DE1443126A1 - Antibiotisch und mycocidal wirksame Heilmittel und Herstellungsverfahren - Google Patents

Description

H43126

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Walter Brackley Shaw_T Omemee, Ontario, Canada.

• Antibiotisch und mycocidal wirksame Heilmittel und Herstellungsverfahren.

Die Erfindung betrifft Heilmittel, in welchen chemisch eine antibioticehe Substanz, nämlich Neomycin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin ader Penicillin mit einer mycocidalen Substanz, nämlich einem halogensubstituierten Phenol, verbunden ist.

Das Spektrum der erfindungsgemässen Heilmittel ist ausgeweitet, sodass breitere Spektra von mycocidalen und bactericidalen Wirkungen umfasst werden.

Es sind zahlreiche Arbeiten über die Entwicklung von Phenolderivaten zur Verwendung als fungicidale oder mycostatische Mittel bekannt. Einige der Phenole besitzen eine Toxizität die sie therapeutisch wertlos macht, doch auch

Neue Unterlagen (Art. 7 § 1 At>». 2 Nr. Τ Satz 3 des Xndertmgsses. ν. 4,9.1332]

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von den mycocidalen oder roycostatischen Verbindungen, die nicht-toxisch sind, scheint keine ein wirkungsvolles bacterizides Spektrum neben dem mycocidalen Spektrum zu besitzen.

In gleicher Weise liegt ein enormes Literaturmaterial bezüglich Antibiosis vor. Durch McVickar wurde in "Therapy of Fungus Diseases", Sternberg und Newcomber, Little-Brown 1956 festgestellt : "None of the antibiotics employed ao effectively in the treatment of bacterial and rickettsial infection is effective in the treatment of mycotic infections, systemic or superficial" (Keines der wirksam bei der Behandlung von bakteriellen und rickettsialen Infektionen verwendet en Antibioticaist bei der Behandlung mycotischer Infektionen, systemisch oder superfiziell wirksam). Im selben Band berichtet Waksman Ober Antibiotica, welche aktiv gegenüber Fungi, jedoch inaktiv gegenüber Bakterien sind und die im Hinblick auf ihre Aktivität gegenüber Fungi in ihren Wi_r]c_Ungen gegen verschiedene Fungi sehr selektiv sind. Ein derartiges mangelhaftes' Spektrum ist bei allen Antibiotica feststellbar, selbst solchen, welche eine "umfassende" Wirkung entweder gegenüber Bakterien oder gegenüber Fungi besitzen. Es scheint keine Veröffentlichung vorhanden zu sein, die sich auf die vorliegende Kombination richtet, nämlich, in einem Molekül eine Verbindung zu besitzen, die sowohl als antibiotisches als auch als mycostatisches Mittel in einem weiten Spektrum wirksam ist·

Es ist wichtig, zu betonen, dass die entsprechend der Erfindung in Betracht kommenden Verbindungen solche sind, in

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welchen ein mycostatisches Mittel und ein antibiotisches Mittel chemisch zusammen umgesetzt sind, sodass sich eine einzige Verbindung ergibt, die mit breitem Spektrum wirksam ist, und in welcher eine chemische Bindung zwischen den beiden Mitteln vorliegt. Es gibt natürlich Verfahren zur medizinischen Behandlung, bei denen gleichzeitig einem bestimmten Körperbereich ein mycostatisches Mittel und ein antibiotisches Mittel zugeführt werden, jedoch liegt dies nicht im Rahmen der Erfindung, und, wie bereits oben ausgeführt, ist kein Fall bekannt, in dem ein mycostatisches Mittel und ein antibiotisches Mittel für medizinischen Gebrauch chemisch mit einander umgesetzt wurden.

Die Vorteile einer komplexen Verbindung aus einem mycostatischen und einem antibiotischen Mittel sind vielfältig. Ein wichtiger Vorteil liegt in der Regelung der Löslichkeit und Diffusionsgeschwindigkeiten. Es ist eine bekannte Tatsache, dass die Wirksamkeit eines mycostatischen und eines antibiotischen Mittels teilweise von der Geschwindigkeit abhängig ist, mit welcher die Verbindung in die Körpergewebe diffundiert. Je nach der Art des zu behandelnden Bereiches und der gewünschten Behandlung, werden verschiedene Mittel angewandt, um die Diffusionsgeschwindigkeit der Verbindung in die Gewebe zu variieren. Wenn z.B. gewünscht wird, auf einen bestimmten Bezirk getrennt oder in vermischter Form ein antibiotisches Mittel und ein mycostatisches Mittel aufzubringen, beeinflussen unterschiedliche Löslichkeiten der beiden Mittel die Diffusionsgeschwindigkeiten der beiden Mittel und die beiden

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Bestandteile werden in dem infizierten Bereich nicht in den gewünschten Verhältnissen festgehalten. Daneben gibt es noch viele physiko-chemische Eigenschaften der Verbindungen, ausser den Löslichkeiten, welche in gleicher Weise die Anwendung nachteilig beeinflussen· Eine chemische Verbindung der antibiotisehen und mycostatischen Mittel verleiht diesen gemeinsame physiko-chemische Eigenschaften, einschliesslich einer gemeinsamen Diffusionsgeschwindigkeit, und vereinfacht: beträchtlich die Regelung der Anwendungstechnik·

Ein zweiter mit dem vorstehenden verbundener Vorteil liegt in der Möglichkeit vor, in der komplexen Verbindung die relative bakterizidale und mycocidale Wirksamkeit zu regeln. D.h., falls es gewünscht wird, auf den infizierten Bereich ein mycocidales Mittel und ein bakterizidales Mittel im Verhältnis von 1:2 aufzubringen, kann dies leicht nach dem hier beschriebenen Verfahren erzielt werden, indem einfach die gewünschten Bestandteile in dem beabsichtigten Verhältnis chemisch miteinander verbunden werden· Mittels der chemischen Bindung ist die fortgesetzte Aufrechterhaltung dieses Verhältnisses im infizierten Bezirk sichergestellt·

Ein weiterer Vorteil kann in einem Paktor gesehen werden, der als synergistischer Effekt bezeichnet wird.

Ein weiterer Vorteil liegt in der Tatsache, dass ein neues Mittel in die Hand gegeben ist, um therapeutisch die stark toxischen mycostatischen Mittel, wie z.B. Pentachlorphenol, aufgrund dieser Bindung mit einem Antibioticum zu verwenden, eine Massnähme, durch welche noch grösaere Konzentrat

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dbionen des mycostatischen Mittels mit geringerer

Toxizität erzielbar sind, als sie bisher nach Puffertechniken

der oder ähnlichen Massnahmen Toxizitatsregelung erhalten werden

könnten.

Nachdem die Grundzüge und Vorteile der Erfindung kurz aufgeführt wurden, ist ein Ziel der Erfindung Heilmittel *it einen antibiotischen Bestandteil zu schaffen, die ein betrachtlich erweitertes, wirksames raycocidales Spektrum besitzen·

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, dass eine einzige chemische Verbindung gleichzeitig sowohl gegen Bakterien als auch Myco-Organismen wirksam ist, wobei die relativen bakterizidalen oder mycocidalen Wirksamkeiten oder Spektren je nach der gewünschten Behandlung variiert oder geregelt werden können.

Weitere Ziele bestehen darin, dass der pH-Wert und die Löslichkeit der Verbindung geregelt werden können und dass die Diffusionsgeschwindigkeiten der Bestandteile geregelt und ineinander angeglichen werden können und dass die toxischen Wirkungen oder Empfindlichkeiten bestimmter Bestandteile der Verbindung verringert werden können·

Ein weiterer Zweck der Erfindung besteht darin, Heilmittel zu schaffen, welche eine wirksamere Regelung pathogen er Fungi und Bakterien besitzen als sie durch die getrennte, aber gleichzeitige Verwendung der Einzelbestandteile dieser Heilmittel erzielbar 1st.

erfindungsgemassen Hellmittel haben nicht nur eine

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therapeutische Verwendung, sondern sind ebenso wirksam gegenüber Pilzbildung in der Nahrung und Pflanzenkrankheiten als auch als Tierfutter-Ergänzung.

Weitere Ziele und Vorteile gehen aus der folgenden Beschreibung und den Beispielen hervor.

Mikrobielle Aktivität kann in verschiedene Klassierungen unterteilt werden, nach der Art des in Betracht kommenden Organismus oder nach der Gattung oder Mutierung oder pleomorphen Form usw. Verschiedene Autoren teilen bestimmte Organismen verschiedenenKategorien zu und sämtliche Abhandlungen bezuglich der Verwendung oder Bekämpfung von Mikroorganismen befassen sich mit der relativen Aktivität oder Bekämpfung von vielen Gattungen und Arten. In erläuterndem, jedoch nicht begrenzendem Sinn, kann die folgende Klassifizierung gebraucht werden, um pathogene Organismen von Bakterien bis zu Pilzen in ein Spektrum einzuordnen, welches als Leitfaden zur Bezeichnung der therapeutischen Bekämpfung dienen kann : Viren, Rickettsien, Gram-negative Bakterien, Gram-positive Bakterien, Cocciden, Myco-Bakterien, Actinomyceten, Mycopathogene, Leptothrichten, Algen und Animalculae.

Es gibt verschiedene weitere unbekannte Grenzfallarten, die in der Literatur als Catathrleiten und komplexe mycotische Formen bezeichnet werden, die zur Zeit hier in Untersuchung im Zusammenhang mit Zahnschaden stehen und andere, die durch Dr.J.W.Papez am Columbia State Hospital, Columbus, Ohio und durch Or·Irene Diller an Institute of

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pancer Research in Philadelphia untersucht werden. Aus den Studien der Mikrobioten in der Mundhöhle zeigt es sich, dass diese Grenzfallarten aus vielen Gattungen und Stämmen von zweifelhafter Identität bestehen, von denen einige offensichtlich pathogenen Formen, bei chronischen granulomatosen und bei anderen Formen der Zahnschäden zuzuzählen sind. Zu diesen gehört die äusserst feine fadenförmige Form, die als Catathrix bezeichnet word, und die zur Zeit mittels Dunkelfeld- und Elektronenmikroskop untersucht wird. Sie ist von fungusartiger Natur und scheint pleomorphe Sporenformen zu besitzen und sich in virusähnliche freie F_{ormen zu} teilen. Bestimmte Arten von Organismen sind mit dem Zungenbelag verbunden, welcher ein sehr übelriechendes und widerliches Merkmal beim Auftreten von solchen Krankheiten, wie Virus hepatitis ist. Diese und bestimmte andere, welche pleomorphe Formen von Leptothricia zu sein scheinen, werden durch die therapeutischen Mittel, die aus den vorliegenden Verbindungen hergestellt werden, leicht bekämpft. Antibiotica und Chemotherapeutica mit der breitest möglichen Wirkung sind wünschenswert_r da viele Krankheiten symbiotische und komplizierte Infektionen mit sich bringen.

Solche, bei welchen Bakterien und Myco-pathogene auftreten, werden häufig beobachtet. ^Ein ideales Therapeuticum müsste gegen sämtliche pathogenen Organismen wirksam sein. Es wurde jedoch bisher keines gefunden, obwohl eine dauernd ansteigende Zahl von An£ibiotica eine Vielzahl von wirksamen Therapeutiearüber ziemlich breite Teile des pathogenen

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Spektrums ergeben«

Die bekannten Antibiotica, welche aus dem Stoffwechsel von Mikroorganismen herstammen, und die als Bakterizide und als Fungizide wirksam sind, sind in ihrer chemischen Konstitution zu verschieden und ungeklärt, um eine vollige gründliche Klassifizierung zu erlauben. Jedoch liegen sie im allgemeinen im Bereich von organischen Säuren oder Basen und/ oder anderen Komplexen, welche sich mit sauren oder basischen Resten unter Bildung von Salzen verbinden, vor. Alle derartigen antibiotisehen Salze sind entsprechend der Erfindung verwendbar.

Es sind mycocidale organische chemische Verbindungen, wie z.B. Halogen-äubstituierte Produkte von Phenol und Halogen-substituierte Verbindungen von Benzochinon, Hydrochinon und Phloroglucin, ziemlich ausführlich in der Literatur beschrieben. Weiterhin gibt es viele andere aromatische Halogensubstituierte Verbindungen, welche entweder als freie Säuren oder als metallische oder als organische Salze eine bemerkenswerte fungicide oder mycostatische Wirkung besitzen. Viele andere aromatische Derivate des Benzols können zu neuen und wertvollen mycostatischen chemotherapeutischen Mitteln verarbeitet werden, jedoch ergibt keines dieser Mittel ein breites Spektrum bezüglich bakterizider Eigenschaften. Bei diesen Präparaten ist ein saures Puffermittel im allgemeinen wesentlich, um die Toxizität, Löslichkeit und andere Faktoren zu regeln.

Es genügt hier, zu betonen, dass viele dieser Halogen-

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substituierten Verbindungen der verschiedenen Phenole ziemlich toxisch sind und erheblich zu beanstandende Reizungsreaktionen hervorrufen, welche eine sorgfältige Löslichkeit»regelung, pH-Wertregelung und begrenzte Konzentration des wirksamen Bestandteils erforderlich machen. Es ist jedoch zu betonen, dass die stark sauren Eigenschaften der stärker gesättigten substituierten Produkte der Phenole diese zur Herstellung der vorliegenden antibiotischmycociden Komplexe gut geeignet machen. Sie ergeben eine äusserst stabile chemische Bindung, entweder direkt mit einer antibiotischen Base oder indirekt mit einem sauren Antibioticum über eine zwei- oder dreiwertige Base, wie zum Beispiel Calcium oder Wismut · Die Stärke dieser Bindung zwischen der antibiotischen Substanz und dem mycociden Komplex sollte so sein, dass sie unter den Bedingungen, bei welchen diese neuen komplexen Verbindungen verwendet werden können, nicht gebrochen werden kann und in vielen Fällen soll ein sehr

des
vorsichtiger Ausgleich ^Eigen-pH-Werts in ihren Lösungen vorgenommen werden, ohne dass Zuflucht zu einer ergänzenden Pufferung genommen werden müsste.

Die substituierten mycoeidalen Phenolderivate köenm ebenso mit den Antibiotica über die Bindung durch eine mehrwertige starke Säure oder durch Bindung eines Mischkristallkomplexes mit einer mehrwertigen Säure umgesetzt werden. Dieser Sachverhalt wird in den Beispielen noch näher ausgeführt.

Bei allen hier in Betracht kommenden antibiotisch-

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- ίο - - 1^3'IZb

^lmycociden Verbindungen liegt eine chemische Bindung zwischen dem mycociden Mittel und dem Antibioticum vor. Unter einer solchen Bindung ist auch das Vorliegen einer mehrwertigen Säure oder Salzes oder eines Kristallkomplexes zu verstehen. Das Antibiotikum liegt als mehrwertige Base oder Salz mit einer Affinität oder Eignung vor, mit einem oder mehreren Molekülen des mycocidalen Mittels zu reagieren. Durch Steuerung der Reaktion kann man freie Valenzen oder Bindungen an dem Antibioticum-Molekül oder sonstwo i_n dem erhaltenen Molekül zur Umsetzung mit sauren oder basischen Molekülen belassen, um den pH-Wert der Endverbindung zu regeln. Zum Beispiel besitzt Neomycin eine Affinität oder Fähigkeit, mit einem bis sechs Molekülen Pentachlorphenol zu reagieren, ^ⁿ dem es das Wasserstoffion der Hydroxylgruppe dess elben ersetzt. Wenn die Reaktion so gesteuert wird, dass nur vier der sechs Valenzen des Neomycins verwendet werden, verbleiben zwei aktive Valenzen zur Umsetzung mit sauren Resten, um weiterhin den pH-Wert auf den gewünschten Wert zu bringen oder einzuregeln.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und bringen spezifische Beispiele zur Umsetzung der hier in Betracht kommenden therapeutischen Mittel.

Es ist zu erwähnen, dass auch, wenn in einzelne der Beispiele spezifische Trägermittel oder Massnahmen zur Aufbringung angegeben sind, die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Es ist selbstverständlich, dass die chemischen, antibiotischeriT mycociden Verbindungen zu Lösungen, Salben,

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Stäubpudern,Tropfen, Sprays und dergleichen kompoundiert werden können, wobei ein weiter Bereich für Trägerstoffe und Lösungsmittel, wie sie dem Fachmann geläufig sind, vorhanden ist, um die untersbhiedlichen physiko-chemischen Eigenschaften, einschliesslich Löslichkeit der Verbindungen zu modifizieren und um weiterhin die Diffusionsgeschwindigkeiten je nach der gewünschten Anwendungsform und der Art der Behandlung zu beeinflussen und zu regeln. Dispersionen auf Kaolin, Talk und anderen geeigneten Trägerstoffen und Losungsmitteln, sind selbstverständlich.

Beispiel 1 Neomyclnhexapentachlorphenolat.

Pentachlorphenol ist ein mycostatisches Mittel, welches gegenüber vielen Fungi stark wirksam ist. Neomycin, ein bekanntes Antibioticum ergibt bei Umsetzung mit Pentachlorphenol eine erfindungsgemässe Verbindung, die gegenüber einem breiten Spektrum von Myco-Organismen und Bakterien stark wirksam ist.

Die stark basischen Eigenschaften der Neomycinbase erlauben es, sie mit sechs Mol Salzsäure umzusetzen, um ein Neomycinchlorid mit etwa pH von 5,2 zu erhalten, wobei das Molekülargewicht von Neomycin mit 774,8 berechnet wird und die angewandte Substanz etwa 98% rein ist. ^uie Neomycinbase kann mit sechs Molekülen Pentachlorphenol unter Bildung von Neomycinhexapentachlorphenolat in gleicher Weise umgesetzt

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werden, einem Salz mit einem pH-Wert zwischen 6,0 und 5,2, das mit dem Hexachlorid vergleichbar ist. Es ist nicht notwendig, die vollige Bindefähigkeit des Neomycins auszunutzen, um mit dem mycostatischen Mittel zu reagieren· Es können vier der sechs Valenzen der Neomycinbase verwendet werden, um chemisch mit nur vier sauren Pentachlorphenolmolekülen zu reagieren, wobei sich ein wirksames relatives Verhältnis ergibt. Zwei aktive Valenzen verbleiben für mehr oder weniger saure Säurereste, um den endgültigen pH-Wert der gesamten Verbindung auf den gewünschten Wert zu bringen. Die Möglichkeit der pH-Werteinregelung und der Abstimmung der relativen mycostatischen und bakteriostatischen Eigenschaften ist offensichtlich.

Neomycinhexapentachlorphenolat wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt :

Reine Neomycinbase 0,3100 g

(gelost in 4,0 ecm Wasser)

Pentachlorphenol 0,6392 g

(gelöst in 20,0 ecm 95%igen Äthylalkohol)

Die Neomycin- und Pentachlorphenol-Lösungen werden vermischt, indem die Pentachlorphenollösung in die Neomycinbasenlosung gegossen wird. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur .unter Bildung von Neomycinhexapentachlorphenolat. Hierzu . werden 60 ecm Eugenol zugegeben.

Das Präparat iäb bei der Behandlung der Zahnwurzel und der Behandlung von periodentalen Beuteln (periodental pockets) durch Verbände und örtliche Anwendungen brauchbar. Das Präparat kann auch in einer bekannten periodentalen Packung aus

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Ziakoxyd, Kollophonlu» und Tanninsäure verwendet werden.

Neomycinhexapentachlorphenolat hat bakterizide Eigenschaften, die denjenigen von Neomycinsulfat oder -Chlorid entsprechen , einschliesslich Aktivität gegenüber Staphylococcus albus und Staphylococcus aureus, Streptococcus fecalis und Mycobacterium tuberculosis und besitzt mycocidale Eigenschaften gegenüber Candida albicans und vielen anderen Fungi, ebenso gegenüber solchen Organismen, _wie Leptothricia und ähnlichen Arten, die bei Zahnfleischverletzungen und Zungenbelägen auftreten·

Die Verbindung ist sowohl gegenüber Bakterien als auch Fungi höchst wirksam und darüberhinaus gegenüber bekannten Grenzfallarten. Es ist zu erwähnen, dass die Einzelspektren der beiden Bestandteile in keiner Weise nachteilig beeinflusst werden und dass die Toxizität des Pentachlorphenole praktisch nicht auftritt.

Beispiel 2 Streptomycin - tri - pcntachlorphenolat

Pentachlorphenol, MG. 266,35, verbindet sich mit einem Mol NaOH (40,01 g) zu dem Natriumsalz, MG 288,34. Eine 1/2-nolare Losung wird aus Natriumpentachlorphenolat in Wasser hergestellt· ^ine 1/2-molare Lösung von Silbernitrat, HG. 169,89, wird ebenfalls in Wasser hergestellt und äquivalente Anteile der beiden obigen Losungen werden unter Rühren miteinander vermischt. Bei der eintretenden Reaktion ergibt sich

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eine Silber-Pentachlorphenolsalz t- Verbindung· Aufgrund der Art der Bindung des substituierten Chlors in dem Pentachlorphenolmolekül tritt keine Reaktion zwischen dem Silbernitrat und dem substituierten Chlor, sondern nur eine Substitution der Silberionen anstelle der Natriumionen ein· Das Salz ist in Alkohol löslich.

Streptomycinhydrochlorid hat nach Merck Seite 907, Merck Index, sechste Auflage, die Arbeitsformel C2.. H3» N

3HCIs. Ss sind sämtliche drei Chlorionen verfügbar, um mit dem Silberpentachlorsalz zu reagieren, sodass mit einem Mol Streptomycin drei Mol Pentachlorphenol reagieren können.

Das Siiber-pentachlorphenolat wird im Alkohol gelöst und eine Streptomycinhydrochloridlösung in Wasser wird durch Rühren damit vermischt :

Silber-pentachlorphenolat 1119,66 g

(gelöst in Alkohol)

Streptomycin-tri-hydrochlorid 690,003 h

(gelöst in Wasser)

Die Umsetzung zwischen dem ^ilber und dem Chlorid erfolgt bei Raumtemperatur und schreitet rasch fort, sodass weder Wärme noch Katalysator erforderlich ist. Das Streptomycin-tri-pentachlorphenolat, Gewicht 1380,63 g, verbleibt in Lösung in der Alkohol-Wasser-Mischung und das flockige Silberchlorid fällt aus und wird entfernt. Die Lösung kann entwässert oder konzentriert zur Lagerung oder Verwendung kommen. Die erhaltene antibiotische-mycostatische Verbindung ist voll wirksam gegenüber den bekannten Sprektren der Bestandteile und in vielen Fällen ist das Spektrum erweitert.

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Beispiel 3 Dihydrostreptomycin-tri-pentachlorphenolat

^Es kann folgende Reaktion mit Dihydrostreptomycinsulfat durchgeführt werden :

BaCl2.2H2O 244,31 g

Natriumpentachlorphenolat 532,70 g

{%—molare Losung)
Dabei ergibt sich :

Barium (pentachlorphenolat)2 67O,O6 g

^Der Niederschlag ist unlöslich in Wasser, lost sich jedoch in Alkohol.

Dihydrostreptoeycinbase

(berechnet aus dem SuIfatsalz)

gelost in Wasser, 1 Mol 583,59 g

Ba (pentachlorphenol)

gelöst in Alkohol, ²I-3§ Mol 1005,09 g

^uiese Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei sich Bariumsulfat abscheidet und entfernt wird.

^Es wird weder das gewöhnliche mycostatische noch das bacteriostatische Spektrum von Pentachlorphenol oder dem Antibiotikum durch die Umsetzung geschädigt; tatsächlich wird das Spektrum von beiden gesteigert. Die mycocidale Phase des Streptomycins wird ausreichend gesteigert, um aussergewohnlich aktiv gegenüber Mycö-bacillus tuberculosis, ebenso wie gegenüber anderen Fungi und Bakterien zu sein.

Jede der Streptomycin-Verbindungen kann leicht mit verschiedenen Trägermitteln, wie bereits vorhergehend ausgeführt , %erBiischt werden.

~ cPentachlorphenol wird als Säure für weit schwächer als Salzsäure gehalten. Es reagiert trotzdem mit den sechs Valenzen

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der Neorayclnbase in einer überraschend ähnlichen Weise zur Umsetzung der Base mit Salzsäure« Der pH-Wert von vielen Phasen der Neutralisationskurven fällt praktisch zusammen. In diesem Sinne besitzt das Pentachlorphenolation eine wirksame Affinität, ähnlich dem Sulfat oder Chloridion.

Viele der Halogen-substituierten aromatischen raycostatischen Mittel von schwächerer Sättigung und weniger saurer Art sind nicht fähig, eine dauernde Bindung mit einer Antibiotikumbase einzugehen.

Beispielsweise ist 2,4,6-Trichlorphenol mit einem Ka. von 2,6 X 10-8 nicht fähig, die basischen Eigenschaften der Neomycinbase zu neutralisieren, aber dennoch besitzt Trichlorphenol und andere mycostatische Verbindungen höchst erwünschte und wirksame mycostatische Eigenschaften

Es wurde jedoch gefunden, dass jedes der schwach sauren, Halogen-substituierten Phenole mit einer stark sauren Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, umgesetzt werden kann und sich dabei mit dem ersten Wasserstoffrest der Mineralsäure verbindet, wobei die restlichen sauren Ionen der Mineralsäure übrigbleiben, um kräftige ^indungen mit einer basischen antibiotischen Substanz, wie Neomycin, zu bilden.

^uies stellt einen weiteren und sehr wichtigen Weg zur Bindung stark gesättigter mycostatischer Verbindungen mit einem Antibioticum dar. Im folgenden Beispiel wird Pentachlorphenol verwendet, doch ist selbstverständlich, dass auf dieselbe Weise, die oben aufgeführten, weniger stark gesättigten, sauren mycostatischen Substanzen mit den Antibiotica umgesetzt Werden

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kSnnen.Weiterhin ist im folgenden Beispiel Acetylsalicylsaure verwendet, jedoch ist selbstverständlich, dass auch jede mehrwertige Mineralsäure verwendet werden kann·

Beispiel 4 Nemycinpentachlorphenol-salicylsäure

Im folgenden wird Pentachlorphenol mit Neomycin unter Verwendung von Acetylsalicylsaure (Aspirin) als Zwischenbindemittel verbunden. Acetylsalicylsaure wurde aufgrund ihrer stark sauren Eigenschaften und ihrer medikamentösen Eigenschaften gewählt· Bei der Umsetzung ersetzt Pentachlorphenol offensichtlich die Acetylgruppe und die Bestandteile werden an der Hydroxylsteilung der Salicylsäure verbunden. Die Reaktion wurde durchgeführt, indem Pentachlorphenol und Aspirin, jeweils ein Mol, in kleinen Mengen Äth.ylendichlorid gelöst wurden und mit einer geringen Menge Salzsaure zur Aktivierung der Mischung versetzt wurden, worauf die Mischung dann auf etwa 89° bis 127"C erhitzt wurde.

Pentachlorphenol 26,635 g

Acetylsalicylsaure 18,015 g

wurden in XthJ/lendiChlorid und Salzsäure gelöst und erhitzt, wobei sich eine stabile klare Lösung von Pentachlorphenylsalicylsäure, 40,346 g, ergab.

Es wird angenommen, dass folgende Reaktion abläuft :

COOH

COOH

Cl

- 0(COOCH₃)

Cl Cl

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Die Carboxylgruppe bleibt anscheinend frei und kann mit der NP^Tycinbase umgesetzt werden.

^üie Pentachlorphenylsalicylsaure wurde dann mit Neomycinbase im Verhältnis von 5 Mol zu 1 Mol umgesetzt.

Pentachlorphenylsalicylsaure 0,1606 g

gelost in nicht-ionischem Tween (Merck) 0,15 g H2 ° 10 ecm

Alkohol (95%) 40 ecm

^u dieser Lösung wurde zugegeben :

Neomycinbase 0,0775 g

HgO 25 ecm

^uie erhaltene Verbindung wurde in 200 ecm Wasser verdünnt, wobei sich ein pH-Wert von 6,21 einstellte und war bei Verwendung für örtliche dermale Verbände zufriedenstellend.

Da die Aspirin-pentachlorphenolsäure empfindlich ist, ist es vorzuziehen, die Base langsam in die saure Lösung zu giessen, um irgendeine Reaktion zu vermeiden, durch welche die Phenylsalicylbindung gebrochen werden könnte.

Wie bereits vorstehend angegeben, kann der pH-Wert der Endverbindung eingeregelt werden, indem weitere saure Ionen an die antibiotische Base gebunden werden. Es ist jedoch wünschenswert, dass die sauren Ionen nicht eine zu grosse relative Säurestärke besitzen. Beispielsweise wurden Sulfat- und Chloridionen dazu tendieren, die Phenylsalicylbindung zu brechen, doch kann eine Säure mit etwa der Stärke der Salicylsäure verwendet werden.

Es ist auf die Vielzahl der Verbindungen hinzuweisen, welche mittels der vorhergehend beschriebenen Reaktionen

90 9808/1115· ·

erhältlich sind· Beispielsweise ist p-Chlorphenol mit einem Ka. von 4,1 X 10-10 relativ basisch und es ist nicht zu erwarten, dass es sich mit der Hydroxylsteilung der Salicylsäure verbindet. Jedoch besitzen o-Phthalsäure und Terephtalsäure eine ausreichende Tendenz, mit p-Chlorphenol in ionisierter Form starke Bindungen einzugehen· Viele ähnliche Säuren und sauren Salze, welche hohe fungizide Eigenschaften besitzen, können auf diese Weise gebildet werden und gehören zum Gebiet der Erfindung.

Beispiel 5

Gepuffertes Neomycin-trl-pentachlorphenolat Als Beleg für die Möglichkeiten, den pH-Wert entsprechend der Erfindung zu puffern, kann Neomycin-tri-pentachlorphenolat hergestellt werden, welches drei Valenzen der Nemycinbase zur Umsetzung mit einer puffernden Säure oder einem Säuresalz frei hat.

Neomycinbase 0,0775 g

Pentachlorphenol 0,0799 g

Wasser 5 cent

Alkohol (95%) 5 ecm

Das Pentachlorphenol wird zu der Lösung der Neomycinbase zugegeben, wobei sich die Tri-pentachlorphenolbase mit einem pH-Wert von etwa 7,5 ergibt. ^zu dieser Lösung werden 0,5 ecm 0,5 n-HCL zugesetzt, wobei sich ein zeitweiliger Niederschlag bildet und danach werden allmählich 0,99 ecm 0,5 n-HCL zugesetzt, um die übrigen drei Valenzen des Neomycins durch das Chloridion zu ersetzen. Die erhaltene Lösung hat einen pH-Wert von etwa 5,5. Drei Mol einer 1/2-neutralisierten o-Phthalsäure oder p-Phthalsäure können mit dem vorstehenden Salz umgesetzt

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werden, um den pH-Wert auf zwischen 6 und 5,2 zu drücken, entsprechend dem Hexapentachlorid nach Beispiel 1.

In ähnlicher Weise können viele andere Variationen der Verbindungen erzeugt werden, z.B. Neomycinmono-pentachlorphenolat-pentasulfat oder -pentachlorid.

Beispiel 6 Nicht "-alkoholischer Nasen-Spray und ortlicher Dermalverband

Acetylsalicylsaure 1,8015 g

Pentachlorphenol 2,6635 g

Die beiden obigen Bestandteile wurden in Aceton gelöst und die Lösung auf 49 bis 66^eC (120 bis 150^eF) erhitzt, um das Aceton zu verdampfen. Die verbleibende Masse bestand aus einer kristallinen Mischung von einem Mol Pentachlorphenol und einem Mol Acetylsalicylsaure (Molekulargewicht 446,50), und nicht aus einer molekularen-Verbindung, wie in Beispiel 4* ^Die Natur des Kristalles ist ungewiss, jedoch fand keine Ersetzung der Acetylgruppe im Aspirin statt.

Der gemischte Aspirin-Pentachlorphenol—Kristall wurde dann in einen Nasal-Spray oder einen örtlichen Dermal-Verband in folgender Weise einverleibt :

Mischkristall aus Aspirin und Pentachlorphenol 0,1339 g Menthol 0,0781 g

Nicht-ionisches Tween (Merck) 7,5 g

obige Mischung wurde in einer geringen Menge Wasser, etwa 25 ecm, gelöst, wozu die Neomycinbase zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt wurde.

- 98%ig Reine Neomycinbase 0,775 g (gelöst in Wasser - 10 ecm)

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Das vorstehende Präparat ist euf ein Verhältnis von drei MbI jeweils Aspirin und Pentachlorphenol auf ein Mol Neomycinbase abgestellt. Sämtliche sechs Moleküle von Aspirin und Pentachlorphenol können mit Neomycin reagieren und tun es auch· Auf diese Weise hat man ein Mittel zur Hand, um gleichzeitig die mycostatisch-antibiotische Reaktion zu bewirken und den pH-Wert der erhaltenen Losung einzuregeln· Es ist zu erwähnen, dass jede beliebige Zahl entsprechend der Säuren oder Salze in gleicher Weise in die erhaltene Verbindung zur pH-Kontrolle einverleibt werden können.

Wenn die vorstehende Lösung mit 50 bis 100 ecm Wasser zu einer gewünschten Konzentration verdünnt wird, ergibt sich ein Medikament mit einer sehr geringen reizenden Wirkung bei der Anwendung und mit einer bakteriostatischen und mycostatischen Wirksamkeit, welche etwa Neomycin-tri-pentachlorphenolat äquivalent ist.

Beispiel 7

Die sauren Antibiotica, wie z.B. Penicillin können mit Calcium oder Wismut oder irgendeiner starken zwei- oder dreiwertigen Base unter Bildung eines basischen Salzes umgesetzt werden. Die übrigen Valenzen der Base können dann zur Bindung des Penicillins an die mycocidale saure Verbindung benutzt werden.

Dies kann auch erreicht werden, indem ein Mol Calcium mit einem Mol Pentachlorphenol zur Bildung eines basischen Salzes umgesetzt wird, welches dann mit Penicillin umgesetzt wird.

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Beispiel 7

Tetrachlorchinon, welches ein Sauerstoff-Donator ist, verbindet sich mit der antibiotischen Base, greift jedoch offensichtlich durch Oxydation an· Bei Verwendung yariiernder Anteile Tetrachlorhydrochinon und Tetrachlorchinon findet die bekannte Chinhydronreaktion statt, wodurch die Oxydationstendenz modifiziert wird und eine stabile Bindung zwischen der Base und der mycostatischen Substanz gebildet werden kann·

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1. Antibiotisch und mycocidal wirksames Heilmittel, dadurch * ■■■■■

   gekennzeichnet _r dass es aus dem Reaktionsprodukt eines Antibiotikums der Gruppe Neomycin, Streptomycin, Dihydrostreptomycln und Penicillin mit einem halogensubstituierten Phenol besteht»

   2. Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der halogensubstituierte Phenol Pentachlorphenol ist.

   3. Verfahren zur Herstellung eines Heilmittels nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Neomycin mit einem halogensubstituierten Phenol umgesetzt wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der halogensubstiuierte Phenol aus Pentachlorphenol besteht.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen halogensubstiuierten Phenol verwendet, dessen Sauregrad vor der Umsetzung mit dem Neomycin dadurch gesteigert wurde, dass er mit einer im Vergleich zum Säuregrad der mycocidalen Substanz stark sauren Substanz umgesetzt wurde, wobei die saure Substanz so beschaffen ist, dass das erhaltene Reaktionsprodukt noch freie Säuregruppen zeigt.

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   *6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Säuregrad des halogensubstituierten Phenols dadurch gesteigert wird, dass er mit einer mehrwertigen Säure, die mit dem Organismus bei physiologischen Dosierungen verträglich ist, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, umgesetzt wird, wobei nur eine einzige saure Funktion der mehrwertigen Säuren umgesetzt wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichet_r dass der Säuregrad. des halogensubstituierten Phenols dadurch verstärkt wird, dass man ihn mit einer sauren Substanz, wie Salicylsäure oder Acetylsalicylsäure, umsetzt, welche mit dem Phenol ohne Einbeziehung der Säurefunktion der sauren Substanz reagiert.

   8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen dem Neomycin und der mycocidalen Substanz nur zu einer teilweisen Reaktion mit den verfügbaren Valenzen des Neomycins führt und die erhaltene Verbindung mit einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsaure oder o- oder p-Phthalsäure zur Einstellung des pH-Wertes der Endverbindung umgesetzt wird.

   9· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Wasser gelöstes Neomycinhydrochlorid mit in Alkohol gelöstem Silberpentachlorphenolat umsetzt.

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   10. Verfahren nach Anspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass Tetrachlorchinon als mycocidale Substanz verwendet wird.

   11. Verfahren zur Herstellung eines Heilmittels nach den Ansprüchen 1 und 2 auf der Basis von Penicillin, dadurch gekennzeichnet, dass das Penicillin in der Farm eines basischen Salzes mit einer starken, mehrwertigen Base wie Calcium oder Wismut in Anwendung kommt.

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