DE1005069B - Verfahren zur Herstellung eines 8-Bromtheophyllinsalzes - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines 8-Bromtheophyllinsalzes Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit verstärkter harntreibender Wirkung, nämlich des Salzes aus 8-Bromtheophyllin und 2-Amino-2-methyl-l-propanol folgender Formel: Das erfindungsgemäße Salz aus 8-Bromtheophyllin und 2-Amino-2-methyl-l-propanol weist eine viel größere Wasserlöslichkeit auf als das analoge Theophyllinsalz. Das erhaltene Salz ist überdies als harntreibendes Mittel den bisher bekannten harntreibenden und Theophyllin enthaltenden Verbindungen wesentlich überlegen.
• Die bemerkenswert höheren harntreibenden Eigenschaften des 8-Bromtheophyllin-Aminsalzes gemäß der vorliegenden Erfindung machen es zu einem wertvollen therapeutischen Mittel bei der Linderung vormenstrualer Beschwerden, die durch stärkere Wasseransammlung im Körpergewebe verursacht werden und die nicht mit Hilfe der bisher bekannten chemotherapeutisch wirksamen Verbindungen beseitigt werden können.
• Beispiel 259 g 8-Bromtheophyllin (entsprechend 1 Mol) werden in 1 1 Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension werden 89 g (1 Mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol hinzugefügt. Das Gemisch wird gut gerührt und gegebenenfalls durch leichtes Erwärmen vollständig in Lösung gebracht. Die Lösung wird filtriert, um alle suspendierten Stoffe zu entfernen und dann bei verminderter Temperatur und vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Stoff wird in einem Trockenofen bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen.
• Der 8-Bromtheophyllin-Gehalt des erhaltenen Produktes wird nach dem für Chlortheophyllin in New and Nonofficial Remedies (1951), S. 537, angegebenen Verfahren bestimmt. Die Analyse des Salzes zeigt einen 8-Bromtheophyllin-Gehalt von 74,07 °/o (der theoretische 8-Bromtheophyllin-Gehalt beträgt 74,40 °/a), wenn die Reaktionsteilnehmer in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 zusammengebracht werden.
• Die Verbindung zersetzt sich sehr genau bei 300°. Die Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur ist größer als 30 g je 100 ccm. Die Lösung hat einen pH-Wert von 8 bis 8,5.
• Es wurde festgestellt, daß die harntreibende Wirkung von 8-Bromtheophyllin-2-Amino-2-methyl-l-propano1116 beträgt, während die harntreibende Wirkung des entsprechenden Theophyllin-Salzes zu Theophyllin-2-Amino-2-methyl-l-propanol nur 66 unter den gleichen Versuchsbedingungen beträgt. Dieses Ergebnis ist um so überraschender, wenn die molaren Verhältnisse von Theophyllin selbst betrachtet werden, weil 1 g Bromtheophyllin bei dieser Betrachtungsweise ungefähr 3/4 g Theophyllin USP äquivalent ist.
• Bei den Versuchen zur Feststellung der harntreibenden Wirkung der neuen Verbindung wurde folgendes Verfahren angewendet: Weißen Ratten wurde Leitungswasser in einer Menge von 5 ccm Wasser je 100 g Körpergewicht per os gegeben, wobei innerhalb von 6 Stunden oder weniger durchschnittlich ungefähr 90 °/o des so eingeflößten Wassers als Urin ausgeschieden wird. Wenn aber zusätzlich zu dem Wasser den Ratten 1/z Einheit eines die Harnabsonderung hemmenden Hypophysenhinterlappenpräparates subkutan eingespritzt wird, so wird im Durchschnitt nur 40 % des Wassers ausgeschieden. Bei den Versuchen wurde die wirksame Verbindung in verschiedenen Dosierungen (in mg/ccm) dem Wasser hinzugefügt. Auf diese Weise wurde die Wirksamkeit jeder der zu vergleichenden Substanzen in Gegenwart des die Harnabsonderung hemmenden Stoffes mittels der prozentualen Wasserausscheidung an Ratten geprüft. Eine umfangreiche Reihe von Versuchen wurde in der beschriebenen Weise vorgenommen, deren Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle angegeben sind. Von den Tabellenspalten zeigt: Spalte 1 die Dosierung des Theophyllinsalzes oder des 8-Bromtheophyllinsalzes in jedem der Versuche in mg/ccm.
• Spalte 2 den Prozentsatz der Wasserrückgewinnung, berechnet durch Division des in der Versuchsperiode erhaltenen Urins durch die Gesamtmenge des je Rattenkäfig den Tieren gegebenen Wassers (bei allen Versuchen wurden jeweils vier Ratten j e Käfig verwendet).
• Spalten 3, 4, 5 und 6 die Gesamtmenge an Na, K, Cl und Na -I- K in Gewichtstausendsteln des während einer Versuchsperiode je Käfig gesammelten Urins.
• Abschnitt A die Ergebnisse bei Versuchen mit Leitungswasser.
• Abschnitt B die Ergebnisse bei Versuchen mit Leitungswasser und subkutaner Einspritzung von Hypophysenhinterlappenpräparat.
• Abschnitt C die Ergebnisse bei Verwendung von Leitungswasser und Hypophysenhinterlappenpräparat (wie bei B) unter Zugabe der angegebenen Menge des angegebenen Theophyllinsalzes.
• Abschnitt D wie Abschnitt C aber unter Verwendung des neuen 8-Bromtheophyllinsalzes an Stelle des Theophyllinsalzes.

  Tabelle

  Spalte

  1 2 3-I 4 , 5 I 6

  Arzneimittel- Rück- Na j K Cl j Na -i- K

  menge in gewinnung

  mg/ccm (Wasser) in °ioo des Urins

  Abschnitt A

  Wasser

  - 81 2,22 0,61 10,14 2,83

  - 102 0,30I0,64 0,45 0,94

  90 0,23 0,65 0,39I 0,88

  Durchschnitt 91 0,26 ; 0,63 0,42 0,91

  Abschnitt B

  Wasser und Hypophysenhinterlappenpräparat

  - 32 I 2,19

  - 63 3,38

  - 23 l,56 i 0,97 ! 1,97 2,53

  - 22 1,87I1,41 2,56 3,28

  - 52 2,74 1,15 3,04 3,89

  47 2,14 1,06 2,17 3,20

  Durchschnitt 40 2,08I1,15 2,55 3,22

  Abschnitt C
  Wasser und Hypophysenhinterlappenpräparat,
  Theophyllin-2-Amino-2-methyl-l-propanol
  2 68 2,95
  2 63 2,62
  2 73 2,48 1,10 1,94 3,58
  2 74 1,76 1,04 1,49 , 2,80
  Durchschnitt 70 2,12 1,07 2,25 3,19
  3 55 1,78 0,61 1,80 2,39
  3 73 1,86 0,77 1,63 2,63
  Durchschnitt 64 1,82 0,69 1,72 2,51

  Abschnitt D

  Wasser, Hypophysenhinterlappenpräparat und

  8-Bromtheophyllin-2-Amino-2-methyl-l-propanol

  Spalte

  1 2 3 1 4 5 6

  Arzneimittel- Rück- Na K Cl , Na -j- K

  menge in gewinnung in oiaa des Urins

  mgiccm (Wasser)

  2 116 4,84

  2 116 5,29

  2 107 4,83 2,02 4,23 6,85

  2 98 3,78:2,02 3,83 5,80

  2 122 1,96 1,71 2,22 3,67

  2 126 1,48 1,56 2,06 3,04

  2 122 3,83 1,46 3,60 5,29

  2 112 3,46 @. 1,58 3,24 5,04

  Durchschnitt 115 3,22, . 1,72 3,66 4,95

  3 100 3;61. 2,10 3,69 5,71

  3 96 5,00 2,40 4,86 7,40

  Durchschnitt 98 4,20-12,25 4,18 6,55

  4 105 2,87I1,94 2,65 4,81

  4 118 4,69 1 2,17 4,48 6,86

  Durchschnitt 111 3,78 2,05 3,56 5,83

  6 135 2,22 1,94 2,17 4,16

  6 110 1,6S 1,66 1,86 3,31

  Durchschnitt 122 1,93 1,80 2,02 3,73

  Aus der vorstehenden Tabelle läßt sich entnehmen, daß in jedem der Fälle die prozentuale Wasserrückgewinnung und auch die Salzausscheidung . bei Verwendung des 8-Bromtheophyllinsalzes größer ist. Ein weiterer wichtiger Punkt ist, daß eine Dosis von über 3 mg des Theophyllinsalzes den Ratten nicht verabfolgt werden konnte, ohne daß sich erhebliche toxische Symptome bei den Versuchstieren zeigten. Es ergibt sich also, daß das 8-Bromtheophyllinsalz bessere und auch andersartige Ergebnisse zeigt und auch in größerer Dosis als das analoge Theophyllinsalz gegeben werden kann.
• Ebenfalls wurde gefunden, daß das neue 8-Bromtheophyllinsalz eine besondere physiologische Wirkung hat, die sich von der für Theophyllinverbindungen charakteristischen Wirkung unterscheidet. Während der hauptsächliche chemotherapeutische Effekt der Xanthinabkömmlinge, einschließlich Theophyllin, eine Beeinflussung des Kreislaufes ist, konzentriert sich die Wirkung des erfindungsgemäßen Salzes in hohem Maße auf die Nierentätigkeit selbst.
• Es ist bekannt, daß das Salz aus 8-Bromtheophyllin und 2 - [(2 - Dimethylaminoäthyl) - (p - methoxybenzyl)-amino] -pyridin eine gute diuretische Wirkung aufweist. Daneben wirkt die pyridinhaltige Salzkomponente als Antihistaminikum. Das Salz nach vorliegender Erfindung ist hinsichtlich seiner diuretischen Wirkung dem bekannten Salz gleichwertig, es hat jedoch keine Antihistaminwirkung, die vor allem bei Verabreichung von stärkeren Dosen dieses bekannten Salzes störende Nebenwirkungen hervorruft.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines 8-Bromtheophyllinsalzes, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Bromtheophyllin und 2-Amino-2-methyl-l-propanol in einer zur Lösung des entstehenden Salzes ausreichenden Wassermenge umgesetzt werden, die Reaktionslösung filtriert und aus dem Filtrat das Salz nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 404 319, 2 534 235; Chemical Abstracts, Bd. 46 [1922], Sp. 641.