2, 47.1, 42.1, 42.1, 38.5, 36.3, 33.3, 32.3, 31.3, 29.7, 29.7, 27.1, 21.9, 20.8, 16.7.

Beispiel 35

6α-((5-Acetyloxy-4-methyl-pentyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en- 3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.3, 171.6, 171.5, 146.3, 139.1, 132.4, 132.3, 128.8, 125.5, 125.4, 122.0, 121.9, 119.8, 118.0, 118.0, 89.3, 89.2, 74.0, 70.0, 69.7, 69.4, 69.3, 60.4, 47.1, 42.3, 41.7, 38.2, 32.9, 32.4, 32.2, 29.9, 29.6, 27.1, 26.9, 22.0, 21.4, 20.9, 16.8.

Beispiel 36

4,5α-Epoxy-6α-((5-hydroxy-4-methyl-pentyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3- ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, d₆-dmso) δ 172.2, 146.4,139.1, 131.9, 129.5, 126.8, 122.9, 119.0, 117.1, 88.2, 73.9, 69.0, 66.3, 59.3, 46.2, 42.2, 41.0, 40.2, 40.0, 35.3, 29.5, 27.1, 21.1, 16.9.

Beispiel 37

6α-((3-Acetyloxy-propyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, d₆-dmso) δ 170.7, 148.4, 138.7, 130.7, 128.3, 128.2, 118.8, 118.2, 95.8, 89.3, 74.2, 68.0, 65.3, 61.5, 58.8, 56.0, 46.4, 42.7, 40.6, 35.4, 29.0, 20.7, 20.5.

Beispiel 38

6α-((3-Acetyloxy-propyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176.0, 172.3, 146.1, 138.6, 131.0, 129.9, 128.0, 124.7, 124.7, 119.4, 117.3, 89.0, 74.3, 73.8, 64.8, 61.7, 59.0, 46.4, 43.1, 42.3, 40.1, 35.0, 29.2, 21.0, 20.9.

Beispiel 39

4,5α-Epoxy-6α-((3-hydroxypropyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, d₆-dmso) δ 176.2, 145.6, 139.0, 131.0, 129.6, 127.3, 124.1, 119.9, 118.6, 88.3, 72.7, 67.7, 62.0, 59.1, 46.5, 42.0, 41.8, 38.9, 34.2, 31.3, 22.2, 20.9.

Beispiel 40

6α-((6-Acetyloxy-hexyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl- morphinan-7-en
¹³C NMR (100 MHz, d₆-dmso) δ 170.7, 148.4, 138.7, 130.7, 128.3, 128.2, 118.8, 118.2, 95.8, 89.3, 74.2, 68.0, 65.3, 61.5, 58.8, 56.0, 46.4, 42.7, 40.6, 35.4, 29.0, 20.7, 20.5.

Beispiel 41

6α-((6-Acetyloxy-hexyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.3, 146.4, 138.7, 138.6, 131.0, 129.8, 127.7, 124.3, 119.4, 117.4, 114.6, 89.8, 74.7, 69.7, 64.4, 59.2, 46.5, 43.1, 42.2, 39.8, 34.6, 29.6, 28.5, 25.7, 21.1, 20.9.

Beispiel 42

4,5α-Epoxy-17-methyl-6α-((6-hydroxy-hexyl)-oxy)-morphinan-7-en-3-ol Acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 146.3, 138.9, 130.7, 129.8, 128.0, 124.2, 119.6, 117.9, 89.8, 75.0, 69.9, 62.4, 59.0, 46.3, 43.1, 42.1, 39.7, 34.5, 31.7, 29.1, 24.7, 21.2.

Beispiel A

Tabelle 1

Haffner Test in Mäusen, %MPE, ED₅₀-Werte, i.v.

Tabelle 2

Haffner Test in Mäusen, ED₅₀-Werte in nmol/kg, p.o.

Claims

1. Morphinderivate der Formel in der
D einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls halogenierten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
L einen Rest -A₁-(C(R₃)(R₄)_k-A₂-B
k eine ganze Zahl von 0-5
R₁, R₂, R₃, und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen oder einen Rest -(CH₂)_x-OR₇, -(CH₂)_x-OC(O)R₇, (CH₂)_x-F, (CH₂)_x-Cl, (CHF)_x-F, (CHCl)_x-Cl, (CF₂)_x-F, (CCl₂)_x-Cl
x eine ganze Zahl von 0-2.
A₁ und A₂ unabhängig voneinander einen Rest -(CH₂)_m-, bedeutet,
m eine ganze Zahl von 0-4
B einen Rest X, CH(X)(Y) oder C(X)(Y)(Z)
X,Y,Z unabhängig voneinander einen Rest =-(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n-CO₂R₇, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-CONR₅OR₆, -(CH₂)_n-CONR₅R₆, -(CH₂)_n-OR₅, -(CH₂)_n-COR₅, -(CH₂)_n-OC(O)R₇, -(CH₂)_n-CONR₅OR₆, -(CH₂)_n-NR₅C(O)R₆, -(CH₂)_n-SR₅, -(CH₂)_n-S(O)R₅, -(CH₂)_n-S(O)₂R₅, -(CH₂)_n-S(O)₂NR₅R₆, -(CH₂)_n-NR₅R₆, -(CH₂)_n- NHC(O)R₅, -(CH₂)_n-NHS(O)₂R₅, (CH₂)_n-F, (CH₂)_n-Cl, (CH₂)_n-Br, (CH₂)_n-NO₂
n eine ganze Zahl von 0-4.
R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1-4 C- Atomen, einen Aryl- oder Benzylrest bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Morphinderivate der Formel I nach Anspruch 1, in der D einen Methylrest bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung von Morphinderivaten der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein N-alkyl-Morphinderivat selektiv an der 3-Position mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird,
b) die Hydroxylgruppe in der 6-Position mit einem geeigneten halogenierten Substrat verethert wird,
c) die Schutzgruppe unter sauren Bedingungen abgespalten wird,
d) gegebenenfalls unter basischen Bedingungen die freie Verbindung hergestellt wird, und
e) gegebenenfalls die freie Verbindung in ihr pharmazeutisch verträgliches Salz überführt wird.

4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder deren Salze, in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

5. Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder deren Salze zur Verwendung als Analgetikum.

6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 oder 2 oder deren Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Linderung von Schmerzzuständen.