DE290205C

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Publication number: DE290205C
Application number: DENDAT290205D
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Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

■- JVl 290205 KLASSE 12>. GRUPPE

Firma E. MERCK in DARMSTADT.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, Verbindungen herzustellen, die die diuretische Wirkung des Theobromins mit der antiseptischen und antineuralgischen der Salicylsäure vereinigen, aber alle diese Versuche haben bis jetzt zu keinem brauchbaren Ergebnis geführt. Die Anforderungen, welche an eine solche Verbindung in erster Linie gestellt werden mußten, waren folgende: Die Verbindung muß eine

ίο chemisch einheitliche sein. Sie muß. ferner gegen schwache Säuren beständig sein, um unzersetzt den Magen zu passieren,· ohne die bei vielen Personen unangenehm empfundenen Störungen der Salicylsäure hervorzurufen, während sie durch verdünnte Alkalien, also im Darm, leicht in ihre Komponenten spaltbar sein soll. Diesen Anforderungen konnte bis jetzt keine Verbindung gerecht werden. Wenn das sogenannte »Diuretin«, ein molekulares Gemisch von Theobrominnatrium und Natriumsalicylat, welches im Magen sofort in freie Salicylsäure und Theobromin zerfällt, sich trotz seiner stark alkalischen Reaktion einer nicht zu unterschätzenden Bedeutung erfreut, so ist dies nur ein Beweis, wie stark das Bedürfnis für ein wahres Salicylderivat des Theobromins ist.

Die in der Patentschrift 252641, Kl. 12 p, beschriebenen Acidylderivate des Theobromins bezwecken, die unangenehmen Nebenwirkungen dieses Körpers durch Einführung von Säureresten zu heben, ohne jedoch dem sehr wichtigen Umstand, daß auch der abspaltbare Säurerest eine wirksame Komponente der Gesamtverbindung sein soll, Rechnung zu tragen.

Nun ist zwar aus der erwähnten Veröffentlichung bekannt, daß Säurechloride sich mit Theobrominsalzen unter Bildung von Acidyltheobrominen umsetzen, es war aber durchaus nicht anzunehmen, daß diese Reaktion, die in der Patentschrift nur an dem ganz indifferenten Acetyl- und Benzoylchlorid durchgeführt ist, sich auch auf die viel empfindlicheren Chloride der Acidylsalicylsäuren übertragen lassen würde. Es stand vielmehr zu befürchten, daß die Neigung zur Bildung von Polysalicyliden, die erst kürzlieh wieder von Wolf fenstein (vgl. Patent 277659, Kl. i2q) betont wordenist, überwiegen würde, bzw. daß dasNatriumsalz des Theobromins, das eine Molekularverbindung von Na O H mit Theobromin ist (vgl. Pharm. Post 31, S. 189 und 201); lediglich verseifend auf das.Chlorid wirken würde, oder endlich, daß eine derartige Zersetzung eintreten würde,- wie sie bei der Einwirkung von Alkohol auf Acetylsalicylsäurechlorid beobachtet worden ist (vgl. Ber. 46 [1913], S. 582/583). In der Tat zeigten dann auch Versuche, daß bei Außerachtlassung gewisser Vorsichtsmaßregeln die Reaktion ganz oder teilweise nicht im gewünschten Sinne verläuft. Besonders hohe Reaktionstemperatur ist schädlich. Läßt man beispielsweise Acetylsalicylsäurechlorid in siedendem Toluol oder Xylol auf Theobromin-

silber einwirken, so erhält man in der Hauptsache ein stickstofffreies Produkt vom Schmelzpunkt 115 °. Bei Vermeidung einer zu hohen Reaktionstemperatur lassen sich jedoch die Acidylsalicyloyltheobromine wieder Erwarten glatt gewinnen. Sie zeigen die vorerwähnten Eigenschaften, indem sie gegen verdünnte Säuren ziemlich beständig sind, von ver-

dünnten Alkalien jedoch in der Wärme sofort, j

in der Kälte langsam verseift werden. j

Die neuen Verbindungen lieferten bei der j

Analyse auf die allgemeine Formel:

C₇H₇O₂N₄-COC₆H₄-O-R

(R = Acetyl, Benzoyl, Carbomethoxyl usw.) ! stimmende Zahlen/

Ob sie die Zusammensetzung:

R-O-C₆H₄-CO-N-CO

I I
CO C-N

XH₃
CH

oder

CH₃-N-C-N

N = CO-OCC₆H₄-O-R

I I /CH,
CO CN

I I! . ■/>
CH₃-N-C-N

CH

besitzen, ließ sich bis jetzt nicht mit Sicherheit feststellen, wenngleich die zuerst angegebene Konstitutionsformel die wahrscheinlichere sein dürfte.

Beispiel 1.

36 Teile in Chloroform suspendiertes Theobrominblei werden mit 24 Teilen Acetsalicylsäurechlorid 5 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur geschüttelt. Es tritt schwache Erwärmung auf. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand mit Alkohol verrieben, wodurch er kristallinisch wird. Aus Toluol oder Alkohol kristallisiert das Acetsalicyloyltheobromin in Körnern vom Schmelzpunkt 198 bis 199°.

Beispiel 2.

11 Teile Theobrominnatrium werden mit einer Lösung von 12 Teilen Acetsalicyloylchlorid in Benzol übergössen und mehrere Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Acidylverbindung befindet sich im Rückstand, sie wird durch Digerieren mit stark verdünnter Lauge yon Kochsalz und etwas Theobromin befreit und wie oben umkristallisiert.

Beispiel 3.

Verwendet man im Beispiel 2 in analoger Weise statt des Acetsalicyloylchlorids 13 Teile Carbomethoxysalicyloylchlorid (vgl. Ber. 42 [1909], S. 219), so erhält man Carbomethoxysalicyloyltheobromin, welches, aus Amylalkohol kristallisiert, Blättchen vom Schmelzpunkt 218 ° bildet.

Beispiel 4.

20 Teile Theobrominnatrium werden in der zehnfachen Menge trocknen Benzols suspendiert und langsam eine Lösung von 26 Teilen Benzoylsalicyloylchlorid ebenfalls in Benzol zugegeben. Das bisher in der Literatur noch nicht beschriebene Benzoylsalicyloylchlorid gewinnt man durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf Benzoy !salicylsäure nach den üblichen Methoden. Nach Zugabe des Säurechlorids wird das Reaktionsgemisch noch einige Zeit im gelinden Sieden erhalten. Die Masse erstarrt sehr bald zu einem dicken Brei unter gleichzeitiger Ausscheidung von Chlornatrium und dem neuen Reaktionsprodukt. Es wird nunmehr abgesaugt und nach Entfernung des Benzols durch Waschen mit Wasser von dem beigemengten Kochsalz befreit. Das rohe Benzoylsalicyloyltheobromin ist sehr schwer löslieh in den meisten organischen Lösungsmitteln. Am zweckmäßigsten wird es durch Behandeln mit kalter verdünnter Natronlauge, in der es unlöslich ist, von anhaftendem Theobromin gereinigt und sodann, nach dem Auskochen mit Alkohol oder Chloroform, aus siedendem Amylalkohol umkristallisiert. Es scheidet sich aus diesem Lösungsmittel in feinen weißen Nädelchen ab. Diese zeigen den etwas unscharfen Schmelzpunkt von 220 bis 223 °. Die Verbindung ist nahezu unlöslich in Wasser, Alkohol, Äther und Benzol und löst sich nur in geringer Menge in siedendem Xylol, am besten in Amylalkohol.

Claims

Patent-Anspruch:

Verfahren zur Darstellung von Acidylsalicyloylderivaten des Theobromins der allgemeinen Formel:

C₇H₇O₂N₄-CO-C₆H₄-O-R

(worin R einen Säurerest, wie z. B. Acetyl, Benzoyl oder Carbomethoxyl, bedeutet), darin bestehend, daß man Acidylsälicyloylsäurechloride auf Metallsalze des Theobromins unter Vermeidung einer zu hohen Reaktionstemperatur einwirken läßt.