ES2633106T3 - Composición oral compleja que comprende pseudoefedrina y levocetirizina - Google Patents

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Yong Il Kim
Young Jun Na
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Abstract

Una composición compleja oral que comprende: (i) un núcleo que comprende un agente formador de hidrogel hinchable y pseudoefedrina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (ii) una primera capa de revestimiento que rodea al núcleo y que comprende una sustancia soluble en agua; y (iii) una segunda capa de revestimiento depositada sobre la primera capa de revestimiento, que comprende levocetirizina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con poli(alcohol vinílico), povidona, un copolímero de injerto de poli(alcohol vinílico)-polietilenglicol, o una de sus mezclas, en la que el agente formador de hidrogel hinchable se selecciona del grupo que consiste en polioxietileno, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o su sal, carbómero, goma de xantano, goma de algarrobilla, goma de guar, ácido algínico o su sal, y una de sus mezclas, y en la que la sustancia soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y una sus mezclas.

Description

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DESCRIPCION
Composicion oral compleja que comprende pseudoefedrina y levocetirizina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion oral compleja que comprende pseudoefedrina y levocetirizina, que muestra una velocidad de liberacion mejorada de levocetirizina y que no muestra un comportamiento de liberacion retrasada incluso despues de un periodo largo de conservacion.
Antecedentes de la invencion
La pseudoefedrina se ha empleado en combinacion con cetirizina para tratar enfermedades alergicas perennes o estacionales, que incluyen la obstruccion nasal, los estornudos y la rinorrea. Las formulaciones complejas que se encuentran en el mercado son ZYRTEC PLUS (UCB Pharma) y KOSSAK (Hanmi Pharm Co. Ltd.), en las que la pseudoefedrina muestra una velocidad de liberacion sostenida a lo largo de 10 a 12 horas, mientras que la cetirizina muestra una liberacion rapida dentro de 2 horas.
La pseudoefedrina presenta un intervalo in vivo de 5 a 7 horas y se administra por via oral 3 o 4 veces/dfa en dosis divididas. Por tanto, la pseudoefedrina debe prepararse en forma de una formulacion de liberacion sostenida cuando se emplea en combinacion con un farmaco de dosis unica, tal como cetirizina, para comodidad del paciente.
Se han desarrollado diversas composiciones complejas que comprenden pseudoefedrina y cetirizina. Por ejemplo, la publicacion de patente coreana n.° 2009-26140 describe un comprimido de bicapa compuesto por un segmento de pseudoefedrina que contiene pseudoefedrina e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y un segmento de cetirizina que contiene cetirizina, lactosa y celulosa microcristalina. Sin embargo, el comprimido de bicapa no puede prepararse empleando una maquina de formacion de comprimidos de monocapa convencional, sino que es necesario emplear una maquina de compresion para comprimidos especial que sea capaz de comprimir cada una de las formas granulares de los farmacos para producir un comprimido de bicapa.
Ademas, la publicacion de patente coreana n.° 2006-2235 describe una formulacion de liberacion sostenida que se prepara mediante un metodo que comprende las etapas de: revestir azucar blanca con pseudoefedrina HCl; revestir el azucar blanca revestida con pseudoefedrina HCl con etilcelulosa que es un agente formador de capa de revestimiento para controlar la liberacion sostenida de la pseudoefedrina para obtener un nucleo de liberacion sostenida; y revestir el nucleo de liberacion sostenida con pseudoefedrina y cetirizina. Esta formulacion esta compuesta de una parte que permite una liberacion rapida y una liberacion sostenida de la pseudoefedrina, y la parte que permite una liberacion rapida de cetirizina.
La levocetirizina, un isomero de la cetirizina, es un antagonista del receptor H1 de histamina y se emplea como agente antihistammico, que se comercializa en Corea con el nombre comercial XYZAL™ (UCB Pharma), que es una formulacion de farmaco de liberacion rapida que tiene una velocidad de liberacion del 80% o mas dentro de 30 min. La levocetirizina tambien se emplea en combinacion con pseudoefedrina para tratar enfermedades alergicas perennes o estacionales, que incluyen la obstruccion nasal, los estornudos y la rinorrea.
Sin embargo, es necesario desarrollar una composicion compleja que contenga pseudoefedrina y levocetirizina que posea una velocidad de liberacion mejorada de levocetirizina y que no muestre un comportamiento de liberacion retrasada incluso despues de un periodo largo de conservacion.
Sumario de la invencion
Por consiguiente, un objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion oral compleja que comprende pseudoefedrina y levocetirizina, que muestra una velocidad de liberacion mejorada de levocetirizina y que no muestra un comportamiento de liberacion retrasada incluso despues de un periodo largo de conservacion.
Segun un aspecto de la presente invencion, se proporciona una composicion oral compleja que comprende:
(i) un nucleo que comprende un agente formador de hidrogel hinchable y pseudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
(ii) una primera capa de revestimiento que rodea al nucleo y comprende una sustancia soluble en agua; y
(iii) una segunda capa de revestimiento depositada sobre la primera capa de revestimiento, que comprende levocetirizina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con poli(alcohol vimlico), povidona, un copolfmero de injerto de poli(alcohol vimlico)-polietilenglicol, o una de sus mezclas,
en la que el agente formador de hidrogel hinchable se selecciona del grupo que consiste en polioxietileno, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o su sal, carbomero, goma de xantano, goma de algarrobilla, goma de guar, acido algmico o su sal, y sus mezclas, y en la que la sustancia soluble
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en agua se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y una de sus mezclas.
Breve descripcion de los dibujos
Los anteriores objetos y caractensticas y otros objetos y caractensticas de la presente invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion de la invencion cuando se considera junto con los dibujos adjuntos que muestran, respectivamente:
FIG. 1: las velocidades de liberacion de la pseudoefedrina desde las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos 1 a 3;
FIG. 2: las velocidades de liberacion de la pseudoefedrina desde las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos 4 a 8;
FIG. 3: el factor de similitud (f2) de los comportamientos de liberacion de pseudoefedrina que dependen de la cantidad de la primera capa de revestimiento en las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos 4 a 8; FIG. 4: las velocidades de liberacion de la levocetirizina desde las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos comparativos 1 a 4, y Xyzal;
FIG. 5: las velocidades de liberacion de la levocetirizina desde las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos comparativos 8 a 4, y Xyzal;
FIG. 6: las velocidades de liberacion de la levocetirizina desde las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos 9 a 13;
FIG. 7: las velocidades de liberacion de la levocetirizina dentro de 15 min y 120 min que dependen de la cantidad de la primera capa de revestimiento en las composiciones complejas obtenidas en el ejemplo comparativo 1 y los ejemplos 4 a 6;
FIG. 8: las velocidades de liberacion de la levocetirizina desde las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos comparativos 1 a 4, y Xyzal para un tiempo de conservacion acelerado de 30 min; y FIG. 9: las velocidades de liberacion de la levocetirizina desde las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos 4 a 13, y Xyzal para un tiempo de conservacion acelerado de 30 min.
Descripcion detallada de la invencion
A continuacion se ofrece una descripcion detallada de la presente invencion.
En una composicion compleja convencional, una capa de revestimiento que contiene levocetirizina se forma directamente sobre un nucleo que contiene pseudoefedrina. Por tanto, cuando la composicion compleja absorbe agua, un agente formador de hidrogel hinchable incluido en el nucleo se hincha para rodear a la capa de revestimiento que contiene levocetirizina, y la levocetirizina que no es liberada se convierte en un hidrogel. Como resultado, el comportamiento de liberacion de la levocetirizina desde la capa de revestimiento se retrasa.
Por tanto, los presentes inventores han intentado desarrollar una nueva composicion compleja y han descubierto que una capa de revestimiento soluble en agua formada entre el nucleo que contiene pseudoefedrina y la capa de revestimiento que contiene levocetirizina inhibe un comportamiento de liberacion retrasada de la levocetirizina que es provocado por el hidrogel, y la capa de revestimiento que contiene levocetirizina, que se forma empleando levocetirizina junto con poli(alcohol vimlico), povidona, un copolfmero de injerto de poli(alcohol vimlico)- polietilenglicol o una de sus mezclas, minimiza la liberacion retrasad durante un periodo de conservacion, con lo cual la composicion compleja muestra una velocidad de liberacion de levocetirizina del 80% o mas dentro de 30 min y no muestra un comportamiento de liberacion retrasada incluso despues de una conservacion de 6 meses a 40 °C y una humedad relativa (HR) del 75%.
La composicion compleja de la invencion se caracteriza porque comprende (i) un nucleo de liberacion sostenida de pseudoefedrina, que comprende un agente formador de hidrogel hinchable y pseudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; (ii) una primera capa de revestimiento que rodea al nucleo y comprende una sustancia soluble en agua; y (iii) una segunda capa de revestimiento depositada sobre la primera capa de revestimiento que comprende levocetirizina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con poli(alcohol vimlico), povidona, un copolfmero de injerto de poli(alcohol vimlico)-polietilenglicol o una de sus mezclas, para permitir la liberacion rapida de levocetirizina, en la que el agente formador de hidrogel hinchable se selecciona del grupo que consiste en polioxietileno, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o su sal, carbomero, goma de xantano, goma de algarrobilla, goma de guar, acido algmico o su sal, y sus mezclas, y en la que la sustancia soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.
(a) Ingrediente activo
El ingrediente activo comprende pseudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y levocetirizina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La pseudoefedrina esta incluida en el nucleo y la levocetirizina
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esta incluida en la capa de revestimiento. Todas son utiles para tratar enfermedades alergicas perennes o estacionales, que incluyen la obstruccion nasal, los estornudos y la rinorrea.
Basandose en una dosificacion unitaria, la pseudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se administra en una cantidad que vana de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 240 mg, y la levocetirizina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se administra en una cantidad que vana de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg.
(b) Agente formador de hidrogel hinchable
El agente formador de hidrogel hinchable es un excipiente para la liberacion sostenida de la pseudoefedrina. Durante la liberacion o in vivo, el agente formador de hidrogel hinchable absorbe agua para convertirse en un gel. El agente formador de hidrogel hinchable se selecciona del grupo que consiste en polioxietileno, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o su sal, carbomero, goma de xantano, goma de algarrobilla, goma de guar, acido algmico o su sal (por ejemplo, alginato de propilenglicol y alginato de sodio), y sus mezclas, preferiblemente polioxietileno.
El agente formador de hidrogel hinchable se emplea en una cantidad que vana de 0,1 a 10 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de pseudoefedrina.
El nucleo puede comprender ademas un aditivo farmaceuticamente aceptable con el agente formador de hidrogel hinchable, y pseudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
(c) Sustancia soluble en agua como material para formar la primera capa de revestimiento
La sustancia soluble en agua es un material que puede hincharse con el agente formador de hidrogel hinchable en el nucleo. Inhibe el comportamiento de liberacion retrasada de la levocetirizina provocado por el hidrogel en la segunda capa de revestimiento, pero no tiene efecto sobre la velocidad de liberacion de pseudoefedrina desde el nucleo.
La sustancia soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.
La primera capa de revestimiento puede comprender ademas un aditivo farmaceuticamente aceptable, asf como la sustancia soluble en agua.
La composicion compleja de la invencion comprende la primera capa de revestimiento en una cantidad del 17% en partes en peso o menor, preferiblemente del 1% al 17% en partes en peso basadas en el nucleo. Cuando la cantidad de la primera capa de revestimiento es mayor que 17% en partes en peso, el comportamiento de liberacion de la pseudoefedrina desde el nucleo cambia significativamente.
(d) Material para formar la segunda capa de revestimiento
El material que forma la segunda capa de revestimiento forma la segunda capa de revestimiento con levocetirizina, y se selecciona del grupo que consiste en poli(alcohol vimlico), povidona, un copolfmero de injerto de poli(alcohol vimlico)-polietilenglicol, o una de sus mezclas.
El material permite la liberacion rapida de la levocetirizina e inhibe un comportamiento de liberacion retrasada de la levocetirizina durante la conservacion.
El material se emplea en una cantidad que vana de 10 a 100 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de levocetirizina.
La segunda capa de revestimiento puede comprender ademas un aditivo farmaceuticamente aceptable, junto con el material que forma la segunda capa de revestimiento, y levocetirizina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
La composicion compleja de la invencion comprende la segunda capa de revestimiento en una cantidad del 5% al 50% en partes en peso basadas en el nucleo.
Los ejemplos del aditivo farmaceuticamente aceptable incluyen, un agente disgregante, un diluyente, un estabilizante, un ligante, un lubricante y sus mezclas, y una cantidad del aditivo empleado puede controlarse de modo adecuado.
La composicion compleja de la invencion puede formularse segun cualquier metodo convencional en forma de un comprimido revestido para la administracion oral.
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De modo espedfico, la composicion compleja de la invencion puede formularse mediante un metodo que comprende las etapas de (1) someter una mezcla de un agente formador de hidrogel hinchable, pseudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente un aditivo farmaceuticamente aceptable, a una compresion para formar comprimidos para formar un nucleo de liberacion sostenida, (2) llevar a cabo un primer revestimiento del nucleo empleando una disolucion de revestimiento que se prepara disolviendo una sustancia soluble en agua, y opcionalmente un aditivo farmaceuticamente aceptable, en un disolvente (por ejemplo, una mezcla de acetona y agua) para formar una primera capa de revestimiento sobre el nucleo, (3) llevar a cabo un segundo revestimiento al nucleo que porta la primera capa de revestimiento empleando una segunda disolucion que se prepara disolviendo un material formador de la segunda capa de revestimiento, levocetirizina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente un aditivo farmaceuticamente aceptable, en un disolvente (por ejemplo, una mezcla de acetona y agua) para formar una segunda capa de revestimiento sobre la primera capa de revestimiento.
La composicion compleja oral de la invencion muestra una velocidad de liberacion de levocetirizina del 80% o mas en una disolucion de HCl 0,1 N dentro de 30 min en el ensayo de liberacion, y no se observa un comportamiento de liberacion de levocetirizina en la condicion de 40 °C y un humedad relativa (HR) del 75% despues de 6 meses de conservacion. Por consiguiente, la composicion compleja oral de la invencion es util para tratar enfermedades alergicas perennes y estacionales, que incluyen la obstruccion nasal, los estornudos y la rinorrea.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar mas a fondo la presente invencion sin limitar su alcance.
Ejemplos 1 a 3: Preparacion de un comprimido de pseudoefedrina de liberacion sostenida (nucleo de liberacion sostenida)
Segun la composicion (unidad: mg) mostrada en la tabla 1, se mezclaron pseudoefedrina HCl (Cheng Fong Chemical, Taiwan), polioxietileno (Dow Chemical, EE. UU.) como agente formador de hidrogel hinchable, hidroxipropilmetilcelulosa (Shinetsu, Japon), goma de xantano (ISP, EE. UU.), y un aditivo que comprende Ludipress (Ludipress; BASF, Alemania), acido silfcico anhidro ligero (Degussa), hidroxitolueno butilado (BHT; UENO Fine Chemical, EE. UU.) y estearato de magnesio, y se formularon para producir un comprimido de liberacion sostenida (nucleo de liberacion sostenida) que comprende pseudoefedrina empleando una maquina para formar comprimidos (MRC-45, Sejong Pharmatech Co. Ltd., Corea).
Tabla 1
Componente
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3
Nucleo de pseudoefedrina HCl
120,0 120,0 120,0
Polioxietileno
160,0 - -
Hidroxipropilmetilcelulosa
- 120,0 -
Goma de xantano
- - 80,0
Ludipress
300,0 300,0 300,0
Acido silfcico anhidro ligero
10,0 10,0 10,0
BHT
0,3 0,3 0,3
Estearato de magnesio
10,0 10,0 10,0
Total
600,3 560,3 520,3
Ejemplos 4 a 8: Preparacion de la composicion compleja de la invencion (1)
Se preparo una primera y una segunda disolucion de revestimiento segun la composicion mostrada en la tabla 2 y se revistieron sobre el nucleo del comprimido de pseudoefedrina de liberacion sostenida obtenido en el ejemplo 1 sucesivamente para obtener una composicion compleja.
De modo espedfico, se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa (Shinetsu, Japon), monoglicerido acetilado (Myvacet; Kerry Bio-Science, EE. UU.) y talco en una mezcla de acetona y agua para obtener la primera disolucion de revestimiento. El nucleo se revistio con la primera disolucion de revestimiento empleando un aparato de revestimiento (SFC-30C, Sejong Pharmatech) y se seco para formar sobre el una primera capa de revestimiento. Se disolvieron poli(alcohol vimlico) (Kurai, Japon), hidroxipropilcelulosa (Nisso Chemical, Japon) y levocetirizina HCl en una mezcla de acetona y agua para obtener una segunda disolucion de revestimiento. El nucleo, que tiene la primera capa de revestimiento, se revisto con la segunda disolucion de revestimiento empleando un aparato de revestimiento y se seco para formar una composicion compleja que presenta una segunda capa de revestimiento sobre la primera capa de revestimiento. Para el proceso de revestimiento, la temperatura de suministro de aire y la temperatura del producto se ajustaron a 50 °C y 30 °C, respectivamente. Despues del proceso de revestimiento se realizo el proceso de secado durante 30 min para eliminar la acetona y el agua residuales.
Tabla 2
Componente
Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8
Primera disolucion de revestimiento
Nucleo de pseudoefedrina Ejemplo 1 600,0 Ejemplo 1 600,0 Ejemplo 1 600,0 Ejemplo 1 600,0 Ejemplo 1 600,0
Hidroxipropilmetilcelulosa
2,5 5,0 20,0 80,0 160,0
Myvacet
0,5 1,0 4,0 16,0 32,0
Talco
0,15 0,25 1,0 4,0 8,0
<Acetona>
<50> <50> <200> <800> <1600>
<Agua>
<25> <25> <100> <400> <800>
Segunda disolucion de revestimiento
Poli(alcohol vimlico) 37,0 37,0 37,0 37,0 37,0
Hidroxipropilcelulosa
3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
Levocetirizina HCl
2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
<Agua>
<400> <400> <400> <400> <400>
<Acetona>
<40> <40> <40> <40> <40>
Cantidad total del comprimido
645,65 648,75 667,50 742,50 842,50
Contenido de la primera capa de revestimiento al nucleo (% en peso)
0,5% 1,0% 4,2% 16,7% 33,3%
Ejemplos comparativos 1 a 3: Preparacion de una composicion compleja convencional
5 Se preparo una composicion compleja convencional de la misma manera que en el ejemplo 4, excepto que se formo una capa de revestimiento de levocetirizina empleando una disolucion de revestimiento preparada segun la composicion indicada en la tabla 3, sin formar la primera capa de revestimiento acuosa.
Tabla 3
Componente
Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2 Ejemplo comparativo 3
Nucleo de
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3
pseudoefedrina
600 560 520
Hidroxipropilmetilcelulosa
40 40 40
Myvacet
8 8 8
Talco
2 2 2
Levocetirizina HCl
2,5 2,5 2,5
<Agua>
<200> <200> <200>
<Acetona>
<200> <200> <200>
Cantidad total del comprimido
652,5 612,8 572,8
10
Ejemplos 9 y 10: Preparacion de la composicion compleja de la invencion (2)
Las composiciones deseadas se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 4 empleando el comprimido de pseudoefedrina de liberacion sostenida obtenido en los ejemplos 2 y 3 como nucleo, y la composicion preparada 15 segun la composicion indicada en la tabla 4.
Tabla 4
Componente
Ejemplo 9 Ejemplo 10
Primera disolucion de revestimiento
Nucleo de pseudoefedrina Ejemplo 2 560,0 Ejemplo 3 520,0
Hidroxipropilmetilcelulosa
5,0 5,0
Myvacet
1,0 1,0
Talco
0,25 0,25
<Acetona>
<50> <50>
<Agua>
<25> <25>
Segunda disolucion de revestimiento
Poli(alcohol vimlico) 37,0 37,0
Hidroxipropilcelulosa
3,0 3,0
Levocetirizina HCl
2,5 2,5
<Agua>
<400> <400>
<Acetona>
<40> <40>
Cantidad total del comprimido
609,5 569,05
Ejemplos 11 a 13: Preparacion de la composicion compleja de la invencion (3)
Las composiciones deseadas se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 4 empleando el comprimido de pseudoefedrina de liberacion sostenida obtenido en el ejemplo 1 como nucleo, y la composicion preparada segun la
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composicion indicada en la tabla 5. Se empleo povidona (BASF, Alemania) y un copoKmero de injerto de PVA-PEG (Kollicoat IR, BASF, Alemania) como material para formar la segunda capa de revestimiento.
Tabla 5
Componente
Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13
Primera disolucion de revestimiento
Nucleo de pseudoefedrina Ejemplo 1 600,0 Ejemplo 1 600,0 Ejemplo 1 600,0
Hidroxipropilmetilcelulosa
5,0 5,0 5,0
Myvacet
1,0 1,0 1,0
Talco
0,3 0,3 0,3
<Acetona>
<50> <50> <50>
<Agua>
<25> <25> <25>
Segunda disolucion de revestimiento
Povidona 37,0 - 10,0
Copolfmero de injerto de PVA-PEG
37,0 27,0
Hidroxipropilcelulosa
3,0 3,0 3,0
Levocetirizina HCl
2,5 2,5 2,5
<Agua>
<400> <400> <400>
<Acetona>
<40> <40> <40>
Cantidad total del comprimido
648,75 648,75 648,75
Ejemplo comparativo 4: Preparacion de una composicion compleja comparativa
Las composiciones deseadas se prepararon de la misma manera que en el ejemplo 4 empleando el comprimido de pseudoefedrina de liberacion sostenida obtenido en el ejemplo 1 como nucleo, y la composicion preparada segun la composicion indicada en la tabla 6. Se empleo hidroxipropilmetilcelulosa como material para formar la segunda capa de revestimiento.
Tabla 6
Componente Ejemplo comparativo 4
Primera disolucion de revestimiento
Nucleo de pseudoefedrina Ejemplo 1 600
Hidroxipropilmetilcelulosa
5,0
Myvacet
1,0
Talco
0,25
<Acetona>
<50>
<Agua>
<25>
Segunda disolucion de revestimiento
Hidroxipropilmetilcelulosa 40
Myvacet
8
Levocetirizina HCl
2
Talco
2,5
<Acetona>
<400>
<Agua>
<40>
Cantidad total del comprimido
658,75
Ejemplo experimental 1: Ensayo de liberacion del comprimido de pseudoefedrina de liberacion sostenida
Los comprimidos de pseudoefedrina de liberacion sostenida obtenidos en los ejemplos 1 a 3 se sometieron a un ensayo de liberacion en 900 ml de una disolucion de HCl 0,1 N a una velocidad de 50 rpm segun el metodo de las palas (el metodo de liberacion de tipo II descrito en la farmacopea coreana). Ademas, se realizo un ensayo de liberacion con los nucleos que teman la primera capa de revestimiento que se obtuvieron antes del proceso para formar la segunda capa de revestimiento en los ejemplos 4 a 8.
El efluente se recogio a las 2 hr, 4 hr, y 8 hr despues de la liberacion, y se calculo la velocidad de liberacion de pseudoefedrina empleando el efluente. Los resultados se muestran en las figuras 1 y 2. Se calculo un factor de similitud (f2) del comportamiento de liberacion de pseudoefedrina en los ejemplos 1, y 4 a 8, y el resultado se muestra en la figura 3.
Tal como se muestra en la figura 3, cuando la cantidad de la primera capa de revestimiento es mayor que 17% en peso basado en el peso total del nucleo, el f2 disminuye hasta 50 o menor, lo cual significa un cambio significativo. Por consiguiente, resulta preferible que la cantidad de la primera capa de revestimiento sea del 17% en peso o menor basado en el peso total del nucleo.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo experimental 2: Ensayo de liberacion de levocetirizina
Las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos comparativos 1 a 4, y en los ejemplos 4 a 13, se sometieron a un ensayo de liberacion en 900 ml de una disolucion de HCl 0,1 N a una velocidad de 100 rpm segun el metodo de las palas (el metodo de liberacion de tipo II descrito en la farmacopea coreana). El efluente se recogio a los 15, 30, 60 y 120 min despues de la liberacion, y se calculo la velocidad de liberacion de levocetirizina empleando el efluente. Los resultados se muestran en las figuras 4 a 7 con el resultado del ensayo de liberacion de un agente de liberacion inmediata, Xyzal (UCB Pharma).
Tal como se muestra en las figuras 4 a 7, la liberacion de los ejemplos comparativos 1 a 3 se retraso despues de 30 min. Este resultado es consecuencia de que el hidrogel en el nucleo de pseudoefedrina absorbe agua y se hincha para inhibir el comportamiento de liberacion de la levocetirizina desde la capa de revestimiento de levocetirizina. Sin embargo, en los ejemplos 4 a 13, en los que se formo una capa de revestimiento acuosa entre el nucleo de pseudoefedrina y la capa de revestimiento de levocetirizina, la velocidad de liberacion de levocetirizina fue potenciada. El ejemplo comparativo 4 que comprende hidroxipropilmetilcelulosa como segundo material de revestimiento tambien mostro una velocidad de liberacion potenciada. A partir del resultado, se descubrio que la velocidad de liberacion de la levocetirizina no se ve afectada por el nucleo cuando la cantidad de la primera capa de revestimiento es del 1% en peso o mas basado en el peso total del nucleo.
Ejemplo experimental 3: Cambio en la velocidad de liberacion de la levocetirizina para una conservacion acelerada
Las composiciones complejas obtenidas en los ejemplos comparativos 1 a 4, y en los ejemplos 4 a 13, se colocaron en una botella de polietileno de alta densidad y se mantuvieron en la condicion de 40 °C y un humedad relativa del 75%. Las muestras se recogieron despues de 3 meses y 6 meses del ensayo, y se observo la velocidad de liberacion de la levocetirizina de la misma manera que en el ejemplo experimental 2. Los resultados se muestran en las figuras 8 y 9 con el resultado de Xyzal.
Tal como se muestra en las figuras 8 y 9, todos los ejemplos comparativos 1 a 4 mostraron una velocidad de liberacion deteriorada en la condicion de una conservacion acelerada, mientras que todos los ejemplos 4 a 13 mostraron una velocidad de liberacion estable.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion compleja oral que comprende:
    (i) un nucleo que comprende un agente formador de hidrogel hinchable y pseudoefedrina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;
    (ii) una primera capa de revestimiento que rodea al nucleo y que comprende una sustancia soluble en agua; y
    (iii) una segunda capa de revestimiento depositada sobre la primera capa de revestimiento, que comprende levocetirizina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con poli(alcohol vimlico), povidona, un copolfmero de injerto de poli(alcohol vimlico)-polietilenglicol, o una de sus mezclas,
    en la que el agente formador de hidrogel hinchable se selecciona del grupo que consiste en polioxietileno, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o su sal, carbomero, goma de xantano, goma de algarrobilla, goma de guar, acido algmico o su sal, y una de sus mezclas, y
    en la que la sustancia soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y una sus mezclas.
  2. 2. La composicion compleja oral de la reivindicacion 1, en la que el agente formador de hidrogel hinchable se emplea en una cantidad de 0,1 a 10 partes en peso, basadas en 1 parte en peso de pseudoefedrina.
  3. 3. La composicion compleja oral de la reivindicacion 1, en la que la cantidad de la primera capa de revestimiento es del 17% en partes en peso o menos basadas en el nucleo.
  4. 4. La composicion compleja oral de la reivindicacion 3, en la que la cantidad de la primera capa de revestimiento es del 1% al 17% en partes en peso basadas en el nucleo.
  5. 5. La composicion compleja oral de la reivindicacion 1, en la que el agente formador de hidrogel hinchable es polioxietileno, y la sustancia soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.
  6. 6. La composicion compleja oral de la reivindicacion 1, en la que las cantidades de poli(alcohol vimlico), povidona, poli(alcohol vimlico)-polietilenglicol, o una de sus mezclas, son, cada una, de 10 a 100 partes en peso basadas en 1 parte en peso de levocetirizina.
  7. 7. La composicion compleja oral de la reivindicacion 1, en la que la cantidad de la segunda capa de revestimiento es del 5% al 50% en partes en peso basadas en el nucleo.
  8. 8. La composicion compleja oral de la reivindicacion 1, que comprende ademas un aditivo farmaceuticamente aceptable.
  9. 9. La composicion compleja oral de la reivindicacion 1, que presenta una velocidad de liberacion de levocetirizina del 80% o mas en una disolucion de HCl 0,1 N en 30 min.
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