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Mittel zur Verbesserung der peripheren Durchblutung Die Erfindung
betrifft Arzneimittel zur Verbesserung der peripheren Durchblutung, insbesondere
im Bereich des mikrozirkulären Areals, die als Wirkstoffe Xanthinderivate der allgemeinen
Formel
worin einer der Reste R1 bis R3 einen 3~-Hydroxypropylrest und die beiden anderen
Reste Methyl oder Äthyl bedeuten, enthalten.
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Als Mittel zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen sind eine
Reihe von Präparaten im Handel, unter denen das 7-[2-Hydroxy-3-(N-2-hydroxyäthyl-N-methylamino)-propyl]-1,3-dimethyl-xanthj
n-pyridin-3-carboxylat eines der bekanntesten ist.
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Es wurde. nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel
I gegenüber dem bekannten Handelspräparat erhebliche Vorteile aufweisen.
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Wie im folgenden dargelegt, wurde im Tierversuch sowohl eine bessere
therapeutische Wirksamkeit als auch eine bis zum Dreifachen längere Wirkungsdauer
festgestellt, obwohl diese Verbindungen die gleiche günstige Toxizität besitzen
wie das bekannte Handelspräparat.
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Diese Ergebnisse wurden anhand eines Testes ermittelt, mit dem der
Einfluß durchblutungsfördernder Mittel auf einen an der Rattenpfote gesetzten Gewebeschaden
gemessen werden kann.
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Methodik: Als Versuchstiere dienen männliche FW 49-Ratten mit Gewichten
zwischen 400 und 450 g. Der Gewebsschaden wird durch Injektion von 0,2 ml 5,'iger
Thiopentallösung (5-thyl-5-methyl-butyl-2-thiobarbitursaures Natrium) in die Art.
epigastrica erzeugt.
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Die Applikation des Barbiturates erfolgt in Form einer 30 Sekunden
dauernden Infusion mittels einer elektrischen Infusionspumpe.
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Im Anschluß an die InJektion kommt es zu einer mehr oder weniger stark
ausgeprägten Schädigung der Hinterextremität.
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Die Beurteilung erfolgt täglich über den Zeitraum einer Woche nach
folgendem Schema: Schädigungsgrad 1 = geringe Schädigung Schädigungsgrad 2 = stärkere
Schädigung (Lahmheit) Schädigungsgrad 3 = starke Schädigung (beginnende Nekrose)
Schädigungsgrad 4 = sehr starke Schädigung (weitgehende Nekrose) Eine Versuchsgruppe
umfaßt 8 Tiere.
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Nach Ablauf der Beobachtungszeit wird für Jedes einzelne Tier und
die gesamte Gruppe der mittlere Schädigungsgrad errechnet.
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Die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen behandelter
und nicht behandelter Gruppe wird absolut in Funktionszahlen (s. Schädigungsgrade
1 bis 4) und relativ in Prozenten ausgedrückt.
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Die Beeinflussung des Schadens durch die zu untersuchenden Substanzen
wird unter Zugrundelegung der vorstehend beschriebenen Methodik wie folgt bestimmt:
a) Optimale Schadenshemmung: Hier werden die Testsubstanzen Solgendermaßen verabreicht:
Bei Injektion unmittelbar nach dem Schaden; bei oraler Gabe jedoch ca. 60 Minuten
vor dem Schaden, um die vollständige gastrointestinale Resorption zu gewährleisten.
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Tabelle 1
| werbindung Dosis Kon- Behan- Differenz Hemmung des |
| mg/kg trolle delt zur Kon- Schadens |
| oral trolle in |
| -Hydroxypropyl |
| theobromin 25 13,7 10,4 - 3,3 24 % |
| 50 14,6 8,1 - 6,5 45 % |
| 100 14,2 8,6 - 5,6 40 % |
| 250 13,4 6,1 - 7,3 54 ,o |
| 500 14,6 5,4 - 9,2 |
| 1000 15,4 9,3 -6,1 40 % |
| 7-[2-Hydroxy-3- |
| (N- 2-hydroxyäthyl- |
| N-methylamino)- |
| propylJ-1,3-dimethyl- |
| xanthin-pyridin-3- |
| carboxylat 250 13,4 9,8 - 3,6 27 % |
| 1000 13,7 7,4 - 6,3 46 % |
| 2000 13,8 8 - 5,8 42 , |
T a b e 1 1 e II
| Verbindung Dosis Kon- Behan- Differenz Hemmung |
| mg/kg trolle delt zur Kon- des |
| i.v. trolle Schadens |
| ~ ~ |
| γ-Hydroxypropyl- |
| theobromin 3 13,7 14,8 + 1,1 0 |
| 6 15 11,6 - 3,4 23 |
| 12,5 13,8 8,4 - 5,4 39 |
| 25 15,4 8,9 - 6,5 42 |
| 50 18,1 11,5 - 6,6 36 |
| 7-[ |
| (N-2-hydroxyäthyl- |
| N-methylamino)- |
| propylJ-1,3-dimethyl- |
| xanthin-pyridin-3- |
| carboxylat |
| 6 17,9 17,9 #0 # 0 |
| 12,5 17,9 13,1 - 4,8 27 |
| 25 16,9 12,2 - 4,5 27 |
| 16,7 11,6 -5,1 31 |
| 100 1 16,7 12,9 - 3,8 23 |
Bei der quantitativen Untersuchung zeigte y~-Hydroxypropyltheobromin im Dosisbereich
zwischen 50 und 1000 mg/kg (oral) bzw. 12,5 bis 25 mg/kg (i.v.) eine deutliche Schadenshemmung,
wobei das Wirkungsoptimum mit 250 bis 500 bzw. 12,5 bis 25 mg/kg erzielt wird.
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Das Wirkungsoptimum für die Vergleichssubstanz liegt bei 1000 bzw.
50 mg/kg, jedoch ist die Schadenshemmung hier mit maximal 46 bzw. 31 % deutlich
geringer als beim ti-Hydroxypropyl-theobromin.
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Bei der oralen Verabreichung erwies sich das Vergleichspräparat in
Dosen unter 250 mg/kg als wirkungslos.
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b) Wirkungsdauer: Bei diesem Test wird festgestellt, wie lange die
Testsubstanzen bei peroraler Gabe der optimalen Dosis vor dem Schaden wirksam sind.
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T a b e 1 1 e III
| Verbindung Appli- Kon- 1 Behan- Differenz Hemmung |
| kation trolle delt zur Kon- des Scha- |
| vor trolle dens in % |
| Schaden |
| t-Hydroxypropyl- |
| theobromin l Std. 13,4 6,1 - 7,3 54 |
| 2 Std. 13,2 9 - 4,2 32 |
| 3 Std. 13,9 10,4 - 3,5 25 |
| 4 Std. 15,1 9,7 - 5,4 35 |
| 5 Std. 16,0 10,7 - 5,3 33 |
| 7- [2-Hydroxy 3- |
| (N-2-hydroxyäthyl- |
| N-methylamino)- |
| propyl-1 , 3-dimethyl- |
| xanthin-pyridin-3- |
| carboxylat 1 Std. 13,4 9,8 - 3,6 27 |
| 2 Std. 14,9 13,1 - 1,8 14 |
Bei der optimalen Dosis von 250 mg/kg hemmt b"-Hydroxypropyltheobromin, 1 Stunde
vor dem Schaden verabreicht, den Thiopentalschaden um mehr als die Hälfte (54 96),
wogegen die Vergleichssubstanz, unter denselben Bedingungen verabreicht, nur eine
Hemmung um 27 % hervorruft.
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Noch nach einer Verabreichung 5 Stunden vor dem Schaden beträgt die
Schadenshemmung beim yt-Hydroxypropyl-theobromin 33 96, während das Handelspräparat
bereits nach 2 Stunden keinerlei Wirkung mehr aufweist.
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c) Therapeutische Wirksamkeit: Die optimale Dosis wird nach Setzen
des Schadens intravenös in die Schwanzvene injiziert. Wie in den vorangegangenen
Tests ist auch hier die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen behandelter
und nicht behandelter Gruppe das Maß für den therapeutischen Effekt der geprüften
Substanzen.
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T a b e l l e IV
| Verbindung Substanz- Kon- Behan- Diffe- Hemmung |
| abgabe trole delt renz des |
| nach zur Kon- Schadens |
| Schaden trolle in %0 |
| g-Hydroxypropyl- |
| theobromin sofort 15,4 8,9 1 - 6,5 42 |
| 15 Min. 15,7 8,7 - 7 45 |
| 30 Min. 13,9 8,2 - 5,7 41 |
| 60 Min. 14,3 8,1 ! - 6,2 43 |
| 90 Min. 13,9 9,5 - 4,1 30 |
| 180 Min. 13,1 9,3 - 3,8 29 |
| 7-[2-Hydroxy-3- |
| (N-2-hydroxyäthyl- |
| N-methylamino)- |
| propyl]-1,3-dimethyl- |
| xanthin-pyridin-3- |
| carboxylat sofort 16,7 12,2 - 4,5 27 |
| 5 Min. 14,6 11,1 - 3,5 24 |
| 10 Min. 13,7 9,4 - 4,3 31 |
| 20 Min. 13,4 11,4 - 2 15 |
Während beim t--Hydroxypropyl-theobromin das Wirkungsoptimum zwischen
15 und 60 Minuten liegt und selbst nach 180-Minuten noch eine Schadenshemmung von
29 5' vorhanden ist, war bei der Vergleichsverbindung bei Injektion 20 Minuten nach
dem Schaden keine eindeutige Hemmung mehr zu erkennen.
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Die Einzeldosis für die erfindungsgemäße Anwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I beträgt bei oraler Anwendung 100 bis 1000, vorzugsweise
200 bis 500 mg, die Tagesdosis dementsprechend zwischen 300 und 3000, vorzugsweise
zwischen 600 und 1500 mg. Für Injektionen wird eine Dosierung von 50 bis 300, vorzugaweise
50 bis 150 mg/Dosis vorgeschlagen.
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Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Arzneimittel können |nach an
sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung des
Natriumsalzes des entsprechenden Xanthins mit 1-Chlorpropanol-(3).
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Für die therapeutische Anwendung können die Mittel in den üblichen
galenischen Anwendungsformen zum Einsatz gelangen.
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Geeignete Zubereitungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees,
Kapseln oder Injektionslösungen.
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Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder
Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
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Die einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Kapseln können beispielsweise
hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker
oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
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Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von
Konservierungsmitteln, wie Parahydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen
oder Äthylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen
abgefüllt.
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Die folgenden Formulierungsbeispiele erläutern die Erfindung, ohne
sie zu beschränken.
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Beis;el 1 Tabletten: 3- -Hydroxypropy1-theoph11in 250,0 mg Maisstärke
450,0 mg Milchzucker 230,0 mg lösliche Stärke 60,0 mg Magnesiumstearat 10,0 mg 1000,0
mg
Herstellunz: Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden in
einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat wird getrocknet
und innig mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von
1000 mg Gewicht verpreßt.
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Beispiel 2 Drageesi 3- r-Hydroxypropyl-theobromin 300,0 mg Maisstärke
400,0 mg Milchzucker 250,0 mg Magnesiumstearat e 20,0 mg Gelatine 30,0 mg 1000,0
mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Mais stärke wird
mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite
granuliert, bei 4OOC getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene
Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt.
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Die so erhaltenen Kerne werden in. üblicher Weise mit einer Hülle
überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen. Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum
und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs
poliert.
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Dragee-Endgewicht: 1.200 mg.
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Beispiel 3 I n j e k~t i o n s 1~ö s u n a : 3- g-Hydroxypropyl-theobromin
40,0 g Natriumchlorid 18,0 g destilliertes Wasser ad 2000 ml
Der
Wirkstoff und das Kochsalz werden in einem Teil des Wassers gelöst und die Lösung
auf 2 Liter mit destilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert
und in 5 ml Ampullen abgefüllt0 Herstellungsbeispiel: 273 g (1,35 Mol) Theobromin-Natrium
werden zusammen mit 144 g (1,52 Mol) l-Chlor-propanol-63) in 1,2 1 Methylformamid
3 Stunden bei 1000C geruhrtO Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, vom Niederschlag
befreit und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird mit 2 1 heißem absolutem Alkohol abgesaugt. Die nach dem Abkühlen aus der Äthanollösung
abgeschiedenen Kristalle werden mit wenig kaltem Äthanol gewaschen; man erhält 252,05
g (78,5 5' d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 136 - 140°C.
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Nach dem vorstehend angegebenen Verfahren werden ferner die folgenden
Verbindungen erhalten: 1- γ-Hydroxypropyltheophyllin, Fp. 151 - 154°C 3- g-Hydroxypropylparaxanthin,
Fp. 143 - 1480C 1,3-Diäthyl-7- -hydroxypropylxanthin, Fp. 87 - 910C.