DE236196C

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Publication number: DE236196C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

- M 236196 KLASSE \2q. GRUPPE

Patentiert Im Deutschen Reiche vom 28. Juni 1908 ab.

Von der im Patent 211403, Kl. 12 q, beschriebenen kristallisierten Salicylosalicylsäure lassen sich Acidylderivate von der allgemeinen Formel:

Acidyl -OC₆H₁-COO-C₆H₄-COOH

erhalten, denen wertvolle therapeutische Eigenschaften zukommen. Zu ihrer Darstellung kann man entweder die Salicylosalicylsäure nach einer der üblichen Methoden durch Einwirkung von Säareanhydriden, Säurechloriden usw. acidylkren, oder man kann von einer Acidylsalicylsäure ausgehen und z. B. deren Chloride mit salicylsauren Salzen umsetzen, oder auch drittens die Acidylsalicylsäure für. sich oder mit einem Lösungsmittel, wie Xylol, Dimethylanilin und andere, auf höhere Temperatur erhitzen. Die nach einer dieser Methoden entstehenden Acidylsalicylosalicylsäuren jind schön kristallisierte, im Wasser fast unlösliche, in organischen Lösungsmitteln schwer lösliche Produkte. Durch überschüssige Alkalien werden sie in ihre Komponenten gespalten, ebenso bei energischer Einwirkung von Mineralsäuren.

Rising (Farmaceutiska Föreningens Tidskrift 1903, S. 133) hat durch Erhitzen von Salicylsäure mit verhältnismäßig geringen Mengen von Essigsäureanhydrid ein Präparat erhalten, das er als Diacetylderivat des Salicylsäureanhydrids anspricht, und dem er die Formel:

CH₃CO ■ O ■ C₆F₄ -CO-O-CO- C₈H₄ · O - COCH₃

erteilt. Es ist nicht ausgeschlossen, daß dieses Präparat Acetylsalicylosalicylsäure war, obgleich die von Rising mitgeteilten Analysenzahlen und die Titration der durch Verseifung aus seinem Präparat entstehenden Säure gegen eine solche Annahme sprechen. Keinesfalls aber können aus der Risingschen Arbeit irgendwelche Schlüsse auf die Darstellung analoger acidylierter Salicylosalicylsäuren mit anderen Säureresten gezogen werden, noch auf die Anwendbarkeit anderer Methoden, als der im besonderen von Rising verwendeten, auf die Darstellung von Acetylsalicylosalicylsäure.

Die Acidylsalicylosalicylsäuren üben, wie Versuche ergeben haben, von allen bisher bekannten sauren Salicylpräparaten die geringste Ätzwirkung auf Schleimhäute aus und sollen auf Grund dieser Eigenschaft therapeutische Verwendung finden.

Beispiele.

1. 25 Teile Salicylosalicylsäure werden mit der gleichen Menge Essigsäureanhydrid einige Stunden auf dem Wasserbade erwärmt. Die entstandene Acetylsalicylosalicylsäure erstarrt und wird durch Umkristallisieren aus Eisessig oder verdünnter Essigsäure in schönen glänzenden Blättchen vom,F. P. 159° erhalten. Die : Verbindung ist auch in kochendem Wasser sehr schwer löslich und löst sich in kaltem Wasser nur in Spuren. Von heißem Alkohol benötigt sie etwa 10 Teile, von siedendem Äther etwa 70 Teile und von kochendem Benzol etwa 45 Teile zur Lösung; in kaltem Benzol ist sie so gut wie unlöslich.

2. 30 Teile Acetylsalicylsäure werden in

60 Teilen Dimethylanilin und 30 Teilen Benzol suspendiert und durch 12 Teile Phosphor trichlorid in das Chlorid übergeführt. Nach

einigen Stunden trägt man eine Lösung von 30 Teilän Salicylsäure in 30 Teile Dimethylanilin ein und läßt nochmals einige Zeit stehen. Man erhält ein Produkt, das durch Auskochen mit Wasser leicht gereinigt werden kann (F. P. 159 °).

3. 13 Teile Salicylosalicylsäure werden in 60 Teilen zweifach N-Natronlauge aufgelöst und unter Rühren 10 Teile Benzoylchlorid eingetragen. Die Lösung wird immer alkalisch gehalten. Wenn die Reaktion beendigt ist, "wird durch Ansäuern die Benzoylsalicylosalicylsäure gefällt, durch Auskochen mit Wasser von Benzoesäure befreit und aus Eisessig umkristallisiert. Schöne Blättchen F. P. 152 °, sehr schwer löslich im Wasser, Benzol und Äther. In heißem Eisessig verhältnismäßig leicht, in kaltem schwer löslich.

4. In eine Lösung von 13 Teilen Salicyloao salicylsäure in 60 Teilen zweifach N-Natronlauge werden 8 Teile Chlorkohlensäureäthylester eingetropft, wobei dafür gesorgt wird, daß die Lösung immer alkalisch bleibt. Durch Ansäuern erhält man die Äthylcarbonylsalicylosalicylsäure C₁₇ H_u O₇, die durch einmaliges Umlösen aus Eisessig analysenrein erhalten wird. Weiße glänzende Nädelchen, F. P. 122 °, in Wasser und organischen Lösungsmitteln sehr schwer löslich.

5. In eine Lösung von 13 Teilen Salicylosalicylsäure in 60 Teilen zweifach N-Natronlauge trägt man unter Rühren eine 2oprozentige Lösung von 7 Teilen Phosgen in Toluol ein, fügt gegen Ende der Reaktion noch etwas Alkali zu und zieht die klare Lösung vom Toluol ab. Durch Ausfällen mit Säure erhält man in fast quantitativer Ausbeute reines Salicylosalicylsäurecarbonat C₂₉ H_1S O₁₁ (F. P. 192 °). Das weiße, kristallinische Pulver ist in allen Lösungsmitteln schwer löslich, läßt sich aber aus heißem Eisessig gut Umkristallisieren.

6. 50 Teile Acetylsalicylsäure werden mit

50 Teilen Dimethylanilin 2 Stunden auf 135 ° erhitzt. Man gießt in Salzsäure, um das Dimethylanilin zu entfernen, und nimmt den Rückstand mit Äther auf. Durch fraktionierte Behandlung der ätherischen Lösung mit unzureichenden Mengen Natriumcarbonat läßt sich die Acetylsalicylosalicylsäure von unveränderter Acetylsalicylsäure und durch Spaltung entstandener Salicylsäure trennen.

7. 20 Teile Acetylsalicylsäure werden rasch geschmolzen und 1 Stunde auf 130 ° erwärmt. Zweckmäßig wird die Operation im Vakuum vorgenommen. Der Gewichtsverlust beträgt nach dieser Zeit 2,7 Teile (Theorie 3,3 Teile). Die Schmelze wird nun in Benzol oder Äther gelöst und nochmals mit unzureichenden Mengen verdünnter Alkalien (Natronlauge, Soda, Bicarbonat usw.) ausgeschüttelt. Die erste Fraktion enthält noch etwas unveränderte Acetylsalicylsäure, die letzte stärker anhydrisierte Produkte. Die aus den Mittelfraktionen durch Ansäuern in guter Ausbeute erhaltene Acetylsalicylosalicylsäure zeigt schon nach einmaligem Kristallisieren, z. B. aus Benzol oder verdünntem Alkohol, den F. P. 156 bis 158 °. . 8. 20 Teile Äthylcarbonylsalicylsäure werden in 20 Teilen Dimethylanilin gelöst und Y₄ Stunde auf ioo° erwärmt. Die Abspaltung von Kohlensäure und Alkohol erfolgt hier außerordentlich leicht, und es muß darauf geachtet werden, daß die Reaktion nicht zu weit geht, wobei schmierige, in Alkali unlösliche oder schwer lösliche Produkte entstehen. Man gießt die Masse in verdünnte Säure, nimmt das ausgefallene weiche Produkt in Äther oder Benzol auf und fraktioniert durch Ausschütteln mit unzureichenden Mengen verdünnter Alkalien (am besten Bicarbonat). Aus den Mitteliraktionen erhält man reine Äthylcarbonylsalicylosalicylsäure vom F. P. 119 bis 121 ° in guter Ausbeute.

Claims

Patent-Anspruch: ^8s

Verfahren zur Darstellung von Acidylderivaten der Salicylosalicylsäure. der allgemeinen Formel:

Acidyl · 0 · C₆ #₄ · C 0 ■ 0 ■ C₆ #₄ ■ C 0 OH,

darin bestehend, daß man entweder Salicylosalicylsäure nach einer der bekannten Methoden aeidyliert oder Acidylsalicylsäuren mit Salicylsäure kondensiert, wobei Essigsäureanhydrid als Kondensationsmittel ausgenommen ist, oder Acidylsalicylsäure für sich allein oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Eisessig und Eisigsäureanhydrid, derart kurze Zeit erhitzt, daß die Bildung von Salicylid ausgeschlossen ist.