AT255025B

AT255025B - Verfahren zur Herstellung von Antibiotika-Derivaten

Info

Publication number: AT255025B
Application number: AT754861A
Authority: AT
Inventors: Walter Brackley Shaw
Original assignee: Walter Brackley Shaw
Priority date: 1961-10-09
Filing date: 1961-10-09
Publication date: 1967-06-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Antibiotika-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Antibiotika-Derivaten, die ein wirksames mycocides Spektrum aufweisen und in welchen eine antibiotische Substanz mit einer mycociden Substanz chemisch verbunden ist.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung von Verbindungen von antibiotischen Substanzen, wie Neomycin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Chlortetracyclin, Tetracyclin, Terramycin oder Penicillin, mit mycociden Stoffen von saurem Charakter, wie denhalogensubstituiertenBenzoesäu- ren.

Es sind zahlreiche Arbeiten über die Entwicklung vonBenzoesäurederivaten zur Verwendung als fungieide oder mycostatische Mittel bekannt. Einige Säuren der Benzolreihe haben eine Toxizität, die sie therapeutisch wertlos macht, doch auch von den mycociden oder mycostatischen Verbindungen, die nicht toxisch sind, scheint keine ein wirkungsvolles bactericides Spektrum neben dem mycociden Spektrum aufzuweisen.

In gleicher Weise liegt ein enormes Literaturmaterial bezüglich der Antibiotika vor. Durch McVickar wurde in "Therapy of Fungus Diseases", Sternburg und Newcomber, Little-Brown [1956], festgestellt, dass keines der bei der Behandlung von bakteriellen und rickettsialen Infektionen wirksam verwendeten Antibiotika bei der Behandlung mycotischer Infektionen, systemisch oder superfiziell, wirksam ist. Im selbenBand berichtet Waksman über Antibiotika, welche aktiv gegenüber Fungi, jedoch inaktiv gegenüber Bakterien und in ihren Wirkungen gegen verschiedene Fungi sehr selektiv sind. Ein solches mangelhaftes Spektrum ist bei allen Antibiotika feststellbar, selbst solchen, welche eine "umfassende" Wirkung entweder gegenüber Bakterien oder gegenüber Fungi aufweisen.

Die Erfindung zielt nun darauf ab, ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung zu schaffen, die ein wirksames mycocides Spektrum aufweist, und dabei einen Stoff zu erhalten, der einerseits eine antibiotische Wirkung und anderseits eine mycocide Wirkung mit einem sehr breiten mycociden und baktericiden Wirkungsspektrum aufweist. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eineverbindung der angeführten Art zu erhalten, bei der der PH- Wert und die Löslichkeit eingeregelt und die Diffusionsgeschwindigkeiten der Bestandteile eingestellt und einander angeglichen werden können, wobei gleichzeitig eine Verringerung der Toxizität der Bestandteile möglich ist.

Ferner bezweckt die Erfindung die Herstellung von für eine therapeutische Anwendung geeigneten Verbindungen, die sowohl gegenüber Pilzbildungen in der Nahrung und gegen Pflanzenkrankheiten, als auch als Tierfutterergänzung wirksam sind.

Es wurde gefunden, dass diese Ziele dann erreicht werden können, wenn ein Antibiotikum mit bestimmten mycociden Stoffen umgesetzt wird. Demnach besteht das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung, die ein wirksames mycocides Spektrum aufweist, inseinem Wesen darin, dass ein Antibiotikum mit einer aromatischen, halogensubstituierten Säure bzw. einem halogensubstituierten Phenol umgesetzt wird. Eine Umsetzung von Tetracyclin mit 3-Bromsalicylsäure und von Streptomycin oder Dihydrostreptomycin mit Pentachlorphenol sowie von Penicillin mit 2-Methylpiperidino-propyl-3, 4-dichlor-benzoesäure ist dabei jedoch ausgenommen.

Gemäss der Erfindung kann als mycocider Stoff insbesondere Pentachlorphenol oder 2,4, 6 - Trichlorphenol verwendet werden, wobei das Antibiotikum in basischer Form mit dem Pentachlorphenol umge-

setzt werden kann. Nach einer besonderen Ausführungsform kann die Acidität des mycociden Stoffes vor der Umsetzung mit dem Antibiotikum dadurch verstärkt werden, dass er mit einem Stoff umgesetzt wird, der ihm gegenüber stark sauer und dabei so beschaffen ist, dass das erhaltene Reaktionsprodukt noch immer freie Säurefunktionen aufweist. So kann der mycocide Stoff z. B. mit einer Polysäure, die in den angewendeten Dosen mit dem Organismus verträglich ist, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, umgesetzt werden, wobei nur einer der Säurereste dieser Polysäure bei der Umsetzung reagiert.

Der mycocide Stoff kann aber auch mit einem sauren Stoff, der sich mit ihm ohne Reaktion seiner Säurefunktion umsetzt, wie Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure, umgesetzt werden.

Nach einer weiteren AUlfl1hrungsform kann das Antibiotikum in Basenform und der mycocide Stoff mit verschiedenen Anteilen von Tetrachlorhydrochinon umgesetzt werden. Ferner ist es möglich, das Antibiotikum in Säureform mit einem mycociden Stoff umzusetzen. der vorher mit einer Verbindung einer anorganischen zwei-oder dreiwertigen Base, wie Kalziumhydroxyd oder Wismuthydroxyd, zur Reaktion gebracht wurde. Weiterhin kann bei der Umsetzung zwischen dem Antibiotikum und dem mycociden Stoff nur ein Teil der verfügbaren Valenzen des Antibiotikums reagieren gelassen und die erhaltene Verbindung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Phthalsäure oder o-Phthalsäure, umgesetzt werden, um den PH- Wert der Endverbindung einzuregeln.

Durch die Erfindung ergeben sich zahlreiche Vorteile, bezüglich derer im einzelnen folgendes gesagt werden kann :
Der Grossteil der Antibiotika hat, wenn die Antibiotika für sich allein verwendet werden, praktisch keine mycocide Aktivität, und umgekehrt haben die halogensubstituierten aromatischen Säuren und Phenole, die starke mycocide Eigenschaften entfalten, praktisch keine baktericide Wirkung. Ferner ist eine Verwendung der mycociden Stoffe für sich allein ausserordentlich beschränkt, da sie sehr stark toxisch sind.

Durch Vereinigung einer antibiotischen Verbindung mit einer mycociden Substanz auf chemischem Wege wird nun eine Verbindung erhalten, die in bemerkenswerter Weise erhöhte antibiotische und mycocide Wirkungsspektren, die zudem viel breiter sind als die Spektren der beiden einzelnen Komponenten für sich allein, aufweist. Ferner verliert der mycocide Stoff praktisch seine Toxizität, wenn man ihn mit einer antibiotischen Verbindung umsetzt, so dass dadurch eine therapeutische Anwendung des mycociden Stoffes in erhöhten Konzentrationen möglich wird.

Die Herstellung dieser baktericid-mycociden Mittel lässt sich gleichfalls auf sehr einfache Weise durchführen und durch die Auswahl der Verfahrensbedingungen und derAnteile der Ausgangsstoffe lässt sich eine sorgfältige Einregelung der Löslichkeit, des PH-Wertes u. a. Eigenschaften des Endproduktes erreichen.

Die Diffusionsgeschwindigkeit eines solchen Mittels bzw. Heilmittels in den Geweben kann nach Belieben eingestellt werden, wogegen sich bei Verwendung von Mischungen eines mycociden Stoffes und eines baktericiden Stoffes auf Grund der verschiedenen Diffusionsgeschwindigkeiten jedes dieser Stoffe in den Geweben des Behandelten Schwierigkeiten ergeben. Durch die chemische Verbindung zwischen dem antibiotischen und dem mycociden Stoff werden für beide Stoffe gemeinsame physikalisch - chemische Eigenschaften, einschliesslich einer gemeinsamen Diffusionsgeschwindigkeit, erhalten und die Anwendung ist sehr erleichtert.

Ein weiterer Vorteil ergibt sich dadurch, dass je nach Wunsch Verbindungen mit einem verschiedenen Verhältnis von baktericider zu mycocider Wirksamkeit erhalten werden können, indem man als Ausgangsmaterialien Stoffe verwendet, die sich in gewünschten Molverhältnissen miteinander umsetzen.

Weitere Vorteile der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung und den Beispielen hervor.

Mikrobielle Aktivität kann auf verschiedene Weise unterteilt werden, nach der Art des in Betracht kommenden Organismus oder nach der Gattung oder hinsichtlich der Mutation oder der pleomorphen Form usw. Verschiedene Autoren teilen bestimmte Organismen verschiedenen Kategorien zu und sämtliche Abhandlungen bezüglich der Verwendung oder Bekämpfung von Mikroorganismen befassen sich mit der relativenAktivität oder Bekämpfung von vielen Gattungen und Arten.

In erläuterndem, jedoch nicht begrenzendem Sinn, kann die folgende Klassifizierung gebraucht werden, um pathogene Organismen von Bakterien bis zu Pilzen in ein Spektrum einzuordnen, welches als Leitfaden zur Bezeichnung der therapeutischenBekämpfung dienenkann : Viren, Rickettsien, Gram-negativeBakterien, Gram-positive Bakterien, Cocciden, Myco-Bakterien, Actimonyceten, Mycopathogene, Leptothricyien, Algen und Animalcule.

Es gibt verschiedene weitere unbekannte Grenzfallarten, die in der Literatur als Catathricyien und komplexe mycotische Formen bezeichnet werden, die zur Zeit hier in Untersuchung im Zusammenhang mit Zahnschäden stehen u. a., die durch Dr. J. W. Papez am Columbia State Hospital, Columbus, Ohio

und durch Dr. Irene Diller am Institute of Cancer Research in Philadelphia untersucht werden.

Aus den Studien der Mikrobioten in der Mundhöhle zeigt es sich, dass diese Grenzfallarten aus vielen Gattungen und Stämmen von zweifelhafter Identität bestehen, von denen einige offensichtlich pathogenen Formen, bei chronischen Granulomatosen und bei andemFormen der Zahnschäden, zuzuzählen sind. Züdiesenge- hört die äusserst feine fadenförmige Form, die als Catathrix bezeichnet wird, und die zur Zeit mittels
Dunkelfeld- und Elektronenmikroskop untersucht wird. Sie ist von fungusartiger Natur und scheint pleomorphe Sporenformen zu besitzen und sich in virusähnliche freie Formen zu teilen. Bestimmte Arten von Organismen sind mit dem Zungenbelag verbunden, welcher ein sehr übelriechendes und widerliches Merk- mal beim Auftreten von solchen Krankheiten, wie Virus hepatitis, ist.

Diese und bestimmte andere, die pleomorphe Formen von Leptothricia zu sein scheinen, werden durch die therapeutischen Mittel, die aus den vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, leicht bekämpft. Antibiotika und Chemotherapeutika mit der breitest möglichen Wirkung sind wünschenswert, da viele Krankheiten symbiotische und kompli- zierte Infektionen mit sich bringen.

Solche, bei welchen Bakterien und Mycopathogene auftreten, werden häufig beobachtet. Ein ideales
Therapeutikum müsste gegen sämtliche pathogene Organismen wirksam sein. Es wurde jedoch bisher kei- nes gefunden, obwohl eine dauernd ansteigende Zahl von Antibiotika eine Vielzahl von wirksamen The- rapeutika über ziemlich breite Teile des pathogenen Spektrums ergibt.

Mycocide, organische, chemische Verbindungen, wie z. B. halogensubstituierte Produkte von Phe- nol, Hydrochinon und Phloroglucin, sind in der Literatur ziemlich ausführlich beschrieben. Weiterhin gibt es viele andere aromatische halogensubstituierte Verbindungen, die entweder als freie Säuren oder als metallische oder als organische Salze eine bemerkenswerte fungicide oder mycostatische Wirkung besitzen. Viele andere aromatische Derivate des Benzols können zu neuen und wertvollen mycostatischen, chemotherapeutischen Mitteln verarbeitet werden, jedoch ergibt keines dieser Mittel ein breites Spektrum bezüglich baktericider Eigenschaften. Bei diesen Präparaten ist ein saures Puffermittel im allgemeinen wesentlich, um die Toxizität, Löslichkeit u. a. Faktoren zu regeln.

Es genügt hier, festzuhalten, dass viele dieser halogensubstituierten Verbindungen der verschiedenen Säuren der Benzolreihe ziemlich toxisch sind und erheblich zu beanstandende Reizungsreaktlonen hervorrufen, die eine sorgfältig Löslichkeitsregelung, p-j-Wertregelung und begrenzte Konzentration des wirksamen Bestandteiles erforderlich machen. Es ist jedoch zu betonen, dass die stark sauren Eigenschaften der stärker gesättigten substituierten Produkte der aromatischen Säuren diese zur Herstellung dervorliegenden antibiotisch-mycociden Komplexe gut geeignet machen. Sie ergeben eine äusserst stabile chemische Bindung, entweder direkt mit einer antibiotischen Base oder indirekt mit einem sauren Antibiotikum über eine zwei-oder dreiwertige Base, wie z. B. Kalzium-oder Wismuthydroxyd.

Die Stärke dieser Bindung zwischen der antibiotischen Substanz und dem mycociden Komplex soll so sein, dass sie unter den Bedingungen, bei welchen diese neuen komplexen Verbindungen verwendet werden können, nicht gespalten werden kann und in vielen Fällen soll ein sehr vorsichtiger Ausgleich des Eigen-PH- Wertes in ihren Lösungen vorgenommen werden, ohne dass Zuflucht zu einer ergänzenden Pufferung genommen werden müsste.

Die substituierten mycociden Benzolderivate können ebenso mit den Antibiotika über dieB1ndung durch eine mehrwertige starke Säure oder durch Bildung eines Mischkristallkomplexes mit einer mehrwertigen Säure umgesetzt werden. Dieser Sachverhalt wird in den Beispielen noch näher ausgeführt.

Bei allen hier in Betracht kommenden antibiotisch-mycociden Verbindungen liegt eine chemische Bindung zwischen dem mycociden Mittel und dem Antibiotikum vor, gegebenenfalls unter Vermittlung eines Stoffes, der geeignet ist, als Zwischenbindemittel zu wirken bzw. einen Kristallkomplex zu bilden (vgl. Beispiel 4). Im allgemeinen liegt das Antibiotikum als mehrwertige Base oder Säure oder Salz vor, welche geeignet ist, mit einem oder mehreren Molekülen des mycociden Mittels zu reagieren. Durch Steuerung der Reaktion kann man freie Valenzen oder Bindungen an dem Antibiotikum-Molekül oder sonstwo in dem erhaltenen Molekül zur Umsetzung mit sauren oder basischen Molekülen belassen, um den PH- Wert der Endverbindung zu regeln.

Zum Beispiel besitzt Neomycin die Fähigkeit, mit einem bis sechs Molekülen Pentachlorphenol zu reagieren, indem es das Wasserstoffion der Hydroxylgruppe des Benzolrestes ersetzt. Wenn die Reaktion so gesteuert wird, dass nur vier der sechs Valenzen des Neomycins verwendet werden, verbleiben zwei aktive Valenzen zur Umsetzung mit sauren Resten, um weiterhin den p-t auf dengewünschten Wert zu bringen oder einzuregeln.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und bringen spezifische Beispiele zur Umsetzung der hier in Betracht kommenden therapeutischen Mittel.

Es ist zu erwähnen, dass auch, wenn in einzelnen der Beispiele spezifische Trägermittel oder Massnahmen zur Aufbringung angegeben sind, die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Es ist selbstverständlich, dass die chemischen, antibiotisch-mycociden Verbindungen in Form von Lösungen, Salben, Stäubpudern, Tropfen, Sprays u. dgl. angewendet werden können, wobei ein weiter Bereich für Trägerstoffe und Lösungsmittel, wie sie dem Fachmann geläufig sind, vorhanden ist, um die unterschiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, einschliesslich Löslichkeit der Verbindungen zu modifizieren und um weiterhin die Diffusionsgeschwindigkeiten je nach der gewünschten Anwendungsform und der Art der Behandlung zu beeinflussen und zu regeln. Dispersionen auf Kaolin, Talk u. a. geeigneten Trägerstoffen und Lösungsmitteln sind selbstverständlich möglich.

Beispiel 1 : Neomycin-hexa-pentachlorphenolat.

Pentachlorphenol ist ein mycostatisches Mittel, welches gegenüber vielen Fungi stark wirksam ist.

Neomycin, ein bekanntes Antibiotikum, ergibt bei Umsetzung mit Pentachlorphenol eine erfindungsge- mässe Verbindung, die gegenüber einem breiten Spektrum von Myco-Organismen und Bakterien stark wirksam ist.

Die stark basischen Eigenschaften der Neomycinbase erlauben es, sie mit 6 Mol Salzsäure umzusetzen, um ein Neomycinhydrochlorid mit einem PH von etwa 5, 2 zu erhalten, wobei das Molekulargewicht von Neomycin mit 774, 8 berechnet wird und die angewendete Substanz etwa 98% rein ist. Die Neomycinbase kann mit 6 Mol Pentachlorphenol unter Bildung von Neomycin-hexa-pentachlorphenolatingleicherWeise umgesetzt werden, einem Salz mit einem PH- Wert zwischen 6, 0 und 5, 2, das mit dem Hexachlorid vergleichbar ist. Es ist nicht notwendig, die völlige Bindefähigkeit des Neomycins auszunutzen, um mit dem mycostatischen Mittel zu reagieren. Es können vier der sechs Valenzen der Neomycinbase verwendet werden, um chemisch mit nur vier sauren Pentachlorphenol molekülen zu reagieren, wobei sich ein wirksames relatives Verhältnis ergibt.

Zwei aktive Valenzen verbleiben für mehr oder weniger saure Säurereste, um den endgültigen PH- Wert der gesamten Verbindung auf den gewünschten Wert zu bringen. Die Möglichkeit der PH- Werteinregelung und der Abstimmung der relativen mycostatischen und bakteriostatischen Eigenschaften sind offensichtlich.

Neomycin-hexa-pentachlorphenolat wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt :
EMI4.1

<tb>
<tb> Reine <SEP> Neomycinbase <SEP> 0, <SEP> 3100 <SEP> g
<tb> (gelöst <SEP> in <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> cm3 <SEP> Wasser)
<tb> Pentachlorphenol <SEP> 0, <SEP> 6392 <SEP> g
<tb> (gelöst <SEP> in <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> cm3 <SEP> 95%igem <SEP>
<tb> Äthylalkohol)
<tb>

Die Neomycin- und Pentachlorphenol-Lösungen werden vermischt, indem die Pentachlorphenol-Lö- sund in die Neomycinbasenlösung gegossen wird. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur unter Bildung von Neomycin-hexa-pentachlorphenolat. Hiezu werden 60 cm3 Eugenol zugegeben.

Das Präparat ist bei der Behandlung der Zahnwurzel und der Behandlung von periodentalen Taschen durch Verbände und örtliche Anwendungen brauchbar. Das Präparat kann auch in einer bekannten periodontalen Packung aus Zinkoxyd, Kollophonium und Tanninsäure verwendet werden.

Neomycin-hexa-heptachlorphenolat hat bakterieide Eigenschaften, die denjenigen von Neomycinsulfat oder-chlorid entsprechen, einschliesslich Aktivität gegenüber Staphylococcus albus und Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis und Mycobacterium tuberculosis und besitzt mycocide Eigenschaften gegenüber Candida albicans und vielen andern Fungi, ebenso gegenüber solchen Organismen, wie Leptothricia u. ähnl. Arten, die bei Zahnfleischverletzungen und Zungenbelägen auftreten.

Die Verbindung ist sowohl gegenüber Bakterien als auch Fungi höchst wirksam und darüber hinaus gegenüber bekannten Grenzfallarten. Es ist zu erwähnen, dass die Einzelspektren der beiden Bestandteile in keiner Weise nachteilig beeinflusst werden und dass die Toxizität des Pentachlorphenols praktisch nicht auftritt.

Beispiel 2 : Chlortetracyclinmonopentachlorphenolat.

Aureomycinhydrochlorid, wie Chlortetracyclinhydrochlorid bezeichnet wird, hat ein zur Umsetzung mit einem sauren mycostatischen Mittel fähiges Chloridion.
EMI4.2

Ameomycinhydrochlorid <SEP> MG. <SEP> 515, <SEP> 34 <SEP>
<tb> kann <SEP> mit
<tb> Silberpentachlorphenolat <SEP> MG. <SEP> 373, <SEP> 22 <SEP>
<tb>

EMI5.1

<tb>
<tb> unter <SEP> Bildung <SEP> von
<tb> Aureomycinmonopentachlor-MG. <SEP> 745, <SEP> 22 <SEP>
<tb> phenolat
<tb> umgesetzt <SEP> werden.
<tb>

Das Produkt ist in wässerigen Lösungen nicht über längere Zeiträume stabil. Es reizt nicht, ist jedoch stark gegenüberorganismen wirksam, die bei bestimmten peridontalen Schädigungen auftreten und bei dermaler Mycose. Es hat eine Hemmwirkung gegenüber Viren und Rickettsie, die es wertvoll zur Behandlung von Infektionen macht, durch welche häufig orale septische Störungen kompliziert werden.

Beispiel 3 : Tetracyclin-mono-pentachlorphenolat.

Tetracyclinhydrochlorid, MG. 480, 89 ergibt bei Umsetzung mit Silberpentachlorphenolat, MG. 373, 22, Tetracyclin-mono-pentachlorphenolat, MG. 710, 77.

Dieses Produkt reizt ebenfalls nicht und ist stark wirksam gegenüber Organismen, die bei bestimmten peridentalen Schädigungen und bei dermaler Mycose auftreten. Das Spektrum keines der Bestandteile wird durch ihre chemische Bindung miteinander nachteilig beeinflusst ; es wird in jedem Fall gesteigert. Es wird auch nachweislich eine Hemmwirkung gegenüber Viren und Rickettsien erzielt, die bei der Behandlung oraler Infektionen wertvoll ist.

Pentachlorphenol wird als Säure für weit schwächer als Salzsäure gehalten. Es reagiert trotzdem mit den sechs Valenzen der Neomycinbase in einer überraschend ähnlichen Weise wie bei der Umsetzung der Base mit Salzsäure. Der PH- Wert von vielen Phasen der Neutralisationskurven fällt praktisch zusammen.

In diesem Sinne hat das Pentachlorphenolation eine wirksame Affinität, ähnlich dem Sulfat- oder Chlorion.

Viele der halogensubstituierten aromatischen mycostatischen Mittel von schwächerer Sättigung und weniger saurer Art sind nicht fähig, eine dauernde Bindung mit einer Antibiotikumbase einzugehen.

Beispielsweise ist 2,4, 6-Trichlorphenol mit einem Ka von 2, 6'10-8 nicht fähig, die basischen Eigenschaften der Neomycinbase zu neutralisieren, aber dennoch haben Trichlorphenol u. a. mycostatische Verbindungen höchst erwünschte und wirksame mycostatische Eigenschaften.

Es wurde jedoch gefunden, dass jedes der schwach sauren, halogensubstituierten Phenole mit einer stark sauren Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, umgesetzt werden kann und sich dabei mit dem ersten Wasserstoffrest der Mineralsäure verbindet, wobei die restlichen sauren Ionen der Mineralsäure übrigbleiben, um kräftige Bindungen mit einer basischen antibiotischen Substanz, wie Neomyein, zu bilden.

Dies stellt einen weiteren und sehr wichtigen Weg zur Bindung stark gesättigter mycostatischer Verbindungen mit einem Antibiotikum dar. Im folgenden Beispiel wird Pentachlorphenol verwendet, doch ist selbstverständlich, dass auf dieselbe Weise die oben aufgeführten, weniger stark gesättigten, sauren mycostatischen Substanzen mit den Antibiotika umgesetzt werden können.

Gemäss dem. folgenden Beispiel wird Acetylsalicylsäure verwendet, jedoch ist es selbstverständlich, dass auch jede mehrwertige Mineralsäure verwendet werden kann.
EMI5.2
schenbindemittel verbunden. Acetylsalicylsäure wurde auf Grund ihrer stark sauren und ihrer medikamentösen Eigenschaften gewählt. Bei der Umsetzung ersetzt Pentachlorphenol offensichtlich die Acetylgruppe und die Bestandteile werden an der Hydroxylgruppe der Salicylsäure verbunden. Die Reaktion wurde durchgeführt, indem Pentachlorphenol und Acetylsalicylsäure, jeweils ein Mol, in kleinen Mengen Äthylendichlorid gelöst wurden und mit einer geringen Menge Salzsäure zur Aktivierung der Mischung versetzt wurden, worauf die Mischung dann auf etwa 89 - 1270C erhitzt wurde.
EMI5.3

Pentachlorphenol <SEP> 26, <SEP> 635 <SEP> g
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 18, <SEP> 015 <SEP> g
<tb>
wurden in Äthylendichlorid und Salzsäure gelöst und erhitzt, wobei sich eine stabile klare Lösung von Pentachlorphenylsalicylsäure, 40, 346 g, bildete.

Es wird angenommen, dass folgende Reaktion eintritt :

EMI6.1

Die Carboxylgruppe bleibt anscheinend frei und kann mit der Neomycinbase umgesetzt werden.

Die Pentachlorphenylsalicylsäure wurde dann mit Neomycinbase im Verhältnis von 5 zu 1 Mol umgesetzt.
EMI6.2

Pentachlorphenylsalicyl-0, <SEP> 1606g <SEP>
<tb> säure
<tb> gelöst <SEP> in <SEP> nicht <SEP> ionischem <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> g
<tb> Kondensationsprodukten <SEP> von
<tb> Fettsäuresorbitolestem <SEP> mit <SEP> Äthylenoxyd <SEP> (Tweene, <SEP> Merck)
<tb> H2O <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb> Alkohol <SEP> (95%) <SEP> 40 <SEP> cm3
<tb> Zu <SEP> dieser <SEP> Lösung <SEP> wurde <SEP> zugegeben <SEP> : <SEP>
<tb> Neomycinbase <SEP> 0, <SEP> 0775g <SEP>
<tb> HO <SEP> 25 <SEP> cm
<tb>

EMI6.3
einstellte, und war bei Verwendung für örtliche dermale Verbände zufriedenstellend.

Da die Acetylsalicylsäure-pentachlorphenol-Verbindung empfindlich ist, ist es vorzuziehen, die Base langsam in die saure Lösung zu giessen, um eine Reaktion zu vermeiden, durch welche die Phenylsalicylbindung gespalten werden könnte.

Wie bereits vorstehend angegeben, kann der PH- Wert der Endverbindung eingeregelt werden, indem weitere saure Ionen an die antibiotische Base gebunden werden. Es ist jedoch wünschenswert, dass die sauren Ionen nicht eine zu grosse relative Säurestärke besitzen. Beispielsweise würden Sulfat- und Chlorionen dazu neigen, die Phenylsalicylbindung zu spalten, doch kann eine Säure mit etwa der Stärke der Salicylsäure verwendet werden.

Es ist auf die Vielzahl der Verbindungen hinzuweisen, welche mittels der vorhergehend beschriebenen Reaktionen erhältlich sind. Beispielsweise ist p-Chlorphenol mit einem Ka von 4, 1. 10-10 relativ basisch und es ist nicht zu erwarten, dass es sich mit der Hydroxylgruppe der Salicylsäure verbindet. Je- doch haben o-Phthalsäure undTerephthalsäure eine ausreichende Tendenz, mit p-Chlorphenol in ionisierter Form starke Bindungen einzugehen.

Viele ähnliche Säuren und saure Salze, die stark fungicide Eigenschaften aufweisen, können auf diese Weise gebildet werden und fallen in den Bereich der Erfindung.
EMI6.4
einer puffernden Säure oder einem Säuresalz frei hat.
EMI6.5

<tb>
<tb> Neomycinbase <SEP> 0, <SEP> 0775 <SEP> g <SEP>
<tb> Pentachlorphenol <SEP> 0, <SEP> 0799 <SEP> g
<tb> Wasser <SEP> 5 <SEP> cm,
<tb> Alkohol <SEP> (950/0) <SEP> 5 <SEP> cms
<tb>

Das Pentachlorphenol wird der Lösung der Neomycinbase zugesetzt, wobei die Tri-pentachlorphenolbase mit einem pH-Wert von etwa 7, 5 erhalten wird. Dieser Lösung werden 0, 5 cm3 0, 5 n-HCI zugefügt, wobei sich ein zeitweiliger Niederschlag bildet, und danach werden allmählich 0, 99 cm3 0, 5 n-HC1 zugesetzt, um die übrigen drei Valenzen des Neomycins durch das Chlorion zu ersetzen.

Die erhaltene

Lösung hat einen PH-Wert von etwa 5, 5. Drei Mol einer 1/2-neutralisierten o-Phthalsäure oder p-Phthalsäure können mit dem vorstehenden Salz umgesetzt werden, um den pH-Wert auf einen Wert zwischen 6 und 5, 2 zu drücken, entsprechend dem Hexapentachlorid nach Beispiel 1.

In ähnlicher Weise können viele andere Variationen der Verbindungen erzeugt werden, z. B. Neomy- cin - mono-pentachlorphenola tpentasulfat oder - pentachlorid.

Beispiel 6 : 1, 8015 g Acetylsalicylsäure und 2,6635 g Pentachlorphenol wurden in Aceton gelöst und die Lösung wurde auf eine Temperatur von 49 bis 660C erhitzt, um das Aceton abzudampfen. Die verbleibende Masse bestand aus einer kristallinen Mischung von einem Mol Pentachlorphenol und einem Mol Acetylsalicylsäure (Molekulargewicht 446, 50), und nicht aus einer molekularen Verbindung wie in Beispiel 4. Die Natur der Kristalle ist ungewiss, jedoch fand keine Veränderung der Acetylgruppe in der Acetylsalicylsäure statt.

Die gemischtenAcetylJalicylsäure-Pentachlorphenol-Kristalle wurden dann in einenNasal-Sprayoder einen örtlichen Dermal-Verband in folgender Weise einverleibt :
EMI7.1

<tb>
<tb> Mischkristalle <SEP> aus <SEP> Acetylsalicylsäure <SEP> 0, <SEP> 1339 <SEP> g <SEP>
<tb> und <SEP> Pentachlorphenol
<tb> Menthol <SEP> 0, <SEP> 0781 <SEP> g
<tb> Nicht <SEP> ionische <SEP> Kondensationsprodukte <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> von <SEP> Fettsäuresorbitolestern <SEP> mit <SEP> Äthylenoxyd <SEP> (Tweene, <SEP> Merck)
<tb>

Die obige Mischung wurde in einer geringen Menge Wasser, etwa 25 cm3, gelöst, dann wurde die Neomycinbase zugesetzt und bei Raumtemperatur gerührt.

EMI7.2

<tb>
<tb> 98%ig <SEP> reine <SEP> Neomycinbase <SEP> (ge-0, <SEP> 775 <SEP> g
<tb> löst <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> - <SEP> 10 <SEP> cm3) <SEP>
<tb>

Das vorstehende Präparat ist auf ein Verhältnis von jeweils drei Mol Acetylsalicylsäure und Pentachlorphenol auf ein Mol Neomycinbase abgestellt. Sämtliche sechs Moleküle von Acetylsalicylsäure und Pentachlorphenol können mit Neomycin reagieren und tun es auch. Auf diese Weise hat man ein Mittel zur Hand, um gleichzeitig die mycostatisch-antibiotische Reaktion zu bewirken und den PH- Wert der erhaltenen Lösung einzuregeln, je nachdem, welche Mengen an den einzelnen Komponenten verwendet werden.

Wenn die vorstehende Lösung mit 50 - 100 cm Wasser zu einer gewünschten Konzentration verdünnt wird, ergibt sich ein Medikament mit einer sehr geringen Reizwirkung bei der Anwendung als nicht alkoholischer Nasenspray und Dermalverband und mit einer bakteriostatischen und mycostatischen Wirksamkeit, welche etwa der von Neomycin-tri-pentachlorphenolat äquivalent ist.

Beispiel 7 : Die sauren Antibiotika, wie Penicillin, können mit Kalziumhydroxyd oder Wismut- hydroxyd oder irgendeiner starken anorganischen zwei-oder dreiwertigenBase unter Bildung eines basischen Salzes umgesetzt werden. Die übrigen Valenzen der Base können dann zur Bindung des Penicillins an die mycocide saure Verbindung benutzt werden.

Dies kann auch erreicht werden, indem ein Mol Kalziumhydroxyd mit einem Mol Pentachlorphenol zur Bildung eines basischen Salzes umgesetzt wird, welches dann mit Penicillin umgesetzt wird.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Antibiotika-Derivaten, die ein wirksames mycocides Spektrum aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Antibiotikum mit einer aromatischen, halogensubsti- tuierten Säure bzw. einem halogensubstituierten Phenol umgesetzt wird, ausgenommen die Umsetzung von Tetracyclin mit 3-Bromsalicylsäure, von Streptomycin und Dihydrostreptomycin mit Pentachlorphenol sowie von Penicillin mit 2-Methylpiperidinopropyl-3, 4-dichlorbenzoesäure.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Antibiotikum Neomycin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Chlortetracyclin, Tetracyclin oder Penicillin verwendet wird. EMI7.3 <Desc/Clms Page number 8> 6-Trichlorphenol4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum in basischer Form mit Pentachlorphenol umgesetzt wird. EMI8.1 cociden Stoffes vor der Umsetzung mit dem Antibiotikum dadurch verstärkt wird, dass er mit einem Stoff umgesetzt wird, der in bezug auf den mycociden Stoff stark sauer ist, wobei dieser saure Stoff so beschaffen ist, dass das erhaltene Reaktionsprodukt noch immer freie Säurefunktionen aufweist.

EMI8.2 Polysäure, die mit dem Organismus in den angewendeten Dosen verträglich ist, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, umgesetzt wird, wobei nur einer der Säurereste dieser Polysäure bei der Umsetzung reagiert. EMI8.3 form und der mycocide Stoff mit verschiedenen Anteilen von Tetrachlorhydrochinon umgesetzt werden.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum in Säureform mit einem mycociden Stoff umgesetzt wird, der vorher mit einer Verbindung einer anorganischen zweiwertigen oder dreiwertigen Base, wie Kalziumhydroxyd oder Wismuthydroxyd, umgesetzt worden ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Umsetzung zwischen dem Antibiotikum und dem mycociden Stoff nur ein Teil der verfügbaren Valenzen des Antibiotikums reagieren gelassen wird und die erhaltene Verbindung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, pPhthalsäure oder o-Phthalsäure umgesetzt wird, um den PH- Wert der Endverbindung einzuregeln.