DE1271103B - Verfahren zur Gewinnung von stabilem Natriumantimonylglukonat - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:

Aktenzeichen: Anmeldetag:

Auslegetag:

C07c

A61k

12O-11

30 h-2/36

26. März 1963

27. Juni 1968

Natriumantimonylglukonat ist eines der wenigen klinisch wirksamen Arzneimittel zur Behandlung der in den Tropen endemisch auftretenden und durch Infektion mit Schistosoma haematobium, Schistosoma mansoni oder Schistosoma japonicum hervorgerufenen Schistosomiasis. Es ist ein weißes, amorphes Pulver mit einem Antimongehalt von 30 bis 38 Gewichtsprozent, das mindestens zu 95 Gewichtsprozent in dreiwertiger Form vorliegt. Obgleich es weniger toxisch als andere Schistosomizide wie Kalium- und Natriumantimonylartrat ist, wird das Natriumantimonylglukonat wegen einer Reihe von Nachteilen, welche darauf beruhen, daß es keine definierte chemische Verbindung mit eindeutiger Struktur und einfach zu bestimmenden physikalischen Eigenschaften, sondern einen Komplex aus Natrium, Antimon und dem Glukonsäuretest darstellt, nur bedingt eingesetzt. Bei diesem praktisch nur durch seinen Antimongehalt zu kennzeichnenden Stoff ist, selbst wenn er nach dem gleichen Verfahren unter genau gleichen Bedingungen hergestellt wird, niemals eine Charge mit der anderen identisch, und jede muß daher chemisch, physikalisch und biologisch auf ihre klinische Brauchbarkeit und insbesondere auf Antimongehalt und Stabilität durch entsprechende analytische und as pharmazeutische Standardverfahren und auf die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität durch Tierversuche an Ratten und Mäusen untersucht werden. Bei der Toxizitätsuntersuchung werden z. B. besonders vorbehandelten Mäusen gruppenweise gleiehe Volumina einer Standardlösung von Natriumantimonylglukonat oder einer Lösung der zu untersuchenden Probe intravenös injiziert, worauf nach 72 Stunden die Sterblichkeit in der Gruppe bestimmt und die entsprechende Toxizität durch statistische Standardmethoden berechnet wird. Die Toxizität der untersuchten Probe sollte nicht mehr als 110% der Standardlösung bei einer oberenFehlergrenze (P = 0,9.5) von nicht mehr als 125 % betragen, um für die Humantherapie geeignet zu sein.

Da diese Untersuchungen bereits im Hinblick auf das Material und den Zeitbedarf sehr aufwendig sind und da besonders Stabilitätsversuche für das vorwiegend in den Tropen verwendete Medikament, das von sich aus instabil ist, nicht völlig genau sind, hat man versucht, Herstellungsverfahren zu entwickeln, um ein Produkt mit annehmbarer Stabilität, Aktivität und Toxizität sowie dem gewünschten Antimongehalt verhältnismäßig leicht und von gleichmäßiger Qualität herzustellen. Nach diesen bekannten Verfahren gemäß britischer Patentschrift 343 898 und 352 928 wird entweder ein Gemisch aus Antimontrichlorid und Verfahren zur Gewinnung

von stabilem Natriumantimonylglukonat

Anmelder:

The Wellcome Foundation Limited, London

Vertreter:

Dr. rer. nat. J. D. Frhr. v. Uexküll, Patentanwalt,

2000 Hamburg 52, Königgrätzstr. 8

Als Erfinder benannt:
Arnold Axon,
Harold Malcolm Hood,
Sally Burningham, London

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 29. März 1962
(12145, 12146)

Glukonsäure mit Natronlauge bis zur neutralen Reaktion versetzt und das gebildete Natriumantimonylglukonat mit Methanol ausgefällt und als ein in Wasser mit neutraler Reaktion lösliches Produkt erhalten, oder es wird Natriumglukonat mit frisch gefälltem Antimonoxyhydrat umgesetzt, die milchige Lösung filtriert, das Filtrat zur Fällung des gebildeten Natriumantimonylglukonats mit Alkohol versetzt und ein in Wasser mit schwach saurer Reaktion lösliches Produkt erhalten. Im allgemeinen werden diese beiden Verfahren kombiniert, indem vorzugsweise Natriumhydroxyd, Antimontrichlorid und Glukonsäure oder deren Natriumsalz als Reaktionspartner und Methanol als Fällungsmittel verwendet werden und der pH-Wert des Reaktionsgemisches vorzugsweise leicht sauer eingestellt wird. Bei diesen Verfahren ist eine genaue Kontrolle des pH-Wertes während der Umsetzung und der Fällung erforderlich, und zwar wird der pH-Wert während der Herstellung zwischen 6,0 und 7,0 und gewöhnlich auf etwa 6,5 eingestellt. Auch während der Fällung wurde bisher der pH-Wert innerhalb dieser Grenzen gehalten, jedoch wird neuerdings durch Zugabe von Säure während der Fällung auch bei einem pH-Wert von 5,7 bis 5,9 gearbeitet. Durch diese Arbeitsweise können jedoch nicht alle mit der Herstellung von Natriumantilolnylglukonat verbundenen Schwierigkeiten überwunden werden; das Verfahren ist nach wie vor unzuverlässig, und die

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einer dreiwertigen Antimonverbindung, wie Antimontrichlorid oder Antimon(III)-oxyhydrat, und Glukonsäure oder einem Glukonsäure liefernden Derivat derselben dazu neigt, während der Umsetzung anzu-5 steigen und dann abzufallen.

Bei einer derartigen Arbeitsweise mußte von 39 g Natriumantimonylglukonatproben keine einzige wegen zu hoher Toxizität verworfen werden, was gegenüber den Produkten des bisherigen Herstellungsverfahrens

tenen wäßrigen Natriumantimonylglukonatlösung auf einen Wert unter 6,3 und vorzugsweise unter 6,0 einstellt und das Natriumantimonylglukonat durch

verschiedenen Chargen des Medikaments stimmen nicht in ihren chemischen, physikalischen und biologischenEigenschaften überein. Obgleich der gewünschte Antimongehalt und eine therapeutische Wirksamkeit erzielt werden können, besitzen die Proben sehr unterschiedliche Stabilität und Toxizität, so daß ein erheblicher Anteil von etwa 28 7o wegen zu großer Toxizität oder zu geringerer Stabilität unbrauchbar ist. Es wurde nun gefunden, daß man im Gegensatz zu

den bisher bevorzugten Herstellungsverfahren, bei io eine erhebliche Verbesserung darstellt,
welchen der pH-Wert während der Umsetzung auf Bei einer Abwandlung des erfindungsgemäßen

6,0 bis 7,0 und während der Fällung auf 5,7 bis 5,9 Verfahrens kann man eine wäßrige Natriumantimonyleingestellt wird, stabiles Natriumantimonylglukonat glukonatlösung verwenden, die aus einem Rohprodukt mit gleichbleibender Wirksamkeit und verringerter bereitet worden ist, das vor dem Verschieben des Giftigkeit erfindungsgemäß dadurch gewinnen kann, 15 pH-Wertes auf 6,3 bis 6,4 ausgefällt wurde; dadurch daß man den pH-Wert einer auf beliebige Weise erhal- werden die Nebenprodukte der Umsetzung aus einer

früheren Verfahrensstufe entfernt und können die weiteren Verfahrensstufen nicht beeinträchtigen. Bei dieser Arbeitsweise wird also eine Lösung einer drei-Zugabe von Methanol ausfällt, nachdem der pH-Wert 20 wertigen Antimonverbindung mit einer Lösung von der Lösung vorher auf 6,3 bis 6,4 eingestellt wurde. Glukonsäure oder einem Glukonsäure liefernden Das erfindungsgemäße Verfahren liefert ein Natrium- Derivat gemischt und anschließend, vorzugsweise antimonylglukonat mit geringer Toxizität, ist verlaß- rasch, so viel einer Lösung der Natriumverbindung licher und besser reproduzierbar und insofern wirt- zugesetzt, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches schaftlicher, als zu verschiedenen Zeiten hergestellte 25 unter 6,3 und vorzugsweise 6,0 beträgt. Die erhaltene Natriumantimonylglukonatproben eine gleichbleibend Lösung kann dann erwärmt, gekühlt, filtriert und zur niedrige Toxizität besitzen. Fällung des Rohproduktes mit einem Lösungsmittel

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die versetzt werden, welches Natriumantimonylglukonat vergleichsweise einfache Herstellung eines gleich- bevorzugt vor etwa gebildeten Nebenprodukten fällt, bleibend guten Natriumantimonylglukonats und die 3° Das Rohprodukt kann dann abfiltriert, gewaschen schnelle Aufrechterhaltung und Ergänzung der Ver- und getrocknet werden. Aus diesem Rohprodukt sorgung zur Befriedigung des steigenden Bedarfs an wird dann wieder eine Lösung bereitet, die durch diesem Produkt. Ferner kann man mit dem erfindungs- schrittweise und vorsichtige Zugabe von Alkali erfingemäßen Verfahren bisher als zu toxisch verworfenes dungsgemäß auf einen pH-Wert von 6,3 und 6,4 Natriumantimonylglukonat wiedergewinnen, indem 35 eingestellt wird und aus der dann Natriumantimonylman das zu toxische Produkt zunächst in Wasser löst, glukonat ausgefällt wird.

den pH-Wert der Lösung auf 5,4 bis 5,5 einstellt, Als Glukonsäureverbindung kann jede Verbindung

das Produkt aus der Lösung ausfällt, worauf man es verwendet werden, welche »in situ« den Glukonsäurewieder in Wasser löst, den pH-Wert der Lösung auf rest liefert, insbesondere Natriumglukonat, Glukon-6,3 bis 6,4 einstellt und erneut fällt. In der folgenden 40 säurelakton oder ein Gemisch aus Caiciumglukonat Tabelle sind die Toxizitätswerte von in bekannter und Oxalsäure, wobei letztere die Glukonsäure in Weise hergestellten, ursprünglich verworfenen und Freiheit setzt. Vorzugsweise wird Glukonsäure oder anschließend nach der erfindungsgemäßen Methode insbesondere Natriumglukonat verwendet,
aufgearbeiteten Natriumantimonylglukonatproben in Die in beiden Verfahrensstufen verwendeten Lö-

Prozentwerten, bezogen auf eine Standardlösung, zu- 45 sungsmittel sollen die verwendeten Stoffe lösen,

sammengestellt. Diese Werte zeigen deutlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren eine bemerkenswerte Verringerung der Toxizität bewirkt.

	Toxizität vor der	Toxizität nach der
xTObe	Behandlung	Behandlung
7	118%	103%
9	117%	86%
13	118%	88%
17	>120%	100%
24	116%	93%
41	168%	105%
43	150%	107%
46	134%	105%
48	>120%	107%
56	130%	97%

Der pH-Wert soll während des erfindungsgemäßen

während das Fällungsmittel das Natriumantimonylglukonatroh- oder -endprodukt gegenüber den Nebenprodukten bevorzugt fällen soll. Wenn z. B. Antimontrichlorid als dreiwertige Antimonverbindung ver-

50 wendet wird, entsteht Natriumchlorid als Nebenprodukt, das zweckmäßig weder vor noch mit dem Natriumantimonylglukonat gefällt wird. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Wasser und Methanol und als Fällungsmittel ebenfalls Methanol. Obwohl

55 es einfacher ist, das gesamte Verfahren in Lösung durchzuführen, ist dies für die erste Stufe nicht unbedingt erforderlich, da die Reaktion selbst dann abläuft, wenn eine trockene Mischung aus einer dreiwertigen Antimonverbindung und Glukonsäure oder einem

60 ihrer Derivate mit der Lösung eines glukonsauren Natriumsalzes behandelt wird.

Die Mengenverhältnisse der Reaktionspartner sind nicht wesentlich, vorausgesetzt, daß die angegebenen Grenzen für den pH-Wert während des Verfahrens

Verfahrens jeweils durch ein oder mehrere Indikatoren 65 und der Antimongehalt im Endprodukt nicht übergemessen werden, da der pH-Wert z.B. bei der be- schritten werden. Vorzugsweise werden ein geringer vorzugten Herstellung von Natriumantimonylglukonat
aus Natriumhydroxyd oder Natriumalkoholat mit

molarer Überschuß der Natriumverbindung und etwa äquimolare Mengen der dreiwertigen Antimonver-

bindung und der Glukonsäure oder deren Derivate verwendet, so daß das Endprodukt immer im wesentlichen den gleichen Antimongehalt besitzt.

Das Trocknen des gefällten Natriumantimonylglukonats erfolgt zweckmäßig durch leichtes Erwärmen, wobei ein völliges Verdampfen des noch vorhandenen Lösungsmittels verhindert werden soll, damit das Produkt nicht unter den Taupunkt abgekühlt und durch Kondensation der Luftfeuchtigkeit klebrig wird. Übermäßiges Trocknen ergibt ein hygroskopisches Material mit einer dunkleren Farbe.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Natriumantimonylglukonat kann mit einem üblichen Träger zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden und wird zweckmäßig in Ampullen als sterile wäßrige Injektionslösung verwendet, die noch einen Stabilisator, eine Puffersubstanz, eine bakteriostatische Verbindung und gegebenenfalls ein Antioxydans und einen die Lösung mit dem Blut isotonisch machenden gelösten Stoff enthält. Die Lösung enthält im allgemeinen je Kilogramm Körpergewicht 2,5 bis 3,3 mg Natriumantimonylglukonat, so daß durch sechs Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen die erforderliche Gesamtdosis von 15 bis 20 mg/kg Körpergewicht erreicht wird. Daher enthält eine Einzeldosisampulle zweckmäßig eine 6%ige Lösung von 190 mg der Verbindung in 3,0 ml und ein Behälter für sechs Dosen 18,0 ml der 6%ig^en Lösung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 8,2 kg Antimontrichlorid in 3,61 Methanol wurde innerhalb von 10 Minuten (die Zugabe kann auch innerhalb einer Stunde oder mehr erfolgen) zu einer vorher mit 150 g Aktivkohle behandelten Lösung von 7,4 kg Natriumglukonat in 18,51 Wasser gegeben. Innerhalb von etwa 2 bis 4 Minuten wurde eine Lösung von 4,0 kg Natriumhydroxyd in 101 Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung sofort etwa 45 Minuten auf 90 bis 95° C erwärmt, gekühlt und nach Zusatz von 400 g Diatomeenerde filtriert, die Lösung mit 2001 Methanol versetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit 35 bis 451 Methanol gewaschen und in einem Trockenschrank unter 65° C getrocknet. Die Ausbeute betrug etwa 10 kg.

Etwa 10,0 kg des getrockneten Produktes wurden in 9,01 Wasser gelöst und die Lösung mit Natronlauge versetzt, bis ihr pH-Wert mit 5,5'-Dibromo-cresolsulphonphthalein (»Bromcresolpurpur«), gemessen zwischen 6,3 und 6,4, lag. Die Lösung wurde dann in 2501 Methanol gegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit 55 bis 701 Methanol gewaschen und in einem warmen Luftstrom getrocknet. Es wurden 8,25 kg stabiles Natriumantimonylglukonat von gleichmäßiger Beschaffenheit erhalten.

Beispiel 2

Eine Lösung von 8,5 kg Natriumglukonat in 261 Wasser wurde in einem Mantelgefäß 20 bis 30 Minuten mit 150 g Aktivkohle erwärmt und filtriert. Anschließend wurden zum Filtrat 61 Methanol, dann innerhalb von 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 8,5 kg Antimontrichlorid in 3,81 Methanol zugegeben. Anschließend wurde innerhalb etwa einer halben Minute eine Lösung von 3,84 kg Natriumhydroxyd in 101 Wasser zugegeben, die erhaltene Lösung sofort etwa 30 Minuten auf 90 bis 95° C erwärmt, abgekühlt und filtriert (mit 400 g Filterhilfsmittel). Das Filtrat wurde in 2001 Methanol eingetragen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit etwa 401 Methanol gewaschen und in einem Trockenschrank bei weniger als 65°C getrocknet. Die Ausbeute betrug 10,5 kg. Dieses getrocknete Produkt wurde in Wasser gelöst,

ίο der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer Natriumhydroxydlösung gegen Bromcresolpurpur auf 6,3 bis 6,4 eingestellt, die Lösung filtriert und das Produkt aus Methanol umgefällt. Nach dem Waschen und Trocknen wurden 8,75 kg stabiles Natriumantimonylglukonat wie im Beispiel 1 erhalten.

Beispiel 3

212 g Natriumglukonat wurden in einer Lösung von 205 g Antimontrichlorid in 340 ml Methanol suspendiert. Nach Rühren und 30 Minuten Erwärmen der Mischung wurde innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 96 g Natriumhydroxyd in 750 ml Wasser zugegeben, die Mischung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, die Lösung filtriert und in 41 Methanol eingerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet; Ausbeute: 269 g.

Dieses Produkt wurde in 240 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung gegen Bromcresolpurpur auf 6,3 bis 6,4 eingestellt, die Lösung filtriert und in 5 1 Methanol eingerührt. Der erhaltene Niederschlag von Natriumantimonylglukonat wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet; es wurden 181 g erhalten.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Gewinnung von stabilem Natriumantimonylglukonat mit gleichbleibender Wirksamkeit und verringerter Giftigkeit, d adurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert einer auf beliebige Weise erhaltenen wäßrigen Natriumantimonylglukonatlösung auf einen Wert unter 6,3 und vorzugsweise unter 6,0 einstellt und das Natriumantimonylglukonat durch Zugabe von Methanol ausfällt, nachdem der pH-Wert der Lösung vorher auf 6,3 bis 6,4 eingestellt wurde.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als zu toxisch verworfenes Natriumantimonylglukonat in Wasser löst, den pH-Wert der Lösung auf 5,4 bis 5,5 einstellt, das Produkt aus der Lösung ausfällt, worauf man es wieder in Wasser löst, den pH-Wert der Lösung auf 6,3 bis 6,4 einstellt und erneut fällt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Natronlauge oder Natriumalkoholat mit einem Gemisch aus Antimontrichlorid oder Antimon(III)-oxyhydrat und Glukonsäure oder einem Glukonsäure liefernden Derivat bei einem pH-Wert unter 6,3 und vorzugsweise unter 6,0 umsetzt und das gebildete Natriumantimonylglukonat entweder nach der pH-Wert-Verschiebung auf 6,3 bis 6,4 fällt oder dieses sofort fällt, wieder löst und dann bei einem pH-Wert von 6,3 bis 6,4 erneut ausfällt.

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