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Verfahren zur Herstellung von Jodverbindungen der Glykochol- und/oder
Taurocholsäure Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von keimtötenden
jedverbindungen durch Einwirken von Jod auf Glykocholsäure und/oder Taurocholsäure.
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Es ist bekannt, daß diese Gallensäuren selbst eine erhebliche antiseptische
Wirkung besitzen. Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Glykochol- und der
Taurochelsäute mit Jod hergestellt werden können, die eine keimtötende Krafthaben,
welche größer als dieder bisher bekannten jodhaltigen Präparate, wie z. B. der Lugollösung,
der jodtinkturen der Pharmakopöen, Jodsuspensionen u. dgl., ist. Die 'keimtötende
Kraft der neuen Präparate, ist auch dann. größer als die anderer,Präparate, wenn
man die keimtötende - Kraft solcher Mengen, die einen gleichen jodgehalt
aufweisen, miteinander vergleicht.
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Die neuen Verbindungen sind von den von M y 1 i u s (Berichte
der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 2o, S. 683 bis 688, 1887)
und K u e s t e r (Z. Phys. Chem., Bd. 16, S. 156,
1895) gefundenen
Verbindungen sowohl in chemischer als auch in physikalischer Hinsicht vollkommen
verschieden. Klinische und phärmakologische Versuche mit den - neuen jodverbindungen
haben auch gezeigt, daß sie viel weniger Reizerscheinungen hervorrufen als die jodpräparate
von der Art der Lugollösung, der Tinkturen und Suspensionen und daher viele Vorteile
gegenüber den bekannten Jodpräparaten auf-weisen.
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Der Vorzug der jodcholate bei der therapeutischen Behandlung liegt
hauptsächlich darin, daß sie keine Sch-merzempfindung bei der Applikation hervorrufen.
Dies ist nicht nur auf die Abwesenheit von Alkohol zurückzuführen, da auch die Lugolsche
Jodlösung infolge ihres Gehaltes an anorganischen Salzen ebenfalls Schmerz hervorruft.
Weitere Vorteile bietet das Fehlen einer Hautirritation, sogar bei starken Verbänden,
ferner schnellere Heilung, weil keine Wundnekrose eintritt. Sodann länger a«ndaüernde
keimtötende Wirkung, weil diese jodverbindungen viel weniger flüchtig sind als eine
Tinktur oder Lugolsche Lösung und sogar durch offenes Eindampfen konzentriert werden
kann.
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Der technische Fortschritt, den die Jodcholate gegenüber den gebräuchlichen
festen
und flüssige* wasserlöslichen Produkten bieten, besteht darin,
daß feste Produkte, wie Z. B. Jodoform, kein aktives, durch Stärkelösung
nachweisbares Jod enthalten. Jodoform wirkt auch ge-webezerstörend in der Wunde
und hat dabei eine geringe keimtöten-de Wirkung. Es ist nicht wasserlöslich und
hat einen unangenehmen Geruch. Im Jodcholatpulver ist das aktive Jod stets durch
Stärke nachweisbar; es ist ungiftig in Wunden und auf der Haut, ist wasserlöslich,
praktisch geruchlos und von einer keiratötenden Kraft, die um ein Vielfaches z.
B. das Jodoforin übertrifft. Es kann 7weckmäßigerweise auch auf ein neutrales 'Medium,
z. B. Talkum, niedergeschlagen und getrocknet werden.
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Ein weiterer technischer Vorteil der Jodcholate gegenüber Lugolscher
Lösung und ähnlichen Präparaten liegt darin, daß die Wasserlöslichkeit ohne Zusatz
von Jodiden erzielt wird.
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Ebenso ist ein Fortschritt, wie bereits an.-, geff ihrt wurde, in
der bedeutend höheren keirntötenden Kraft zu erblicken. Eine Jodcholatlösung z.
B., die 5 1/o titrierbares Jod enthält, ist doppelt so keinitötend wie eine
Lugollösung.
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Der Vorteil der geringen Flüchtigkeit der wäßrigen jodeholatlösun-
zeigt sich bei der klinischen Behandlung insbesondere darin, daß Jodverliiste beim
Eintrocknen der Lösung auf der Haut nicht eintreten, während die Lagolsche Lösung
die größte Menge ihres z> z# Jodgehaltes binnen kurzer Zeit infolge der hohen
Dampfspannung des Jods, besonders Z>
unter dem Einfluß der Körpertemperatur,
verliert.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen jodverbindungen der Glykochol-
und Taurocholsäure können fürden praktisch-medizinischen Gebrauch entweder in Form
eines trockenen Pulvers oder von Lösungen oder Pasten jeder gewünschten Stärke verwendet
werden; die angewandte Stärke hängt natürlich von den speziellen therapeutischen
Erfordernissen ab.
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Die trockenen, erfindungsgemäß hergestellten Produkte enthalten das
Jod fest gebunden entweder durch Su-bstitution und/oder durch Adsorption. jedenfalls
kann kein freies titrierbares Jod nachgewiesen werden, wenn die Präparate in reinem,
praktisch wasserfreiem Äther suspendiert werden.
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Die jedglykocholsäureprodukte können durch Auflösen von reiner Glykocholsäure
in absolutem Alkohol und Zugabe von überschüssigein Jod züi der Lösung hergestellt
werden, wobei die Jodmenggen in stöchiometrischem Verhältnis zugegeben werden, die
für die halogensubstituierte Säure notwendig sind. Diese Säure wird dann mit Wasser
oder Äther in der Form eines braunen Pulvers niedergeschlagen. Sie ist löslich in
Alkohol und Schwefelkohlenstoff, unlöslich in Wasser und Äther.
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Die Jodtaurocholsätire stellt man in ähnlicher Weise durch Vermengen
von reiner Taurocholsäure und Jod mit Alkohol oder Schwefelkohlenstoff und,darauffolgendes
Verdampfen des Lösungsmittels her. Sie stellte ein braunes Pulver ZD dar, welches
in Wasse'r und Alkohol löslich, aber in Äther unlöslich ist.
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Es wurde auch gefunden, daß eine wäßrige-Lösung des Jodtaurocholsäureproduktes
ein Lösungsmittel für das wasserunlösliche Jodglykocholsäureprodu,kt darstellt.
Daher ist eine Mischung dieser zwei Jodpräparate gleichfalls wasserlöslich.
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Die reinen Glvkochol- und Taurocholsäuren, wie sie verfahrensgemäß
zur Verwendung gelangen, sind verhältnismäßig teure Präparate. Es wurde nun im Verlaufe
weiterer Untersuchungen festgestellt, daß der handelsübliche getrocknete Extrakt
von Ochsengalle (sog. Natriumcholat) für die Zwecke der Erfindung ebenso geeignet
ist, da die erwähnten Gallensäuren die hauptsächlichen Bestandteile der Ochsengalle
bilden. Diese Säuren sind in dem handelsüblichen Ochsengallenextrakt in der Form
ihrer Natriuirisalze vorhanden. Es ist ohne weiteres möglich, diese Säuren in der
Form ihrer Natriumsalze zu verwenden, in welcher sie sich in diesem wohlfeileren
Material vorfinden, ohne die Wirksamkeit der neuen Produkte zu beeinträchtigen.
Es ist -aber auch klar, daß der Reinheitsgrad und die Feinheit der Qualität der
Endprodukte von dem Grad der Reinheit abhängen, den das rohe Ausgangsmaterial aufweist.
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Der handelsübliche Ochsengallenextrakt enthält nämlich eine Anzahl
von Verunreinigungen, die man vorzugsweise entfernen kann. Die Entfernung der besonders
unangenehmen Verunreinigungen, wie Natriumchlorid, Al-
bumin, Caleiumsalze
usw., ist wünschenswert, während die in verhältnismäßig geringeren Mengen vorhandene
Stoffe, wie Cholesterin und Lecithin u. dgl., die gleichfalls in dem Ochsengallenextrakt
enthalten sind, in keiner Weise störend sind.
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Der Ochsengallenextrakt wurde daher mit absolutem Alkohol vermischt
und die Mischung 12 Stunden lang sich selbst überlassen. Der unlösliche Rückstand
wurde durch Filtration entfernt und die die Gallensäuren enthaltende Lösung destilliert,
um den Alkohol zurückzugewinnen. Das erhaltene trockene Pulver ist nicht hYgroskopisch
und im allgemeinen genügend rein, um als Ausgangsmaterial für die Herstellung der
neuen Jodver,bindungen zu dienen.
Die jodierten Ochsengallenprodukte
können durch Zugabe von gepulvertem Jod zu einer starken Lösung von Ochsengallenextrakt
in destilliertem Wasser hergestellt werden. Nachdem man diese Mischung mehrere Tage
bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen hat, bildet sich eine dunkelbraune Masse,
welche sich beim Umrühren auflöst und eine klare dunkelbraune Lösung gibt. Diese
klare braune Lösung scheidet bei einer Verdüniihn- mit Wasser und Alkohol kein Jod
aus. Wenn der Ochsen,-allenextrakt zuerst in Alkohol aufgelöst wird, so erhält man
bei Zugabe vi)n Jod eine klare Lösung, und die jodierte Lösung kann dann mit Wasser
in beliebigen Verhältnissen vermischt werden, ohne daß sich hierbei Jod abscheidet.
Auch kann der jodierte Ochsengallenextrakt durch Vereinigung des trockenen Extraktes
-mit gepulvertem Jod, darauffolgendes Vermengen beider Kamponenten mit einem Lösungsmittel,
wie Alkohol oder Schwefelkohlenstoff, und Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen
hergestellt werden. Das erhaltene braune Pulver löst sich schnell in Wasser auf.
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Die keimtötende Kraft dieser Jodadsorptionsverbind,ungen ist weitgehend
von dem Gehalt an adsorbiertera Jod in den Endprodukten abhängig, -und es ist notwendig,
die Jodmenge in erheblichem Überschuß zu der für die Sättigung des angewandten gallensäurehaltigen
Materials erforderlichen stöchiomet " rischen Menge zu haltm im Durchschnitt
zeigte es sich, daß ungefähr 1,7 Teile Jod genügen, um ungefähr 15 Teile der gepaarten
Säuren in der Form, in welcher sie sich in dem Ochsengallenextrakt vorfinden, chemisch
abzusättigen und daß die sogebildeten jodierten Säuren dann noch erhebliche weitere
Mengen Jod. durch Adsorption aufnehmen, sogar so viel, wie ihrem eigenen Gewicht
entspricht; es sind> daher 18 bis ig Teile Jod auf 15 Teile des Ochsengallenextraktes
erforderlich, um ein vollständig mit Jod abgesättigtes Produkt zu erhalten.
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Es ist klar, daß die MLengenverhältnisse zwischen Ochsengalle und
Jod auch von dem Grad,der Reinheit des Ochsengallenextraktes abhängen und ferner
von der innerhalb gewisser Grenzen schwanken-den Zusammensetzung des Ochsengallenextraktes
selbst.
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Wie bereits erwähnt, enthalten diese Jodverbindungen das Jod -teilweise
ingebundener und teilweise in adsor-bierter Form. Ferner wurde gefunden, daß die
Behandlung der trockenen Ochsengalle, sei es der gereinigten oder der nichtgereinigten,
mit Jod ebenso zu einer jodierung der Ochsengalle führt, wenn die Behandlung genügend
langedurchgeführt wird. Diese Reaktion wird durch die Anwendung mäßiger Hitze beschleunigt.
Die mit Jod vollständig gesättigte Ochsen-;Z galle zeigt eine höhere baktericide
Wirkung als die, welche nicht mit Jod vollständig gesättigt ist.
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Beispiele: i. i Teil Glykocholsäure und 3 Teile Taurocholsäure
werden gemischt und mit io Teilen Schwefelkohlenstoff vermengt. Zu dieser Lösung
werden :2Teile Jod zugegeben. Das Lösungsmittel wird verdampft. Das erlialtene braune
Pulver ist wasserlöslich.
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2. 3 Teile getrockneter -Ochsengalle werden in 2o Teilen Wasser
unter Erwärmen aufgelöst. Nach Abkühlen auf Normaltemperatur wird i Teil Jod unter
ständigem Rühren zugegeben. Dann Überläßt man die Lösung mehrere Tage -unter öfterem
Umrühren bei mäßiger Temperatur sich selbst. Hierauf wird Wasser hinzugegeben, um
die Lösung auf den gewünschten Gehalt an Jod zu bringen.
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3. :2 Teile einer alkoholgereinigten Ochsen-23 galle werden
in 15 Teilen 95 '/,igem Alkohol aufgelöst und i Teil Jod zug- eben.
Sobald eg, die Ochsengalle vollkommen aufgelöst Ist, wird Wasser oder Alkohol zugegeben,
um die Lösung auf den gewünschten Jodgehalt zu bringen.
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4. 1 Teil getrockneter Ochsengalle, welche durch Auflösen in Alkohol
und Ausfällen mit Äther gereinigt worden ist, wird mit 4 Teilen Schwefelkohlenstoff
vermengt. Zu dieser Lösung, wird i Teil Jod zugegeben und das Lösungsmittel durch
Verdampfen entfernt. Das erhaltene braune Pulver ist. löslich in Wasser und Alkohol.
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5. 6 Teile roher Ochsengalle werden in einem Mörser oder in
einer Gesteinsmühle zusammen mit i Teil Jod gemahlen. Das erhaltene braune Pulver
wird in Wasser oder Alkohol bis zu dem gewünschten jodgehalt z5
verdünnt.
. Das in der Form eines braunen Pulvers erhaltene ciben beschriebene Produkt
kann auch in Wasser oder Alkohol aufgelöst werden, um Lager- oder Stammlösungen
beliebiger Stärke zu erhalten.
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- Die in allen Fällen erhaltenen Ausbeuten sind fast quantitativ.