SA109300166B1 - أنظمة توصيل عقار تشتمل على عقاقير قاعدية ضعيفة وأحماض عضوية - Google Patents

أنظمة توصيل عقار تشتمل على عقاقير قاعدية ضعيفة وأحماض عضوية Download PDF

Info

Publication number
SA109300166B1
SA109300166B1 SA109300166A SA109300166A SA109300166B1 SA 109300166 B1 SA109300166 B1 SA 109300166B1 SA 109300166 A SA109300166 A SA 109300166A SA 109300166 A SA109300166 A SA 109300166A SA 109300166 B1 SA109300166 B1 SA 109300166B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
drug
layer
pharmaceutical composition
release
acid
Prior art date
Application number
SA109300166A
Other languages
English (en)
Inventor
Gopi Venkatesh
Nehal H Vyas
Vivek Purohit
Jin Wang Lai
Original Assignee
Aptalis Pharmatech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41063296&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA109300166(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aptalis Pharmatech Inc filed Critical Aptalis Pharmatech Inc
Publication of SA109300166B1 publication Critical patent/SA109300166B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية وطرق لتصنيعها، حيث تشتمل التركيبات على مجموعة من جسيمات particles TPR وRR، حيث: يشتمل كل جسيم TPR على جزء مركزي مغلف بطبقة TPR؛ ويشتمل الجزء المركزي core coated على عقار قاعدي basic drug ضعيف core comprises a weakly basic بقابلية ذوبان ضعيفة poorly soluble drug وحمض عضوي organic acid مقبول صيدلانيًا مفصولين عن بعضهما البعض بطبقة SR؛ ويشتمل كل جسيم RR على العقار القاعدي الضعيف weakly basic الذي له قابلية ذوبان ضعيفة ، ويطلق على الأقل حوالي 80٪ بالوزن من العقار القاعدي الضعيف الذي له قابلية ذوبان ضعيفة خلال حوالي 5 دقائق عند إجراء اختبار الذوبان باستخدام طريقة الذوبان في دستور الأدوية الأمريكي (USP) (جهاز 2- ريش بمعدل 50 دورة في الدقيقة، ووسط ذوبان ثنائي المرحلة عند 37 ْم (أول ساعتين في HCl (0.1 ع)، ثم بالاختبار في محلول منظم عند رقم هيدروجيني pH يساوي 6.8).

Description

‎Y —_‏ _ أنظمة توصيل عقار تشتمل على عقاقير قاعدية ضعيفة وأحماض عضوية ‎Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع
‏للحصول على تأثير دوائي مرغوب؛ يجب إتاحة عقار بتركيزات مناسبة عند موقع تأثيره داخل الجسم. تتأثر هذه الإتاحة بعدة عوامل ‎Jie‏ كمية العقار المعطى ‎quantity of the drug‏ ‎administered‏ ومعدل امتصاص العقار وتوزيعة ‎rate of drug absorption, the distribution‏ © (الارتباط ‎binding‏ أو ‎Jala (localization JS jill‏ الأنسجة ‎within tissues‏ وتأيض العقار ‎drug‏
‎metabolism‏ والتخلص منه من الجسم. فيما يتعلق بأشكال الجرعة المعطاة عن طريق الفم من العقارء يتم امتصاص العقار داخل القناة الهضمية ‎digestive tract‏ + في أثناء مروره خلال القناة الهضمية ؛ ينبغي إطلاق العقار من شكل الجرعة واتاحته في محلول عند موقع الامتصاص المرغوب أو بالقرب منه. يشكل معدل إطلاق ‎٠‏ العقار ‎rate at which the drug‏ من شكل الجرعة وانتقاله إلى المحلول أهمية متعلقة بقواعد القوة المحركة لامتصاص العقار ‎kinetics of drug absorption‏ . يخضع شكل الجرعة؛ وكذلك العقار» لأرقام هيدروجينية متفاوتة خلال ‎(Jil‏ تتفاوت من حوالي 1,7 رقم هيدروجيني ‎pH‏ (في فترات الصوم- ولكن يزداد الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ في المعدة إلى ؛ بعد تناول الطعام) إلى حوالي 4 ,لا : في أجزاء أخرى من القناة الهضمية (يتراوح الرقم الهيدروجيني 11م في المرارة من 7 إلى ‎NE‏ ‎٠‏ بيتراوح في الأمعاء ‎intestinal‏ من © إلى 7). بالإضافة إلى ذلك؛ قد يتفاوت زمن انتقال شكل الجرعة في أجزاء مختلفة من القناة الهضمية إلى حد كبير بناء على حجم شكل الجرعة والظروف
‎Yivo
إ: ا
المحلية السائدة. تتضمن العوامل الأخرى المؤثرة على امتصاص العقار الخواص الفسيوكيميائية ‎physicochemical‏ لمادة العقار نفسها؛ ‎Jie‏ ثابت التأين وقابلية الذوبان:ازطا:801 وطاقة التبلر ‎crystalline energy‏ ومساحة سطح معينة؛ وكذلك خواص القناة الهضمية ‎digestive tract‏ نفسهاء كخواص محتويات التجويف (الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ والتوتر السطحي ‎surface tension‏ والحجم ‎agitation cAlvolume ©‏ وسعة المحلول المنظم ‎(buffer capacity‏ والتغييرات التي تحدث عقب هضم الطعام. ‎deli‏ يصعب عادة إطلاق العقار بمعدلات ثابتة ‎achieve drug release at‏
. constant rates ‏تتم صياغة أشكال الجرعة التقليدية المعطاة عن طريق الفم كأشكال جرعة 'فورية الإطلاق‎ ‏يتم فيها بشكل أساسي إطلاق الجرعة الكاملة من العقار من شكل الجرعة‎ " immediate-release ‏يرتفع تركيز العقار في‎ dell ‏خلال فترة زمنية قصيرة من الإعطاء لا تتجاوز بضعة دقائق.‎ ٠ ‏البلازما سريعًا نمطيًا إلى أقصى قيمة له؛ ثم ينخفض بامتصاص العقار في الأنسجة و/أو تأيضه‎ ‏يُعد تركيز العقار في البلازما سمة مميزة للعقار ترجع إلى‎ excreted ‏و/أو إخراجه‎ metabolized ‏بصورة عامة؛ في مراحل من‎ .00120018« physical and metabolic ‏خواصه الفيزيائية والأيضية‎ ‏الفترة الزمنية التي يرتفع فيها وينخفض تركيز العقار في البلازما ويصل فيها إلى أعلى معدلاته؛‎ ‏العلاجية- أي عند وصول تركيز العقار في البلازما للتركيز المطلوب لتحقيق‎ oT ‏يوفر العقار‎ ٠ ‏ارتفاع تركيز العقار في البلازما للغاية؛ قد تحدث آثار‎ Alla ‏فعالية إكلينيكية أو تجاوزه له. في‎ ‏تختفي‎ UE) ‏جانبية غير مرغوبة؛ وعند انخفاض تركيز العقار في البلازما عن المستوى الفعال‎
الآثار العلاجية. هكذاء لتوفير فعالية علاجية مع الحد من الآثار الجانبية؛ قد يكون من الضروري إعطاء جرعات ‎To‏ متعددة من شكل جرعة فوري الإطلاق للاحتفاظ بمستويات فعالة إكلينيكيًا من العقار في البلازما
ذو
خلال الفترة الزمنية المطلوبة؛ مع الحد من الآثار الجانبية بفعل ارتفاع مستوياته في البلازما بشكل
مبالغ فيه.
لقد تم تصنيع أشكال جرعة ممتدة أو ممتدة الإطلاق للحد من عدد الجرعات المعطاة لعلاج حالة
معينة. تعمل أشكال الجرعة ممتدة الإطلاق على إطلاق العقار لفترة زمنية طويلة مقارنة بشكل © الجرعة فوري الإطلاق. لقد تم تصنيع عدد من الأنواع المختلفة لأشكال الجرعة المعطاة عن ‎Gob‏
‎dl‏ تتضمن نظم انتشار كوسائل التخزين وأجهزة كتلية؛ ونظم ذوبان كنظم ذوبان مغلفة (تتضمن-
‏على سبيل المثال- "حبوب صغيرة محددة زمن الإطلاق") ونظم ذوبان كتلية وتوليف من نظم
‏الانتشار/نظم الذويان ‎dissolution systems‏ ونظم أسموزية ‎osmotic systems‏ ونظم راتتجات تبادل
‎Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ‏؛ كما هو مذكور في‎ ion-exchange resin ‏أيوني‎ ‎ed. pp. 1682-1685 ٠
‏تُظهر العقاقير القاعدية والحمضية ‎basic and acidic drugs‏ أشكال ذوبان معتمدة على ‎All‏
‏الهيدروجيني ‎pH‏ تتفاوت بأكثر من الضعف في نطاق الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ الفسيولوجي. على
‏سبيل المثال؛ يذوب ‎ondansetron hydrochloride‏ لمضاد مستقبل ‎5-HT; serotonin‏ القاعدي
‏الضعيف بسهولة في الموائع المعدية منخفضة الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ؛ ولكنه يكون غير قابل ‎٠‏ للاذوبان تقريبًا عندما يزيد الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ عن ‎(Blo .١‏ تعجز نظم توصيل العقار مرة
‏واحدة ‎Gags‏ التقليدية. كصيغ أقراص المصفوفة المحتوية على واحد أو أكثر من بوليمر متحكم في
‏معدل الذوبان أو أشماع غير أليفة للماء أو أشكال جرعة أحادية مغلفة بغشاء أو أشكال جرعة
‏متعددة الجسيمات ‎particles‏ ؛ عن إطلاق ‎ondansetron‏ 4 بيئة القناة الهضمية ‎digestive tract‏
‏مرتفعة الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ نسبيًا؛ وبالتالي لا تكون مناسبة لإعطاء الجرعة مرة يوميًا.
لقد تم استخدام أحماض عضوية لتحسين الإتاحة الحيوية ولتقليل التفاوت داخل المريض وللحد من تأثيرات الطعام بالنسبة للعقاقير القاعدية الضعيفة. يأتي كذلك وصف أشكال جرعة متعددة الجسيمات ‎particles‏ الدقائقية تشتمل على عقاقير قاعدية ضعيفة لتوفير أشكال إطلاق ممتد في هذا المجال. يتم الحصول على أشكال الجرعة المذكورة نمطيًا بتحويل العقار إلى حبيبات أو © بتشكيله في طبقة مع حمض عضوي ‎organic acid‏ واحد أو أكثر ثم تغليف الجسيمات ‎particles‏ ‏الناتجة بغلاف ممتد الإطلاق. ‎(Sly‏ لا تكون أشكال الجرعة المذكورة مناسبة للجرعة الواحدة في اليوم نظرًا لعجزها عن الاحتفاظ بتركيز مرتفع على نحو كافٍ من العقار في البلازماء ويرجع ذلك بصورة جزئية إلى أن إطلاق الحمض العضوي لا يكون ‎Ssh‏ إلى حد يكفي بتوفير ذوبان أفضل للعقار القاعدي الضعيف. كذلك؛ قد تشكل العقاقير القاعدية الضعيفة في هذه التركيبات مستويات ‎De‏ متفاوتة من الأملاح مع الأحماض العضوية خلال المعالجة والتخزين؛ مما قد يؤثر على خواص إطلاق العقار. : الوصف العام للاختراع توفر التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي أشكال إطلاق عقار محسنة للعقاقير القاعدية الضعيفة التي لها قابلية ذوبان ضعيفة ‎poorly soluble drug‏ ؛ المناسبة للجرعة الواحدة يوميًا. توفر ‎Ve‏ التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي مجموعة من الجسيمات ‎particles‏ سريعة الإطلاق ‎(RR)‏ ‏التي تُطلق العقار سريعًا في القناة الهضمية ‎digestive tract‏ « مع مجموعة من الجسيمات ‎particles‏ ذات الإطلاق النابض الموقوت ‎(TPR)‏ توفر مستويات فعالة إكلينيكيًا من العقار في البلازما خلال فترة زمنية ممتدة مناسبة للجرعة الواحدة يوميًا. م
في أحد ‎dads oz lal‏ التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي على مجموعة من جسيمات ‎RRs TPR particles‏ ؛ ‎Cus‏ يشتمل كل جسيم ‎TPR‏ على جزء مركزي مغلف بطبقة ‎(TPR‏ ‏ويشتمل الجزء المركزي على عقار قاعدي ضعيف ‎core comprises a weakly basic‏ بقابلية ذوبان ضعيفة ‎poorly soluble drug‏ وحمض عضوي ‎organic acid‏ مقبول صيدلانيًا مفصولين عن © بعضهما البعض بطبقة ‎¢SR‏ يشتمل كل جسيم ‎RR‏ على العقار القاعدي الضعيف ‎weakly basic‏ الذي له قابلية ذوبان ضعيفة ؛ ويطلق حوالي ‎TA‏ بالوزن على الأقل منه خلال حوالي © دقائق عند اختبار ذوبانه باستخدام طريقة الذوبان في دستور الأدوية الأمريكي ‎(USP)‏ (جهاز ‎-١‏ ريش بمعدل ‎٠‏ © دورة في الدقيقة؛ ووسط ذوبان ثنائي المرحلة عند ‎YY‏ م (أول ساعتين في ‎LN) HCL‏
ع)؛ ثم بالاختبار في محلول منظم عند رقم هيدروجيني ‎PH‏ يساوي ‎(UA‏
‎٠‏ في نماذج أخرى؛ تشتمل جسيمات ‎TPR particles‏ على جزء مركزي خامل (كخرزة سكر)؛ مغلف على الترتيب بحمض عضوي ‎organic acid‏ مقبول صيدلانيًا ومادة رابطة ‎binder‏ مقبولة صيدلانيًا؛ وطبقة ممتدة الإطلاق ‎(SR)‏ (تشتمل- على سبيل المثال- على بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎water insoluble polymer‏ مقبول صيدلانيًاء ملدن اختياريًا بملدن مقبول صيدلانيًا)؛ وطبقة عقار تشتمل على العقار القاعدي الضعيف الذي له قابلية ذوبان ضعيفة
‎٠‏ عنصل ‎poorly soluble‏ ومادة رابطة ‎binder‏ مقبولة صيدلانيًا؛ وطبقة سد اختيارية (تشتمل- على سبيل المثال- على بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water soluble polymer‏ (¢ وطبقة ‎SR‏ ثانية اختيارية؛ وطبقة ‎TPR‏ (تشتمل- على سبيل المثال- على بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ؛ وبوليمر معوي ‎enteric polymer‏ ؛ وملدن اختياري مقبول صيدلانيًا). في نماذج ‎(gal‏ تشتمل جسيمات ‎RR particles‏ على جزء مركزي خامل (كخرزة سكر بمتوسط
‎Ye‏ قطر أصغر اختياريًاء والجزء المركزي الخامل لجسيمات ‎(TPR particles‏ مغلفة بعقار قاعدي
_ Vv —
ضعيف ‎core comprises a weakly basic‏ بقابلية ذوبان ضعيفة ‎poorly soluble drug‏ ومادة
رابطة ‎binder‏ مقبولة صيدلانيًا.
في نماذج أخرى؛ تشتمل جسيمات ‎RR particles‏ على العقار القاعدي الضعيف ‎weakly basic‏
الذي له قابلية ذوبان ضعيفة ؛ محبب في وجود مادة رابطة بوليمرية مقبولة صيدلانيًا؛ وحمض
8 عضوي ‎organic acid‏ مقبول صيدلانيًا؛ وسواغ واحد على الأقل.
شرح مختصر للرسومات
شكل رقم ‎١‏ : يوضح قطاعًا عرضيًا لأحد نماذج الجسيم المحتوي على حمض عضوي ‎organic‏
1 المغلف ب ‎.SR‏
شكل رقم ‎١‏ : يوضح أشكال إطلاق ‎(ondansetron hydrochloride s fumaric acid‏ جسيمات ‎SR particles ٠‏ (عقار عبارة عن خرزات ‎Lot# 1084-060 - 18 beads‏ مشكلة في طبقة على
أجزاء مركزية تحتوي على ‎fumaric acid‏ مغلفة بنسبة 40/10 من 400 ‎71٠١ (EC-10/PEG‏
‎eis‏ مثال ‎)١‏ ومن خرزات ‎TPR beads‏ (عقار عبارة عن خرزات ‎IR‏ - 1292-034 #م1
‏مشكلة في طبقة على أجزاء مركزية تحتوي على ‎fumaric acid‏ مغلفة ب 70 بالوزن من 75/25
‎(EC-10/PEG 400‏ مغلفة ب ‎EC-10/HP-55/TEC‏ بنسبة ‎٠5/77/17‏ 215 بالوزنء في مثال ‎٠‏ 1).
‏شكل رقم 7 : يوضح أشكال الإطلاق ل ‎ondansetron hydrochloride‏ من جسيمات ‎particles‏
‎.١ ‏في مثال‎ TPR
‏شكل رقم ؛ : يوضح أشكال الإطلاق من كبسولات ‎MR‏ تشتمل على خرزات ‎TPR, IR beads‏
‏بنسبة 8/7 بالوزن في مثال 7.
ّ| م - يقارن شكل رقم 0 : يوضح بين أشكال البلازما عند إطلاق ‎ondansetron‏ المحاكاة لكبسولات ‎MR‏ في مثال ‎oF‏ وأشكال البلازما الفعلية الملحوظة في دراسة ‎PK‏ التجريبية في مثال 4 . شكل رقم + : بين أشكال البلازما الفعلية الملحوظة في دراسة ‎PK‏ التجريبية في مثال 4 . شكل رقم ‎om tv‏ أشكال البلازما عند إطلاق ‎ondansetron‏ بالنسبة لأجزاء ‎IR‏ من كبسولات © 1/8 مقابل جرعة ‎Zofran®‏ الأولى الملحوظة في دراسة ‎PK‏ التجريبية في ‎Jie‏ 4 . شكل رقم ‎A‏ + يوضح أشكال إطلاق أجزاء ‎IR‏ من كبسولات ‎MR‏ (0001م28 ‎(PF‏ في مثال ؛ مقابل ‎Zofran®‏ عند اختبار الذوبان في ‎(p+) HCL‏ عند درجات حرارة مختلفة. شكل رقم 4 : يوضح أشكال ‎dle Zofran® (a)‏ خرزات ‎beads‏ 18 في المعمل ‎«(PE364EA0004)‏ في مثال ‎oF‏ وجسيمات ‎RR lie particles‏ (سريعة الإطلاق) (خرزات ‎beads ٠‏ مشكلة في طبقات من العقارء أو حبيبات )1117-185 1#م.]؛ في مثال ‎(=o‏ عند اختبار الذوبان عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي ‎UA‏ ‏شكل رقم ‎:٠١‏ يوضح أشكال إطلاق العقار من صيغ كبسولة ‎MR‏ في مثال ؟ ‎PF380EA0001)‏ ‎PF382EA0001 5 PF381EA0001‏ ) مقابل صيغ كبسولة ‎MR‏ في مثال 1 ‎PF391EA0001)‏ و ‎PF392EA0001 }‏ و ‎.(PF379EA0001‏ ‎VO‏ شكل رقم ‎ : ١١‏ يوضح تركيز 00102056:008 .في البلازما- الأشكال الزمنية لصيغ كبسولة ‎MR‏ ‎(PF379EA0001 5 PF392EA0001 5 PF391EA0001)‏ المشتملة على ‎RR Granulesciluss‏ (حبيبات سريعة الإطلاق ‎rapid release granules‏ ( وخرزات ‎TPR beads‏ في مثال 7.
يتم استخدام الطلبات التالية في هذه الوثيقة كمرجع في مجملها لكافة الأغرارض: الطلب الأمريكي المؤقت رقم 10/777975+6_المودع في 77 يناير 007 والطلب الأمريكي المؤقت رقم 41 المودع في ‎YY‏ يناير ‎Yoel‏ والطلب الأمريكي المؤقت رقم ‎١١/718151‏ ‏© المودع في 79 يناير ‎٠٠١١‏ والطلب الأمريكي المؤقت رقم ‎١١/174468‏ المودع في 79 يناير لاك يتم استخدام الطلبات المذكورة أعلاه؛ وجميع الوثائق الأخرى المستشهد بها في هذه الوثيقة كمرجع في مجملها لكافة الأغراض. لا ‎ad‏ الاستشهاد بأية وثيقة إشارى إلى أنها تُشكل مجالاً سابك للاختراع الحالي. ‎٠‏ يشير مصطلح "قاعدي ضعيف ‎weakly basic, poorly soluble drug dima lsd ALE‏ ' إلى عقار قاعدي ‎basic drug‏ وأملاح مقبولة صيدلانيًا ومتعددات شكل وذوابات ومتجاسمات 05 وخلائط منها. يشير "قاعدي ضعيف ‎Weakly basic‏ " إلى عقاقير تتراوح قابليتها للذوبان في الأرقام الهيدروجينية الحمضية من السهولة إلى التوسط» بينما تتراوح قابليتها للذويان في الأرقام الهيدروجينية المتعادلة والقلوية ‎pHs‏ من ضعف إلى انعدام الذوبان؛ ولها قيم ثابت تأين ‎٠‏ تتراوح من حوالي * إلى حوالي 6. على سبيل المثال؛ يحتوي ‎ondansetron hydrochloride‏ على أمين ‎—a‏ هيدروكسيل ثانوي بثابت ‎a-hydroxyl secondary amine‏ تأين يبلغ ‎VE‏ يعرض جدول ‎١‏ التالي بيانات قابلية الذوبان ‎ly‏ على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ للعقاقير القاعدية الضعيفة التمثيلية. على سبيل المثال؛ يذوب ‎ondansetron hydrochloride‏ بسهولة عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ ‏يقل عن ‎oY‏ ولكن تفل قابلية ذوبانه عن ‎٠*٠‏ ميكرو متر/مل عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يبلغ 1,4 أو ‎٠٠١‏ أكثر ‎٠‏ تبلغ قابلية ذوبان ‎iloperidone‏ في ‎(hydrochloric acid) HCI‏ (01 ع) حوالي ؟ مجم/مل؛
- ١١.
ولكنها تبلغ عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي ‎TA‏ حوالي ‎٠١‏ ميكرو جم/مل فقط. لا يكون
‎SLE Clonazepam‏ للذوبان عند الأرقام الهيدروجينية الفسيولوجية عند التطبيق العملي.
‏يسرد جدول ‎١‏ تحسُن قابلية ذوبان العقاقير القاعدية الضعيفة في المحاليل المنظمة للحمض
‏العضوي. ‎(Sa‏ تحديد ثلاث مجموعات منفصلة. تُظهر عقاقير المجموعة أ التي يمثلها ‎ondansetron hydrochloride ©‏ « زيادة كبيرة في قابلية ذوبان العقار القاعدي الضعيف ‎weakly‏
‎basic‏ .في محلول منظم مع القليل من ‎fumaric acid‏ . على سبيل المثال؛ لا تتغير ‎ALE‏ ذوبان
‎ondansetron‏ البالغة حوالي ‎YT‏ مجم/مل في محلول منظم يحتوي على ‎١09‏ مجم/مل فقط من
‎fumaric acid‏ عند زيادة ‎fumaric acid Sy‏ في المحلول المنظم على © مجم/مل. بالنسبة
‏لعقاقير المجموعة ب؛ التي يمثلها ‎lamotrigine 5 carvedilol s iloperidone‏ ؛ تزداد قابلية ذوبان ‎٠‏ العقار القاعدي الضعيف ‎weakly basic‏ بزيادة تركيز الحمض العضوي ‎«IX organic acid‏
‏تتفاوت قابلية قدرة الأحماض العضوية على الإذابة تفاوثًا كبيرًا. بالنسبة لعقاقير المجموعة ج؛ التي
‏يمثلها ‎Clonazepam‏ ؛ يكون لإضافة حمض عضوي تأثير ضئيل للغاية؛ أي أن قابلية الذوبان
‏تتحسن نمطيًا إلى أقل من ثلاثة أضعاف. على سبيل المثال؛ تبلغ قابلية ذوبان ‎Clonazepam‏
‏حوالي ‎١١,6‏ 1,95 ميكرو جم/مل في المحاليل المنظمة عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي ‎YY‏ ‎LA, Vo‏ تحتوي على تركيز أعلى وأقل من ‎fumaric acid‏ على الترتيب.
-١١- ‏أشكال الذوبانية للعقاقير القاعدية الضعيفة‎ :١ ‏جدول‎ ‎Clonazepam ‏قابلية ذوبان‎ ١ iloperidone (lsd ‏قابلية‎ HCI ‏قابلية ذوبان‎ ‏في محلول في محلول منظم ماني في محلول منظم مائي‎ ondansetron ‏منظم مائي‎ ‏الرقم مجم/مل الرقم مجم/مل‎ defers | ‏الرقم الهيدروجيني‎ ‏الهيدروجيني الهيدروجيني‎ pH pH pH
Cee [oer een [one fre |e
TTT Teel me a ln fumaric acid fumaric acid acid ‏مجم/مل الرقم الهيدروجيني | مجم/مل الرقم مجم/مل‎ pH ‏الهيدروجيني‎ pH evr Loma ‏ال‎ fe
Cn ee nee
Te Te Te ayy 0 Yo
YiYo
‎ae fad gay lms |‏ ‎acid‏ ‏الرقم مجم/مل الرقم ‎Defers‏ الرقم مجم/مل الهيدروجيذ الهيدروجيني ‎pH‏ الهيدروجيني ي ‎pH pH‏ ‎Co Jee [ee eer | on |e‏ ‎en oe]‏ في أحد النماذج؛ يشير "عقار قاعدي ‎basic drug‏ ضعيف ‎core comprises a weakly basic‏ بقابلية ذوبان ضعيفة ‎poorly soluble drug‏ " إلى مضاد ‎serotonin‏ 5-1117 انتقائي يحتوي على ‎—(N) nitrogen‏ بثابت تأين يتراوح من حوالي © إلى ‎VE‏ وقابلية ذوبان لا تزيد عن ‎٠٠59‏ ميكرو © جم/مل عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي 1,8 ونسبة أعلى جرعة مثلى إلى قابلية ذوبان عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي ‎LA‏ الا تقل عن حوالي ‎.٠٠١‏ في نماذج أخرى؛ يتم انتقاء مضاد ‎AEN) 5-111, serotonin‏ من المجموعة المكونة من ‎tropisetrony ondansetron‏ 5 ‎dolasetron granisetron‏ و ‎palonosetron‏ « وتتضمن أملاحًا مقبولة صيدلانيًا وذوابات ‎esters s‏ ومتجاسمات ‎stereoisomers‏ وخلائط منها. ‎Yo‏ يوصف ‎ondansetron‏ للوقاية من الغثيان ‎nausea‏ والقيء ‎vomiting‏ المرتبطين بالعلاج الإشعاعي ‎radiotherapy‏ و/أو العلاج الكيماوي ‎«chemotherapy‏ وللوقاية من غثيان و/أو قيء ما بعد العمليات الجراحية. تتاح أقراص ‎Zofran®‏ تجاريًا ‎Y¢4 Ast ¢ ondansetron HCl dihydrate)‏ مجم من مكافئ قاعدي) تجاريًا. يتم إعطاء ‎ondansetron‏ بكمية تبلغ ‎A‏ مجم 'مرتين ‎"Gass‏ في
د ‎la‏ العلاج الكيماوي ‎As + chemotherapy‏ مجم "ثلاث مرات يوميًا" في حالة العلاج الإشعاعي ‎radiotherapy‏ . من المرغوب تجاريًا إعطاء جرعة يومية واحدة من ‎ondansetron hydrochloride‏ حيث يتم بذلك تبسيط نظام الجرعة وتحسين التزام المريض به. يوجد ‎ondansetron‏ في صورةٌ ‎racemate‏ ؛ ويحتوي على: © أمين ‎—a‏ هيدروكسيل ثانوي ‎a-hydroxyl secondary amine‏ بثابت تأين يبلغ 7,4. يُظهر ‎HCL‏ ‎ondansetron‏ أشكال قابلية ذوبان معتمدة على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ (تقل ‎ALE‏ الذوبان ‎Ley‏ ‏يتراوح من ضعفي إلى ثلاثة أضعاف بزيادة الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ). يتم امتصاص ‎ondansetron‏ ‏على نحو جيد من القناة الهضمية ‎tract‏ 01865076 ويخضع لنوع من التأيض أحادي المرحلة. يبلغ نصف عمر الإزالة ما يتراوح من 7,8 + ‎١‏ ساعة. ‎Blas‏ لأن ذوبان العقار يمثل العامل المحدد ‎Jud ٠‏ الامتصاص في ‎cial)‏ القاصي من القناة الهضمية ‎Jed digestive tract‏ انخفاض قابلية ‎(ols)‏ يشتمل شكل الجرعة اليومية الواحدة ‎Gy‏ لأحد النماذج على الأقل على مجموعتي خرز- مجموعة جسيم 18 أو ‎RR‏ ومجموعة جسيم ‎TPR‏ أخرى. يشير مصطلح "جسيم ‎"TPR‏ أو 'خرزة ‎TPR‏ إلى جسيم يحتوي على ‎lie‏ كخرزة يتشكل فيها العقار في صورة طبقات أو ناتج تحبب يحتوي على العقارء أو جسيم عقار مغلف بغلاف ‎TPR‏ ‎VO‏ (إطلاق نابض موقوت ‎Jig .)0160 pulsatile release‏ غلاف ‎TPR‏ نبضة فورية الإطلاق ‎immediate-release‏ من العقار؛ أو شكل ممتد الإطلاق من العقار بعد زمن تأخير إطلاق محدد مسبقًا. يشير مصطلح ‎Gf‏ تأخير ‎BUY‏ إلى الفترة الزمنية التي تعقب إعطاء الجسيم المحتوي على العقار؛ حيث يتم إطلاق ما يقل عن حوالي ‎7٠١‏ من العقار من الجسيم؛ أو لا يتم إطلاق أية كمية منه. في بعض النماذج؛ يتم الحصول على زمن تأخير إطلاق يتراوح من حوالي ؟ إلى حوالي
؟١-‏ ‎٠‏ ساعات بتغليف الجسيم - على سبيل المتال- بتوليفة من بوليمر واحد على الأقل غير قابل للذوبان في الماء وبوليمر معوي ‎enteric polymer‏ واحد على الأقل (كتوليفة من ‎ethylcellulose‏ ‏و ‎(hypromellose phthalate‏ .28 تحتوي طبقة ‎TPR‏ اختياريًا على ملدن. يشير مصطلح ‎isk‏ 88" إلى طبقة توفر خواص إطلاق ممتد؛ كطبقة تبطئ إطلاق العقار من © الجسيم المحتوي على ‎lid‏ ولكنها لا توفر 'زمن تأخير إطلاق" ملحوظ. تشتمل طبقة أو تغليف ‎SR‏ — على سبيل المثال- على بوليمر غير قابل للذوبان في ‎water insoluble polymer sll‏ « ‎.ethylcellulose Jie‏ ‎EP‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير مصطلح "إطلاق فوري ‎IR sl" immediate release‏ إلى إطلاق كمية تزيد عن أو تساوي حوالي 100 (على وجه الخصوص في حالة إخفاء مذاقه ‎Vo‏ لتضمينه في شكل جرعة أقراص ‎ALE‏ للتفتت ‎disintegrating‏ تؤخذ عن طريق الفم)؛ وتزيد في بعض النماذج عن ‎Ve Jia‏ وتزيد في نماذج أخرى عن حوالي ‎JA‏ وتزيد وفقًا لنماذج معينة عن حوالي 795 من العامل الفعال خلال ساعتين ‎Lyd‏ كخلال ساعة من إعطاء شكل الجرعة. ض قد يشير المصطلح كذلك إلى إطلاق المكون الفعال من شكل جرعة بإطلاق نابض موقوت يتسم بنبضة إطلاق فوري بعد زمن تأخير الإطلاق المحدد. ‎Gg‏ لما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ وكذلك ‎٠‏ .في أمثلة معينة منهاء يشير مصطلح ‎RR fie lame’‏ (سريعة الإطلاق)" إلى كريات سكر يتشكل فيها العقار في طبقات تتراوح من £0 إلى ‎Te‏ مش؛ وتتراوح في نماذج أخرى من ‎6١0‏ إلى ‎(ia ٠‏ وحبيبات دقيقة تحتوي على ‎lactose‏ قابل للذوبان في الماء ‎fumaric acids‏ وتشتمل على العقار المذكور؛ مصممة بحيث توفر أشكال ذوبان مماثلة لتلك الخاصة بمنتج عقار مرجعي (كما هو الحال- على سبيل المثال- في ‎ondansetron HCI‏ وجسيمات ‎particles‏ عفار ‎RR‏ و ‎Zofran® | ٠‏ التي لها مواصفات ذوبان مماثلة).
— م١‏ - يشير المصطلحان الإكلينيكيان "شكل تركيز البلازما- الزمن؛ ‎(AUC Cray‏ ..,1؛ نصف عمر الإزالة ‎elimination half life‏ " إلى معانيها المقبولة بصورة عامة؛ وبالتالي لن يتم إعادة تعريفها. يتم حساب جميع النسب والنسب المئوية بالوزن من إجمالي التركيبة؛ إلا في حالة النص على غير ذلك. © يتم إجراء اختبار ذوبان خرز ‎¢IR Dissolution testing‏ سواء تم إخفاء مذاقه ‎al‏ لا باستخدام جهاز ‎USP‏ رقم ‎ki) ١‏ بمعدل ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة) أو جهاز رقم ؟ (ريشة بمعدل 00 دورة في الدقيقة) في 00 مل من ‎HCL‏ )0+ ع) عند ‎YY‏ م بينما يتم إجراء اختبار ذوبان خرز 88 و ‎TPR‏ جهاز ‎USP‏ باستخدام وسط ذوبان ثنائي المرحلة (أول ساعتين في ‎7٠0٠0‏ مل من ‎HCL‏ ‎p+,‏ عند ‎TV‏ م) متبوعًا باختبار ذوبان عند رقم هيدروجيني ‎DH‏ يساوي ‎UA‏ يتم الوصول إليه ‎٠‏ بإضافة ‎Yoo‏ مل من مادة معدلة للرقم الهيدروجيني. يتم تحديد إطلاق الدواء/الحمض بالنسبة للوقت بإجراء ‎HPLC‏ على عينات مسحوبة على فواصل زمنية محددة. في بعض الحالات؛ ينبغي أن يبدأ إطلاق العقار بعد عدة ساعات من الإعطاء عن طريق الفم لتوفير تركيز من العقار في البلازما مناسب لنظام الجرعة الواحدة في اليوم ؛ بناء على نصف عمر ‎AY‏ للمكون الفعال. وفقًا لجوانب ‎Ara‏ من الاختراع؛ يمكن تأخير إطلاق العقار إلى ما يتراوح ‎YO‏ من + إلى ‎٠١‏ ساعات من الإعطاء عن طريق الفم. سيتم وصف ‎zd‏ معينة من ‎J‏ لاختراع بمزيد من التفاصيل مع | لإشارة إلى الرسومات المرفقة ) = أ) و(١-ب).‏ يعرض شكل ) ١-أ)‏ جزء مركزي مغلف ب ‎٠١ SR‏ يشتمل على: غلاف ‎VY SR‏ مطبق على جسيم يحتوي على حمض عضوي ‎organic acid‏ يشتمل على طبقة من حمض عضوي مقبول صيدلانيًا في مادة رابطة ‎binder‏ ؛١‏ يُغلف به جزء مركزي خامل
“Vi للجسيم ‎VT inert particle core‏ يتشكل الجسيم المحتوي على الحمض العضوي ‎organic acid‏ ‎٠‏ المغلف ب ‎SR‏ من الجزء المركزي الخامل للجسيم ‎VT‏ والحمض العضوي- طبقة التغليف ‎VE‏ ‏وطبقة ‎SR‏ المتحكمة في معدل الذوبان ‎VY dissolution rate‏ شكل ‎(or ١(‏ يظهر جسيم ‎TPR‏ تمثيلي . تشتمل خرزة ‎٠١ TPR bead‏ على غلاف مؤخر لزمن الإطلاق ‎comprises a lag-‏ ‎YY time coating ©‏ يتم تطبيقه على طبقة 58 أولية ‎YE‏ ومانع تسرب- غلاف وقائي ‎protective‏ ‎77١ seal-coat‏ وطبقة ‎lic‏ قاعدية ضعيفة ‎YA weakly basic drug layer‏ مطبقة على جسيم يحتوي على الحمض مغلف ب ‎.٠١ SR‏ في نماذج معينة من الاختراع الحالي؛ لا يتم استخدام طبقة الحاجز ‎SR‏ الوسيطة؛ أي يتم تطبيق طبقة ‎TPR‏ مباشرة فوق جسيم ‎IR‏ المغلف ‎la‏ ‏التسرب. ‎polymeric ‏نمطيًا من محلول رابط بوليمري‎ weakly basic ‏يتم استخدام العقار القاعدي الضعيف‎ Ye ‏يوفر التغليف المؤخر للزمن تأخير زمن‎ Lay ‏إطلاق العقار؛‎ SR ‏يدعم تغليف‎ .binder solution ‏من الجرعة المطلقة؛ أو لا‎ ٠ ‏الإطلاق (الفترة الزمنية التي يتم خلالها إطلاق ما يقل عن حوالي‎ lag-time coating (BLY ‏يتم إطلاق أية كمية منها). هكذاء؛ يتحكم كل من التغليف المؤخر لزمن‎ ‏على‎ ١١ ‏الداخلي‎ SR ‏وتغليف‎ YE IR beads ‏وُجد) على خرزات‎ of) ‏الخارجي‎ SR ‏وتغليف‎ YY ‎TPR ‏الجزء المركزي المحتوي على الحمض في خواص إطلاق العقار والحمض من خرز‎ ٠ ‏قد يتخذ العقار القاعدي الضعيف ‎weakly basic‏ الذي له قابلية ذوبان ضعيفة ‎poorly soluble‏ ‎amorphous drug particles ‏أو جسيمات عقار لابلورية‎ drug crystals ‏شكل بلورات عقار‎ drug
Va ‏واحد أو أكثر) أو توليفات منها.‎ excipients ‏(كعقار متحبب مع سواغ‎ granules ‏أو حبيبات‎ ‏يمكن تشكيل العقار في طبقات في جزء مركزي خامل» أو على جزء مركزي خامل مغلف‎ ol ‏من‎ ‎٠٠١‏ بمكونات أخرى من التركيبة - على سبيل المثال- أو حمض عضوي ‎organic acid‏ مقبول
ا صيدلانيًا و/أو مانع تسرب واحد أو ‎sd‏ أو طبقات ‎SR‏ المحددة في هذه الوثيقة. في أحد النماذج؛ يتم تشكيل العقار في طبقات على جزء مركزي خامل (كالمذكور في هذه الوثيقة) مغلف ‎Yl‏ ‏بحمض عضوي مقبول صيدلانيًا؛ ثم بطبقة ‎SR‏ (كالمذكور في هذه الوثيقة). في نماذج ‎(Al‏ ‏يوضع العقار أولاً على جزء مركزي خامل؛ ثم يُغلف بعد ذلك بطبقة ‎SR‏ وطبقة حمض مقبول © صيدلانيًا ‎٠‏ في نماذج ‎(gyal‏ يتم تغليف جسيمات ‎particles‏ من العقار نفسه (بلورية ‎crystalline‏ ‏و/أو لابلورية ‎(amorphous‏ بطبقة ‎SR‏ وطبقة حمض مقبول صيدلانيًا على الترتيب. في أحد النماذج؛ قد يكون الجزء المركزي الخامل ‎inert core‏ عبارة عن كرية سكر ‎sugar sphere‏ أو كرية سليلوز ‎cellulose sphere‏ أو كرية ثاني أكسيد السيليكون ‎silicon dioxide sphere‏ أو كرية مانيتول- سليلوز دقيق البلورات ‎mannitol-microcrystalline cellulose sphere‏ أو ما إلى ذلك؛ ‎٠‏ بتوزيع حجم جسيم مناسب (ما يتزاوح من ‎٠١‏ إلى 75 مش لكريات السكر» وما يتراوح من 10 إلى ‎A‏ مش لكريات السكرء أو ما يتراوح من ‎٠٠١‏ إلى ‎Yoo‏ ميكرو متر من كريات السليلوز ‎cellulose sphere‏ لجسيمات ‎(RR particles‏ عند تشكيل العقار في طبقات على الجزء المركزي الخامل؛ أو على جزء مركزي خامل مغلف؛ يمكن إذابة العقار في مذيب مناسب وتغليفه بطرق عديدة كعمليات التغليف بطبقة مائع. بدلا من ‎Ve‏ ذلك؛ يمكن جمع ‎lal)‏ بمادة رابطة ‎binder‏ مقبولة صيدلانيًا وتشكيله في طبقات على الجزء المركزي. يمكن استخدام وسط مذيب مائي أو مقبول صيدلانيًا في تحضير جسيمات مركزية اعتمادًا على جسيمات ‎ALA‏ مغلفة. لا يستلزم الأمر استخدام نوع معين من المادة الرابطة الخاملة في ربط الحمض العضوي القابل للذوبان في الماء أو العقار القاعدي الضعيف ‎weakly basic‏ بالجسيم الخامل أو بالجزء المركزي المحتوي على الحمض المغلف ب ‎SR‏ ولكن تُستخدم عادة مواد ‎٠‏ رابطة ‎ALE‏ للذوبان في الماء ‎PV) polyvinylpyrrolidone Jia alcohol sl‏ أو ‎«(povidone‏ أو
بوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع ‎vinyl alcohol‏ أو بوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع ‎vinyl acetate‏ « أو ٍ بوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع ‎vinyl chloride‏ ؛ أو بوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع ‎vinyl butyrate‏ « أو © بوليمرات ‎polyvinylpyrrolidone («copolymers 4S iia‏ مع ‎vinyl laurate‏ ¢ أو بوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع ‎vinyl stearate‏ أو ‎hydroxypropylcellulose‏ أو ‎(HPMC) hypromellose‏ أو ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎(HPMC)‏ أو ‎carboxyalkylcelluloses si hydroxypropylcellulose‏ أى ‎polyethylene oxide‏ أو ‎polysaccharides‏ مثل ‎dextran‏ أو نشا ‎Las Jie‏ الذرة أو السنط أو ‎carboxymethylcellulose‏ أو ‎٠‏ الجيلاتين أو ما إلى ذلك؛ يمكن إذابتها أو تشتيتها في الماء أو ‎alcohol‏ أو ‎acetone‏ أو خلائط منها. يمكن استخدام المادة الرابطة بأي تركيز قابل للتطبيق على الجسيم الخامل ‎particle‏ 10161. ‎Glad‏ تُستخدم المادة الرابطة بتركيز يتراوح من حوالي 70,5 إلى ‎7٠١‏ بالوزن. قد يوجد الحمض العضوي أو العقار القاعدي الضعيف ‎weakly basic‏ ؛ على نحو مفضل؛ في صيغة التغليف هذه في صورة محلو ل. قد يتفاوت تركيز العقار بناء على الاستخدام؛ ‎aly‏ يُستخدم نمطيًا بتركيزات ‎٠‏ تتراوح من حوالي 5 إلى ‎٠‏ بالوزن بناء على لزوجة صيغة التغليف. ! في نماذج أخرى؛ قد يشتمل الجسيم على بلورة حمض عضوي ‎fumaric acid S) organic acid‏ ) بمتوسط حجم الجسيم المرغوب؛ مغلف ببوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎water insoluble‏ ‎polymer‏ (أو توليفة من بوليمر غير قابل للذوبان في الماء وبوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water‏ ‎soluble polymer‏ أو بوليمر معوي ‎enteric polymer‏ )؛ ثم مغلف بطبقة عقار بحيث يكون
-و١-‏ إطلاق الحمض أبطأ من أو متزامن مع ذوبان/إطلاق العقار من الجسيم؛ ويضمن ذلك عدم اكتمال إطلاق الحمض قبل استتفاد العقار. وفقًا لنماذج أخرى؛ يمكن تحضير الأجزاء المركزية المحتوية على العقار بالتحبب الدوارء أو ‎Bate ually‏ بالتشكيل ‎extrusion Full‏ - التشكيل في كريات أو التشكيل في أقراص صغيرة. © يمكن خلط الحمض العضوي والمادة الرابطة وسواغات ‎excipients‏ مقبولة صيدلانيًا ‎Wiis)‏ ‏(كمواد مخففة ‎diluents‏ /مالئة ‎fillers‏ ) معًا في وحدة تحبب عالية مقاومة القص أو وحدة تحبب تعمل بطبقة مائع ‎Jie‏ وحدة 06006 ‎«Glatt‏ وتحبيبها لتكوين نواتج تكتل. يمكن تشكيل الكتلة الرطبة بالبثق وتشكيلها في كريات لإنتاج جسيمات ‎particles‏ كروية (حبيبات). يمكن كذلك ضغط الخليط المشتمل على جسيمات ‎particles‏ الحمض ومادة رابطة ‎binder‏ ومادة مالئة ‎fillers‏ /مخففة ‎(GE) diluents ٠‏ أو حبيبات مشتملة على العقار في أقراص صغيرة (يتراوح قطرها من ‎١‏ إلى 1,0 مم) للحصول على حبيبات تحتوي على الحمض العضوي. في هذه النماذج؛ قد يبلغ محتوى الحمض 795 بالوزن من إجمالي وزن الجزء المركزي المضغوط أو المحبب أو المشكل بالبثق ‎extrusion‏ . يتم تغليف هذه الأجزاء المركزية المحتوية على الحمض بغشاء ‎SR‏ قبل تشكيل العقار في طبقات وتغليفه بعد ذلك ببوليمرات وظيفية ‎-functional polymers‏ تتضمن جسيمات ‎TPR particles‏ التي يتناولها الاختراع الحالي طبقة تشتمل على حمض مقبول ‎(GV aa‏ تنفصل عن الطبقة المحتوية على العقار بطبقة ‎JSR‏ تشتمل ‎SR Adda‏ على بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎water insoluble polymer‏ . ‎peas‏ الأحماض العضوية التمثيلية المقبولة صيدلانيًا التي تُحسن من قابلية ذوبان العقار ‎citric‏ ‎maleic acid s malic acids fumaric acid 4 acid‏ ولاعة ‎oxalic 5 succinic acid sy tartaric‏
‎Sv. -‏ 0 والأحماض العضوية ‎Ley glutamic acid 5 aspartic acid‏ إلى ذلك. تتراوح نسبة الحمض العضوي إلى العقار من حوالي #: ‎١‏ إلى ‎٠١ :١‏ بالوزن؛ وتتضمن #: ‎tg)‏ ١و7:١و7:١‏ ‎SEAN EA RY.
IA SH I UA IFN IEA IPE SE IPR SEA IPS SEA IPI EAR‏ يتم الاستفادة من سمة المحاليل المنظمة للحمض العضوي المحسنة لقابلية الذوبان؛ وفي الوقت نفسه؛ يتم منع تكون مركبات إضافة حمضية في الموقع بوضع طبقة 58 بين طبقة الحمض العضوية الداخلية وطبقة العقار القاعدي الضعيف ‎basic‏ زاعلة8 . تتحكم طبقة 58 بدقة في إطلاق العقار العضوي لضمان عدم ترك أية كمية من العقار في شكل الجرعة بسبب نقص الحمض المذيب في جسيم ‎TPR‏ ‏تتضمن الأمثلة على البوليمرات غير القابلة للذوبان في الماء المفيدة للاستخدام في طبقة ‎SR‏ ‎polyvinyl acetates ethylcellulose ٠‏ (مثل ‎Kollicoat SR#30D‏ من ‎cellulose 5 (BASF‏ ‎cellulose acetate butyrate 5 acetate‏ وبوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ متعادلة معتمدة على ‎methylmethacrylate 5 ethyl acrylate‏ » وبوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من ‎acrylic and‏ ‎methacrylic acid esters‏ مع مجموعات أمونيوم رباعية ‎Jie quaternary ammonium‏ ‎Eudragit® NE‏ و88 و ‎RL I RS30D‏ أو ‎RL30D‏ وما إلى ذلك). ‎٠‏ يمكن تلدين البوليمر غير القابل للذوبان في الماء لطبقة ‎SR‏ بملدن واحد أو أكثر مقبول صيدلانيًا. تتضمن الأمثلة على الملدنات ‎triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl tri-n-butyl‏ ‎citrate diethyl phthalate‏ وزيت خريع ‎dibutyl sebacate castor oil‏ و جليسيريدات أحادية معالجة بالأسيتيل ‎monoglycerides‏ 1 وما إلى ذلك أو خلائط منها. قد يشتمل الملدن- عند استخدامه- على ما يتراوح من حوالي 77 إلى ‎73٠‏ بالوزن» وما يتراوح نمطيًا من حوالي ‎٠١‏
إلى 775 بالوزن من البوليمر. يعتمد نوع الملدن ومحتواه على البوليمر أو البوليمرات وطبيعة نظام التغليف (كالمعتمد على ماء أو مذيب ‎solvent‏ أو المعتمد على محلول أو تشتيت ‎«dispersion‏ ‏والمواد الصلبة الكلية ‎(total solids‏ يمكن تغليف الطبقة المحتوية على حمض المقبولة صيدلانيًا بتغليف ‎SR‏ ثان اختياري و/أو تغليف ‎Bl ©‏ للتسرب (مثل ‎(hypromellose‏ و/أو طبقة ‎TPR‏ تشتمل على بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎water insoluble polymer‏ مقبول صيدلانيًا (كالمذكور في هذه الوثيقة)؛ مجمع مع بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water soluble polymer‏ أو بوليمر معوي ‎enteric polymer‏ واحد أو أكثر. تتضمن الأمثلة على البوليمرات القابلة للذوبان في الماء المفيدة في الاختراع : ‎polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC),‏ ‎hydroxypropylcellulose (HPC), polyethylene glycol, Ve‏ وما إلى ذلك. تتضمن الأمثلة على البوليمرات المعوية المفيدة في ‎J‏ لاختراع ‎esters cellulose‏ ومشتقاتها ‎cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl )‏ ‎polyvinyl acetate phthalate (methylcellulose acetate succinate‏ والبوليمرات المشتركة ل ‎methacrylic acid-methylmethacrylate ٠‏ المتأثرة بالرقم الهيدروجيني ‎pH‏ واللك. يمكن استخدام هذه البوليمرات كمسحوق جاف أو مشتت مائي. تتمتل بعض المواد المتاحة تجاريًا التي يُمكن استخدامها في البوليمرات المشتركة ل ‎methacrylic acid‏ المباعة تحت الاسم التجاري ‎Eudragit®‏ ‎L100)‏ و5100 و1300) التي يتم تصنيعها براسطة ‎Pharma‏ متطمتل 5 ‎cellulose ( Cellacefate®‏ ‎(acetate phthalate‏ من ‎Aquateric® 5 «Eastman Chemical Co.‏ (المشتت المائي ل ‎cellulose‏ ‎Yive‏
7١ - ‏إٍ‎ hydroxypropyl ‏(المشتت_الماثي ل‎ Aqoats «FMC Corp. ‏من‎ (acetate phthalate
.Shin Etsu K.K ‏من‎ (methylcellulose acetate succinate
يمكن استخدام وسط مائي أو وسط مذيب مقبول صيدلانيًا في تحضير جسيمات ‎particles‏ مركزية
تحتوي على حمض عضوي ‎JSal organic acid‏ العقار في طبقات؛ بمعنى آخر خرز يحتوي على حمض بوضع الحمض في طبقات على أجزاء مركزية خاملة (مثل كريات سكر عدون
‎(spheres‏ أو خرز ‎IR‏ بوضع العقار في طبقات على أجزاء مركزية تحتوي على الحمض؛ أو على
‏كريات سكر مباشرة من محلول بوليمر رابط مناسب في معدات تعمل بطبقة مائع. كذلك؛ يمكن
‏استخدام مشتت مائي لبوليمرات وظيفية ‎cfunctional polymers‏ متاح كمشتتات ‎dispersions‏ أو
‏نظام ‎solvent system ude‏ لإذابة البوليمرات الوظيفية لتغليف الخرز المحتوي على حمض أو ‎Vo‏ خرز 18 أو خرز ‎SR‏
‏بصورة عامة؛ من المرغوب حث سطح الجسيمات ‎particles‏ المشكل فيها العقار قبل استخدام
‏الأغلفة الحاجزة - الغشائية؛ أو فصل طبقات الغشاء المختلفة باستخدام طبقة رقيقة من
‎.(Opadry® Clear si Pharmacoat 603 Jie) (HPMC) hydroxypropylmethyl cellulose‏ رغم
‏استخدام ‎HPMC‏ نمطيّاء؛ يمكن استخدام مواد بادئة أخرى ‎(HPC) hydroxypropyl cellulose Jie‏ ‎٠‏ أو ‎ethylcellulose‏ منخفض اللزوجة ‎lower viscosity‏ . يمكن استخدام أي غلاف مذكور في هذه
‏الوثيقة من خلال تقنيات التغليف المتبعة في المجال الصيدلاني؛ ولكن يكون التغليف بطبقة مائع
‏مفيدًا .
‏تتراوح الأغلفة الفردية على الأجزاء المركزية المحتوية على حمض وخرز ‎TR‏ من حوالي 75 إلى
‎all ‏بالوزن؛ بناء على قابلية الذوبان النسبية للحمض العضوي إلى العقار؛ وطبيعة‎ fos
‎xy -‏ - وتركيبة التغليف؛ وزمن تأخير الإطلاق المطلوب. في أحد النماذج؛ يمكن تزويد جسيمات ‎TPR particles‏ المحتوية على حمض وعقار بتغليف 58 لبوليمر ملدن غير قابل للذوبان في الماء» مثل ‎(EC-10) ethylcellulose‏ عند ما يتراوح من 75 إلى ‎75٠‏ بالوزن للاحتفاظ بانطلاق الحمض خلال ما يتراوح من 0 إلى ‎٠١‏ ساعة. في نماذج أخرى معينة؛ يمكن تزويد الجسيمات ‎particles ©‏ المحتوية على حمض وحقار بتغليف ‎TPR‏ ل ‎ethylcellulose‏ ملدن 5 ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose (hypromellose) phthalate (HP-55)‏ عند ما يتراوح من ‎7٠١‏ إلى 7590 بالوزن؛ بينما يتم تغليف خرز ‎IR‏ ب ‎(EC-10) ethylcellulose‏ عند ما يتراوح من 75 إلى ‎Ye‏ ‏بالوزن للحصول على إطلاق عقار متزامن مع إطلاق الحمض. في نموذج آخر للاختراع الحالي؛ قد لا يتم تزويد خرز 18 بتغليف ‎Gala‏ ويتحكم تغليف ‎TPR‏ الخارجي المتمثتل في ‎HP-/EC-10‏ ‎٠‏ 55/ملدن بنسب تبلغ حوالي ,0/45 4,8/4 ‎١‏ لزيادة وزن تتراوح من حوالي 770 إلى ‎٠‏ 75 بالوزن في إطلاق العقار عقب زمن تأخير الإطلاق. عد تركيبة طبقة التغليف والأوزان الفردية للبوليمرات عوامل مهمة ينبغي وضعها في الاعتبار للحصول على شكل إطلاق عقار/حمض مرغوب وزمن تأخير إطلاق مرغوب قبل إطلاق ملحوظ للعقار. في أحد النماذج؛ قد يشتمل الجزء المركزي الفعال من شكل الجرعة للاختراع الحالي على جسيم ‎VO‏ خامل مغلف بحمض عضوي ‎organic acid‏ أو تغليف ‎SR‏ أو مشكل فيه العقار في طبقات (خرز ‎(IR‏ أو حاجز ‎AT‏ أو مغلف ‎SR‏ أو مغلف مؤخر زمن الإطلاق. تعتمد كمية الحمض العضوي وتحميل العقار في الجزء المركزي على العقار والجرعة وقابلية الذوبان المعتمدة على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ وتحسين قابلية الذوبان ونصف عمر الإزالة. يمكن للمتمرس في هذا المجال انتقاء كمية مناسبة من العقار/الحمض لوضعها على الجزء المركزي وتطبيق تغليف ‎SR‏ بسمك ‎٠‏ _مناسب قبل تشكيل العقار في طبقات؛ وتطبيق تغليف بوليمر وظيفي لبرمجة إطلاق الحمض؛ الذي
ِ 76 يكون متزامنًا مع إطلاق العقار- ‎Gay‏ لنماذج معينة- لضمان الإطلاق انكامل للعقار قبل استنفاد الحمض من خرز ‎TPR‏ ‏في نماذج معينة؛ يتم تشكيل العقار في طبقات على خرز يحتوي على ‎fumaric acid‏ مغلف ب ‎SR‏ (مثل خرزة سكر مغلفة بطبقة تحتوي على ‎fumaric acid‏ ). يتم وضع العقار ‎Jie)‏ ‎ondansetron ©‏ ( ومحلول مادة رابطة ‎binder‏ بوليمرية (مثل ‎(povidone‏ على الخرزة المحتوية على ‎fumaric acid‏ المغلفة ب ‎SR‏ ثم تغليفه ‎wile‏ تسرب- غلاف وقائي يشتمل على بوليمر أليف للماء مثل 603 ‎«YAY hypromellose) Pharmacoat‏ ؟ دورة في الثانية) أىو ‎Opadry®‏ ‎Clear‏ لتكوين خرز 18. في أحد النماذج؛ يمكن تغليف خرز ‎IR‏ المحتوي على عقار مرتين- غشاء تغليف حاجز داخلي مع بوليمر غير قابل للذوبان في ‎water insoluble polymer sll‏ ‎٠‏ (مثل ‎(ethylcellulose‏ وحده أو مع بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water soluble polymer‏ وتغليف مؤخر لزمن الإطلاق لبوليمر غير قابل للذوبان في الماء مع بوليمر معوي ‎enteric polymer‏ لإنتاج خرز ‎TPR‏ بزمن تأخير إطلاق (إطلاق مع تأخير بداية الإطلاق) يتراوح من حوالي ‎١‏ إلى ‎٠‏ ساعات عند الإعطاء عن طريق الفم. يمكن استخدام البوليمر غير القابل للذوبان في الماء والبوليمر المعوي بنسبة وزن تتراوح من حوالي 4: ‎١‏ إلى حوالي ‎:١‏ 4؛ بنسبة وزن نتراوح من ‎Ve‏ حوالي ‎١ IT‏ إلى ‎1:١‏ على سبيل المثال. يشتمل التغليف نمطيًا على ما يتراوح من حوالي 75 إلى حوالي ‎Je‏ على سبيل المثال ما يتراوح من حوالي ‎7٠١‏ إلى حوالي +75 بالوزن من الخرز المغلف. ‎Gy‏ لنموذج آخرن يمكن تغليف خرز 18 بتوليفة من بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎water insoluble polymer‏ وبوليمر معوي ‎enteric polymer‏ بالكميات المذكورة. في حالة الرغبة في توفير إطلاق أولي ‎Jo‏ يمكن أن تشتمل أشكال الجرعة التي يتناولها ‎Ye‏ الاختراع الحالي على توليفة من جسيمات ‎TPR particles‏ و/أو ‎IR‏ و/أو ‎RR‏ حيث ‎A$‏
زم ‎Ce‏ ‏الجسيمات إطلاق أولي سريع للعقار؛ ويتم توفير إطلاق ممتد بواسطة جسيمات ‎TPR‏ في بعض النماذج» تشتمل أشكال جرعة الاختراع الحالي على توليفة من خرز ‎dR TPR‏ وفي نماذج أخرى تشتمل أشكال جرعة الاختراع الحالي على توليفات من جسيمات ‎RRs TPR‏ أو توليفة من جسيمات ‎RR IRs TPR‏ © وفقاً لما هو مذكور في هذه الوثيقة؛ تُطلق جسيمات 18 ما يزيد عن حوالي ‎٠‏ 78 من العقار خلال حوالي ساعتين من إعطاء الجرعة. تعد جسيمات ‎RR‏ نوعًا معيئًا من الجسيمات فورية الإطلاق ‎immediate-release‏ بمعدل إطلاق للعقار مرتفع مقارنة بجسيمات ‎(IR‏ كإطلاق حوالي 7860 على الأقل من العقار خلال خمس دقائق عند إجراء اختبار الذويان باستخدام طريقة الذوبان في دستور الأدوية الأمريكي ‎=F lea) (USP)‏ ريش بمعدل ‎٠ ٠‏ دورة في الدقيقة؛ ووسط ذوبان ‎AUS‏ المرحلة ‎٠‏ عند ‎TY‏ 2 (أول ساعتين في ‎(p+) HCL‏ ثم بالاختبار في محلول منظم عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي 1,8). في أحد النماذج؛ تشتمل جسيمات ‎RR‏ على عقار قاعدي ضعيف بقابلية ذوبان ضعيفة ‎core comprises a weakly basic‏ مُشكل في طبقات على أجزاء مركزية خاملة بحجم جسيمات صغيرة؛ ‎die‏ كريات سكر تتراوح من 0 إلى ‎Av‏ مش. في نماذج أخرى؛ تشتمل جسيمات ‎RR‏ على العقار ‎Luss‏ بسواغ قابل للذوبان في الماء واحد على الأقل ‎lactose Jie‏ ‎٠‏ وحمض عضوي ‎al; organic acid‏ على الأقل ‎fumaric acid Jie‏ . يُظهر نوعا جسيمات ‎RR‏ ‏المحتوية على ‎ondansetron‏ الموضحة أعلاه ذوبانًا سريعًا ‎Miles‏ لذلك الخاص بمنتج العقار المرجعي؛ أقراص 18 ‎A Zofran®‏ مجم باستخدام طريقة الذوبان في المعمل المميزة باستخدام جهاز ‎USP‏ 7 في ‎5٠٠0‏ مل من محلول منظم عند الرقم الهيدروجيني 11م ‎CLA‏ ‏وهكذاء ففي أحد النماذج؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية الدقائقية المتعددة الواردة في الاختراع الحالي ‎Ye‏ على جسيمات ‎Jie‏ سريعة الإطلاق ‎Je)‏ سبيل ‎JU‏ الخرز التي بها طبقات من العقار م
ا اس والمشتملة على ما يتراوح من 60 إلى ‎Av‏ مش من كريات أو حبيبات السكر) وواحدة أو أكثر من مجموعات من جسيمات ‎TPR‏ في بعض النماذج؛ تطلق التركيبات الصيدلانية الدقائقية المتعددة الواردة في الاختراع الحالي؛ المحتوية على مجموعات من جسيمات ‎«TPR RR‏ العقار والحمض بنفس المعدلات. في نماذج ‎(gal‏ تطلق هذه التركيبات الحمض بصورة ‎Und‏ من العقار لتجنب © ترسب العقار غير المذاب داخل جسيمات ‎TPR particles‏ في نماذج معينة؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية الدقائقية المتعددة الواردة في الاختراع الحالي على جسيمات ‎particles‏ عفار سريعة الإطلاع وواحدة أو أكثر من مجموعات من الخرز المغلفة ب ‎TPR‏ لعامل إعاقة ‎serotonin‏ الانتقائي ‎«5-HTy‏ حيث تشتمل خرزة ‎TPR‏ على الآتي: أ ) جسيم مركزي يحتوي على حمض عضوي ‎organic acid‏ (بلورة وحبيبة وخرزة حمض عضوي ‎Ve‏ وما شابة)؛ ب) حاجز أو غشاء ممتد المفعول على الجسيم المركزي المحتوي على الحمض المشتمل على بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎water insoluble polymer‏ أو بوليمر غير قابل للذوبان في الماء بالاشتراك مع بوليمر معوي ‎enteric polymer‏ أو قابل للذوبان في الماء؛ ج) عقار أساسي ضعيف مكون بطبقات على الجسيم المركزي المحتوي على الحمض المغلف ‎Vo‏ بالحاجز ومزود بشكل ‎lial‏ بغلاف واقي مانع للتسرب لتكوين خرزة فورية الإطلاق ‎¢(IR) immediate-release‏ د) في حالة توفير خرز ‎SR‏ يُكون غشاء تغليف ‎SR‏ على الخرزة ‎IR‏ المشتملة على بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎water insoluble polymer‏ + أو بوليمر غير قابل للذوبان في ‎sll‏ ‏بالاشتراك مع بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water soluble polymer‏ خرزة ‎‘SR‏ و/أو
الا ه) في حالة توفير خرز ‎(TPR‏ يتكون غشاء تغليف بطيء على الخرزة المغلفة ب 58 الواردة في الخطوة (د)؛ أو بشكل مباشر على الخرزة ‎IR‏ الواردة في الخطوة (ج)؛ المشتملة على توليفة من البوليمرات المعوية وغير القابلة للذوبان في الماء لتكوين خرزة بإطلاق موقوت ونابض ‎(TPR)‏ ‏تُظهر تركيبات مجموعات من خرز ‎Gy TPR‏ لجوانب معينة من الاختراع؛ بشكل نمطي؛ أشكال © الإطلاق المستهدفة أو المرغوبة ‎JS)‏ من العقار والحمض العضوي عقب زمن تأخير إطلاق محدد مسبقًا ‎op‏ ساعتين على الأقل عند اختبارها للكشف عن إطلاق العقار و/أو الحمض العضوي باستخدام منهجية الذوبان التي تتم على مرحلتين الموضحة في هذه الوثيقة. يمكن إعداد تركيبة صيدلانية من عامل إعاقة ‎AWSY serotonin‏ 5-1117 بقدرة على الذوبان لا تزيد عن حوالي ‎٠٠١‏ ميكروجرام/مل عند الرقم الهيدروجيني 11م ‎(LA‏ ونسبة أعلى ‎deja‏ للقدرة ‎٠‏ على الذوبان عند الرقم الهيدروجيني ‎LA pH‏ لا تقل عن حوالي ‎ondansetron Jie Ver‏ ‎hydrochloride dihydrate‏ ¢ من خلال تعبئة مجموعات من خرز ‎RRs TPR‏ في كبسولة جيلاتينية صلبة أو ضغطها في قرص تقليدي. ‎By‏ لجوانب معينة للاختراع الحالي؛ يمكن أن تشتمل صورة الجرعة الدقائقية المتعددة الصيدلانية عل جسيمات ‎particles‏ عقار ‎(RR‏ ومجموعة خرز ‎TPR‏ أولى؛ ومجموعة خرز ‎«SR‏ أو مجموعة خرز ‎TPR‏ ثانية. في نماذج معينة؛ يمكن أن تتراوح نسبة جسيمات عقار ‎RR‏ إلى مجموعة خرز ‎TPR‏ الأولى وإلى خرزة ‎SR‏ أو مجموعة خرز ‎TPR‏ الثانية من حوالي ‎tate 0:٠١‏ إلى حوالي 46: ‎On :٠٠‏ يوفر الاختراع ‎all‏ أيضنًا طريقة لتصنيع صورة جرعة دقائقية متعددة تشتمل على جسيمات عقار سريعة الإطلاق وواحدة أو أكثر من مجموعات من الخرز ذات الإطلاق الموقوت والنابض أو واحد أو أكثر من العوامل الفعالة القاعدية الضعيفة المشتملة على أجزاء مركزية تحتوي على حمض ‎Vo‏ عضوي ‎«alae organic acid‏ ب ‎«SR‏ أي سلسلة من النبضات مقننة الوقت بشكل جيد بحيث لا
ما - تتلامس العوامل الفعالة والحمض» المترسب في طبقات منفصلة/معزولة من خرزة ‎TPR‏ مع بعضها البعض لتكوين مركبات إضافة حمض حتى تتلامس صورةٍ الجرعة مع وسط الذوبان أو موائع الجسم عقب الاهتضام عن طريق الفم. تُظهر صورة الجرعة الناتجة أشكال إطلاق مركبة للعقار والحمض يمكن مقارنتها؛ وعلى وجه التحديد؛ يكون شكل إطلاق الحمض أبطأ من ذلك © الخاص بالعقار بحيث لا يترسب العقار غير المذاب في صورة الجرعة بسبب الافتقار للحمض العضوي المذيب. ‎Gy‏ لأحد نماذج الاختراع الحالي؛ يمكن أن تشتمل طريقة تحضير صور الجرعة التي تؤخذ مرة في اليوم المشتملة على خرز ‎TPR‏ على الخطوات التالية: أ - توفير جسيم مركزي يحتوي على حمض عضوي (مثل بلورة ‎(aes‏ عضوي ‎organic acid‏ ‎Ve‏ 1 بتوزيع الحجم الجسيمي المطلوب أو جسيم يشتمل على جسيم خامل ‎inert particle‏ (مثل كرية سكر ‎sugar sphere‏ أو كرية سليولوز ‎cellulose sphere‏ أو كرية مانيتول- سليولوز بلوري دقيق ‎mannitol-microcrystalline cellulose sphere‏ أو ‎AS‏ ثاني أكسيد السيليكون ‎silicon‏ ‎(dioxide sphere‏ موضوع بصورة طبقية مع ‎aes‏ عضوي ‎organic acid‏ من محلول رابط بوليمري ‎(polymeric binder solution‏ ¢ ‎VO‏ ب - تغليف الجسيم المركزي المحتوي على الحمض العضوي بغشاء تغليف ‎SR‏ يتألف من بوليمر غير قابل للذوبان في الماء ‎ethylcellulose) EC-10 Jie water insoluble polymer‏ بمتوسط لزوجة قدره ‎٠١‏ سنتي بواز) فقط أو بالاشتراك مع بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water soluble‏ ‎povidone (fis) polymer‏ أو 0 ‎(PEG‏ أو بوليمر معوي ‎Jie enteric polymer‏ ‎(HP-55 ‘ Jia) hydroxypropyl methylcellulose phthalate‏ ¢
“vq ondansetron Jie core comprises a weakly basic ‏ج- وضع طبقة من عقار قاعدي ضعيف‎ organic acid ‏على الجسيم المركزي المحتوي على حمض عضوي‎ hydrochloride dihydrate ‏لتكوين‎ Pharmacoat 603 or Opadry® Clear ‏ووضع تغليف واقي مانع للتسرب من‎ SR ‏مغلف ب‎ ٍ (IR ‏خرزة‎ ‏بمحلول من بوليمر غير قابل‎ IR ‏د- وضع غشاء تغليف حاجز بشكل اختياري على الخرزة‎ 5 ‏فقط أو بالاشتراك مع بوليمر قابل للذوبان في الماء (متل‎ (ethylcellulose ‏للذوبان (مثل‎ ‏و‎ ¢SR ‏لإنتاج خرزة‎ (PEG 400 « polyethylene glycol ‏التي تم الحصول عليها في الخطوة‎ SR ‏ه- وضع غشاء تغليف مؤخر لزمن الإطلاق على الخرزة‎ ‏(د)؛ بشكل مباشر على خرزة 18 التي تم الحصول عليها في الخطوة (ج)؛ مع محلول من بوليمر‎
Jie) enteric polymer ‏وبوليمر معوي‎ water insoluble polymer ‏غير قابل للذوبان في الماء‎ ٠ ‏؛‎ :١ ‏إلى‎ ١ :٠ ‏عند نسبة تتراوح من حوالي‎ (hypromellose phthalate 5 ethylcellulose ‏للمعلومات الواردة في طلب البراءة‎ Gay (TPR) ‏لتكوين خرزة جسيم عقار بإطلاق نابض وموقوت‎ ‏طلب‎ Tero ‏مايو‎ ١“ ‏المودع في‎ ١١/١7١٠79 ‏الأمريكي الذي لم يبت فيه بعد بالرقم المسلسل‎ ‏يناير 007٠؛ وطلب‎ YY ‏بتاريخ أسبقية‎ VY TIAN ‏براءة الاختراع الأمريكي بالرقم المسلسل‎ ‏بتاريخ أسبقية 77 يناير 9005؛ وطلب براءة‎ VTE A ‏براءة الاختراع الأمريكي بالرقم‎ ٠ ‏أغسطس 6١٠٠٠؛ وبراءة‎ 7١ ‏بتاريخ أسبقية‎ ١١/857719 ‏الاختراع الأمريكي بالرقم المسلسل‎ ‏وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 17671777 وبراءة الاختراع‎ 150٠ 454 ‏الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏التي تم تضمين كل منها‎ 7١48440 ‏الأمريكية رقم 1377/70 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏في هذه الوثيقة كمراجع في مجملها لجميع الأغراض.‎
EE
‏تم توضيحها في هذه الوثيقة) وواحدة أو أكثر من‎ LS) RR ‏عقار‎ particles ‏تعبئة جسيمات‎ — ‏أو ضغطها في‎ hard gelatin capsules ‏مجموعات من خرز 171 في كبسولات جيلاتينية صلبة‎ ‏أقراص تقليدية تُظهر أشكال بلازما تركيبية مناسبة لنظام إعطاء الجرعات مرةٍ واحدة في اليوم مع‎ ‏تقليل حدوث الآثار الجانبية التي تشتمل على عدم التماتل للشفاء.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضًا بصور الجرعة المتعددة؛ أي منتجات العقاقير في صورة صور جرعة‎ © ‏كبسولات جيلاتينية صلبة أو أقراص _تقليدية يتم إعدادها‎ (JE ‏سبيل‎ Jo) ‏دقائقية متعددة‎ ‏تشتمل على واحدة أو أكثر مجموعات‎ (rotary tablet press ‏باستخدام طريقة كبس الأقراص الدوارة‎ ‏مستهدفة في المرضى الذين في حاجة إلى‎ PK ‏الخرز للإعطاء عن طريق الفم لتوفير أشكال‎ ‏العلاج. تتشتت الأقراص التقليدية على نحوٍ سريع فور دخولها المعدة. يمكن ضغط الواحدة أو أكثر‎ ‏المناسبة في صورة أقراص‎ excipients ‏من المجموعات المكونة من الخرز المغلفة مع السواغات‎ ٠ ‏؛ ومادة مشتتة‎ fillers ‏/المالئة‎ diluents ‏سبيل المثال؛ المادة الرابطة؛ والمادة المخففة‎ Je) ‏للأقراص التقليدية.‎ immediate and rapid ‏و1818 (فورية وسريعة الإطلاق‎ IR ‏في بعض النماذج؛ يتم تحضير خرز‎ ‏لتضمينها في صور الجرعة النهائية من خلال وضع طبقات من هذا العقار من محلول‎ ) release ‏على أجزاء مركزية خاملة متوسطة الحجم لتحضير خرز‎ polymer binder solution ‏رابط بوليمري‎ ٠ ‏05؛-10 مش أو على أجزاء‎ Jia ‏ومعادن نفيسة خاملة صغيرة الحجم الجسيمي‎ TPR ‏و/أو‎ SR ‏يمكن تحضير‎ Aly ‏مش؛ على التوالي. بصورة‎ Av ‏إلى‎ ١ ‏مركزية خاملة بحجم يتراوح من‎ ‏بمتوسط حجم جسيمي لا يزيد عن 5080 ميكرو مول من خلال تحبيب‎ RR particles ‏جسيمات‎ ‏وحمض العضوي.‎ lactose Jie ‏هذا العقار» وسواغ قابل للذوبان في الماء‎
حا توضح الأمثلة غير المُحدّدةٌ التالية أن صور جرعة توصيل العقار ‎Jie‏ الكبسولات أو الأقرراص ‎adi)‏ تشتمل على نبض سريع الإطلاق ‎Blas‏ لذلك الخاص بالمنتج المرجعي. تحتفظ هذه التركيبات بتركيز العقار في البلازما عند مستوى يوفر الفائدة الطبية المقبولة ويقلل من حدوث الآثار الجانبية التي يصاحبها يي أو ‎Coin‏ ‏© مثال ‎:١‏
== أجزاء مركزية تحتوي على ‎fumaric acid‏ : تمت إضافة ‎Klucel ) hydroxypropyl cellulose‏ ‎(LF‏ 7,4 جم) ببطء إلى ‎alcohol‏ بقوة 190 30 ‎SD‏ متغير الخواص الطبيعية مع التقليب بقوة حتى يذوب ثم تمت إضافة ‎fumaric acid‏ ببطء حتى الذوبان. تم ‎Glatt GPCG 5 eda‏ مجهز بحشوة ‎Wurster‏ بعمود رش سفلي ‎bottom spray‏ قطره ‎au¥Y,TA‏ ¢ وعمود تقسيم ‎partition‏
‎column ٠٠‏ قطره 8,4 "سم وأنبوب قطره ‎VT‏ مم ب 7796 جم من كريات سكر ‎sugar spheres‏ يتراوح حجمها من ‎YO‏ إلى ‎١‏ مش. تم عمل طبقات من كريات السكر ومحلول ‎fumaric acid‏ مع الحفاظ على درجة ‎ha‏ المنتج عند درجة حرارة تتراوح من ‎TY‏ إلى 4 7 م وسرعة هواء خامل عند ‎das‏ قلابية تبلغ ‎LAVA‏ تم تجفيف الأجزاء المركزية الحمضية في الوحدة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب/الرطوبة ‎moisture‏ المتبقية ثم تم نخله عبر شبكات بقطر يتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎5٠١‏ مش.
‎fumaric ‏المغلفة ب :5: تم تغليف الأجزاء المركزية من‎ fumaric acid ‏أجزاء مركزية من‎ بح١‎ ٠ 7/58 ‏مذاب في‎ PEG ‏و400‎ EC-10 ‏التي تم الحصول عليها في النقطة السابقة بمحلول من‎ (Vo) ‏بالوزن عند النسبتين» أي‎ 7٠0 ‏/ماء (71 من المواد الصلبة) لزيادة الوزن بنسبة‎ acetone ‏و1018. وكانت ظروف المعالجة‎ SR ‏لفحص تأثيره على إطلاق العقار من خرز‎ 75/75 (Yo), ‏ولوح توزيع هوائي سفلي‎ cae ١ ‏وفوهة بقطر قدره‎ «HLT ‏على النحو التالي: ضغط هواء ترذيذ قدره‎
- YY - ‎bottom air distribution plate‏ ؛ ‎'B'‏ بشبكة قطرها ‎٠٠١‏ مش وبمقياس ‎Vo‏ وفاصل رش/هز ‎٠١ :spray/shake interval‏ ثانية/ ¥ ‎ls‏ ؛ مع الحفاظ على درجة حرارة المنتج عند ‎ta ١ + Yo‏ وحجم هواء المدخل: من ‎Val, YVE‏ إلى 900 ‎Vag,‏ في الدقيقة؛ ومعدل رش يزيد من + إلى ‎٠١‏ ‏جم/دقيقة؛
‎z=) ©‏ خرز ‎ondansetron hydrochloride 1 IR‏ : تمت إضافة ‎«PVP K-29/32) povidone‏ ‎(aa 14,0‏ ببطء إلى ‎alcoholfele 50/5 ٠‏ متغير الخواص الطبيعية بقوة 190 ‎3C,‏ )¢,¥134 جم) مع التقليب حتى الذوبان. تمت إضافة ‎١75,7( ondansetron hydrochloride dihydrate‏ جم) ببطء إلى محلول المادة الرابطة لإذابة العقار. تم تغليف الأجزاء المركزية من الحمض المغلف ب ‎SR‏ (700 جم) التي تم الحصول عليها من ب١‏ وب؟ أعلاه في وحدة 5 0000 ‎Glatt‏ مع
‏> محلول العقار (75 من المواد الصلبة 501:05)؛ مع الحفاظ على درجة حرارة المنتج عند 76 + م؛ وحجم هواء المدخل عند ما يتراوح من 189 ‎YA),‏ إلى ‎TRV AEY‏ في ‎GABE‏ ومعدل رش يزيد من ‎٠١‏ إلى ‎YO‏ جم/دقيقة. يتم تزويد الخرز الذي يتشكل فيه العقار في صورة طبقات بتغليف واقي مانع للتسرب 603 ‎hypromellose) Pharmacoat®‏ ٠9؟7؛‏ ¥ دورة في الثانية) (زيادة في الوزن بمعدل ‎(ZY‏ لتكوين خرز ‎JR‏
‎ondansetron J 1+ ‏تم تغليف خرز‎ : ondansetron hydrochloride J SR beads ‏خرز‎ د١‎ Yo ‏من خلال رش‎ (SR ‏جم) التي تم الحصول عليها أعلاه بحاجز (مغلف ب‎ ٠ ) hydrochloride 72٠١و‎ © ‏عند‎ (triethyl citrate) TEC /EC-10 ٠0/460 ‏محلول (797,5 من المواد الصلبة) من‎ ‏دقائق لسحب المذيب المتبقي الزائد. تم نخل الخرز‎ ٠١ ‏لمدة‎ Glatt ‏بالوزن وتم تجفيفها في وحدة‎ ‏الجافة للتخلص من أي مزدوجات تكون قد تكونت.‎
ارم ‎-١‏ 2 خرز ‎ondansetron hydrochloride TPR‏ : تم تغليف خرز ‎SR‏ ل ‎ondansetron‏ ‎Yor) hydrochloride :‏ جم) التي تم الحصول عليها من مثال ١د‏ بغشاء تغليف مؤخر لزمن
الإطلاق من ‎(triethyl citrate) TEC [HP-55 [EC-10‏ عند نسبة 80,0[ 4 5/4, ‎١‏ لتحقيق زيادة
في الوزن تبلغ حوالي ‎77١8‏ و7460 و750. تم تجفيف خرز ‎TPR‏ في وحدة ‎Glatt‏ عند نفس درجة @ الحرارة لسحب المذيب المتبقي ثم تم نخلها.
يوضح شكل ؟ أشكال الإطلاق المتزامنة التي تم تحقيقها ‎ondansetrony fumaric acid‏ من
خرز ‎Lot# 1084-060) SR‏ - خرز ‎IR‏ المغلفة ب 40/28 ‎PEG 400/EC-10‏ عند ‎7٠١‏ بالوزن xe PEG 400/EC-10 ‏من‎ Yo Vo ‏المغلفة ب‎ fumaric acid ‏مركزية تحتوي على‎ shal ‏على‎
‎)٠‏ ومن خرز ‎Lot# 1084-060) TPR‏ - خرز ‎IR‏ الموضوعة في صورة طبقات على الأجزاء ‎٠‏ المركزية المحتوية على ‎ dalidl fumaric acid‏ 78/78 من ‎PEG 400/EC-10‏ عند ‎)7٠١‏
‏المغلفة ب ‎TEC /110-55 [EC-10‏ عند نسبة ‎١5/77/17‏ لتحقيق زيادة في الوزن تبلغ حوالي 719
‏بالوزن (التي تم تحضيرها كما سيرد في مثال 6 أدناه).
‏كان إطلاق ‎Way fumaric acid‏ إلى حدٍ كبير من ذلك الخاص ‎ondansetrondb‏ ؛ وبالتالي فإن
‏ذلك يضمن عدم ترسب أي من ‎ondansetron‏ داخل الخرزة المغلفة بسبب إنهاك ‎fumaric acid‏ ‎٠‏ مثال ؟:
‎HY‏ أجزاء مركزية محتوية على ‎fumaric acid‏ : تم تحضير الأجزاء المركزية المحتوية على
‎fumaric acid‏ باتباع الإجراء الموضح في مثال ‎I‏ باستثناء استخدام ‎alcohol ٠١/580‏ متغير
‏الخواص الطبيعية (بقوة 190 ‎3C,‏ 50)/ماء بدلاً من ‎alcohol‏ فقط.
‏"حب أجزاء مركزية محتوية على ‎acid‏ 008:16 ومغلفة ب ‎SR‏ تم تغليف الأجزاء المركزية من ‎١( fumaric acid ٠١‏ 715 جم) التي تم الحصول عليها أعلاه بمحلول من ‎EC-10‏ و400 ‎PEG‏ (ب١)‏
آ: مم بنسبة 40/10 أو ‎TEC‏ (ب؟) عند نسبة 6 ‎٠١/4‏ كملدن» ‎Glia‏ في ‎acetone Y/9A‏ /ماء )£1 من المواد الصلبة) لزيادة الوزن بنسبة ‎7٠١‏ بالوزن. ‎ondansetron hydrochloride IR Jy z—Y‏ :ثم تحضير خرز ‎ondansetron J IR‏ ‎hydrochloride‏ من ب١‏ وب؟ أعلاه ‎WS‏ تم وصفه في مثال ١ج.‏ يتم تزويد الخرز الذي يتشكل فيه العقار في صورة طبقات بتغليف واقي مانع للتسرب 603 ‎hypromellose) Pharmacoat®‏ ٠؟؟؛‏ © دورة في الثانية) لتحقيق زيادة في الوزن بمعدل ‎JY‏ ‏"-د خرز ‎ondansetron hydrochloride J SR‏ :تم تغليف ‎IR Jj,»‏ ل ‎ondansetron‏ ‎ali) alas (aa) +A) hydrochloride‏ ب ‎(SR‏ من خلال رش محلول من ‎EC-10‏ و ‎PEG‏ ‎١ J) 400‏ ( عند نسبة 50/18 أو ‎(Y 3) TEC‏ عند نسبة ‎٠ /3 ٠‏ كملدن» مذابًا في 54/؟ ‎acetone‏ ض ‎7V,0) clef ٠‏ من المواد الصلبة) لزيادة الوزن بنسبة ‎7٠١‏ بالوزن وتم تجفيفها في وحدة ‎Glatt‏ عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب المتبقي الزائد. تم نخل الخرز الجافة للتخلص من أي مزدوجات تكون قد تكونت. 7< خرز ‎TPR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ :تم ‎«alii‏ خرز ‎ondansetron 1 SR‏ ‎hydrochloride‏ من ‎Va‏ ود؟ أعلاه بغشاء تغليف مؤخر لزمن الإطلاق من ‎[HP-55 [EC-10‏ ‎TEC Vo ٠‏ عند ثلاث نسب هي 60,0[ ‎(EL - Loth 1084-066) V€,0/¢‏ رو ‎E2) ٠/1‏ ‎Lot# 1117-025‏ حل 5 ‎Gli (E.3 - Lot# 1 17-044( ١٠2/10/١9‏ في ‎acetone ٠/4٠0‏ /ماء ‎7V,0)‏ من المواد الصلبة) لتحقيق زيادة في الوزن تصل حتى ‎٠‏ 79 بالوزن. تم تجفيف خرز 01 في وحدة ‎Glatt‏ لسحب المذيب المتبقي ثم تم نخله عبر منخل قطره ‎VA‏ مش. يوضح شكل ؛ أشكال الإطلاق الخاصة ب ‎hydrochloride‏ 0010205860080 من خرز ‎TPR‏ المغلفة ب ‎JEC-10‏
- ve -
‎TEC [HP-55‏ عند ثلاث نسب مختلفة (8.1» ‎(E35 c E25‏ يوضح شكل ‎of‏ على وجه التحديد؛
‏أشكال الإطلاق الخاصة بالصيغ التالية:
‎)١(‏ خرز ‎Lot# 1084-066 TPR‏ - تم وضع تغليف من ‎TEC [HP-55 [EC-10‏ عند نسبة
‎١,54 0/45‏ عند 280 بالوزن على خرز ‎IR‏ المغلفة ب 460/680 من ‎EC-10‏ و400 ‎PEG‏ ‎ive) 8‏ من المواد الصلبة) عند ‎7٠0‏ بينما تشتمل خرز ‎IR‏ (75 من العقار المتشكل في صورة
‏طبقات من ‎(PVP/ ondansetron ٠/560‏ على أجزاء مركزية من ‎fumaric acid‏ (4 7 متشكلة في
‏صورة طبقات على كريات السكر من ‎(Klucel/paes‏ المغلفة ب 40/18 من 50-10 و400 ‎PEG‏
‎JN ‏عند‎
‎Lot# 1117-025 TPR a )7(‏ - تم وضع ‎adi‏ من ‎TEC [HP-35 [EC-10‏ عند نسبة ‎ZV,0) VE0fTofor 0 ٠‏ من المواد الصلبة) عند ‎79٠‏ بالوزن على خرز ‎IR‏ المغلفة ب ‎٠١/90‏
‏من 50-10 ‎/V,8) TEC‏ من المواد الصلبة) عند ‎7٠١‏ بينما تشتمل خرز 18 ‎ZT)‏ من العقار
‏المتشكل في صورة طبقات من ‎Klucel LF/ ondansetron ٠/90‏ عند 725 من المواد الصلبة)
‏على أجزاء مركزية من ‎fumaric acid‏ (متشكلة في صورة طبقات على كريات السكر ‎sugar‏
‎spheres‏ من حمض/270 ) المغلفة ب ‎٠١/4٠0‏ من ‎TEC [EC-10‏ عند 77,5 من المواد الصلبة ‎NO‏ لحمل عقار قدره ‎7٠١‏ بالوزن.
‎(V)‏ خرز ‎Lot# 1117-044 TPR‏ — تم وضع تغليف من ‎TEC [HP-55 [EC-10‏ عند نسبة
‎VE,0/Y0/10 0‏ عند 750 بالوزن على خرز ‎IR‏ المغلفة ب ‎٠١/560‏ من ‎EC-10‏ و1820 عند
‎ondansetron ٠/50 ‏من العقار المتشكل في صورة طبقات من‎ ZT) 18 ‏بينما تشتمل خرز‎ ٠
ا ‎(Klucel LF/‏ على أجزاء مركزية من ‎fumaric acid‏ (متشكلة في صورة طبقات على كريات السكر من حمض/21770 ) المغلفة ب ‎٠١/9٠8‏ من ‎TEC [EC-10‏ عند ‎7٠١‏ بالوزن. مثال ؟: ‎fv‏ أجزاء مركزية تحتوي على ‎fumaric acid‏ : تمت إضافة ‎Klucel ( hydroxypropyl cellulose‏ ‎LF ©‏ 07,1 جم) ببطء إلى ‎٠١/9٠0‏ من ‎alcohol‏ بقوة ‎/٠98‏ ماء عند ‎Zt‏ من المواد الصلبة مع التقليب ‎5a‏ 3 حتى يذوب ثم ‎Sud‏ إضافة ‎fumaric acid‏ ) ,7 ال جم) ببطء حتى الذوبان . ثم ملء ‎Glatt GPCG 5‏ _مجهز بحشوة ‎Wurster‏ بعمود رش سفلي ‎bottom spray‏ قطره 7,148 سم ؛ وعمود ‎partition column awd‏ قطره 8,4؟سم ب 77596 جم من كريات ‎sugar spheres Sw‏ إ: يتراوح حجمها من ‎YO‏ إلى ‎٠١‏ مش. تم عمل طبقات من كريات السكر ومحلول ‎fumaric acid‏ ‎٠‏ مع الحفاظ على درجة حرارة المنتج عند درجة حرارة تتراوح من ؟؟ إلى ‎YO‏ م ومعدل رش يتراوح من 8 إلى ‎Te‏ مل/دقيقة. تم تجفيف الأجزاء المركزية الحمضية في الوحدة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب/الرطوبة ‎moisture‏ المتبقية ثم تم نخله عبر شبكات بقطر يتراوح من ‎4٠‏ إلى 80 مش. “حب أجزاء مركزية من ‎ fumaric acid‏ المغلفة ب ‎SR‏ تم تغليف الأجزاء المركزية الحمضية ‎TVOL)‏ جم) التي تم الحصول عليها أعلاه بمحلول (عند 797,5 من المواد الصلبة) من ‎١77,6‏ ‏5 جم من ‎(EC-10) cthylcellulose‏ و/ا,3١‏ جم من ‎triethyl citrate (TEC)‏ عند نسبة ‎٠١/9٠0‏ ‏مذابة في ‎elf acetone 0/1 Oo‏ لزيادة الوزن بنسبة ‎o‏ 7 بالوزن عقب | لإجراءات الواردة أعلاه. ال خرز ‎IR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ : تمت إضافة ‎hydroxypropyl cellulose‏ ‎Klucel LF)‏ 44.7 جم) ببطء إلى 90/50 من ‎alcohol‏ بقوة ‎/٠90‏ ماء ‎EYEE)‏ جم من ‎alcohol‏ + ا ‎١‏ جم من الماء عند ‎Jo‏ من المواد الصلبة) مع التقليب بقوة حتى يذوب ثم ‎YiYo‏
ٍِ = الا
تمت إضافة ‎(aa 07,8( HCl ondansetron hydrochloride‏ ببطء مع التقليب حتى ذوبان
العقار. تم تغليف الأجزاء المركزية الحمضية المغلفة ب ‎YO +) SR‏ جم) في وحدة 5 ‎Glait GPCG‏
بمحلول ‎liad‏ وتم تزويد الخرز المتشكل فيها العقار على صورة طبقات بتغليف واقي مانع
للتسرب 603 ‎Pharmacoat‏ (0,0 8 جم لتحقيق زيادة في الوزن قدرها حوالي 77) وتجفيفها في وحدة
‎Glatt ©‏ لإنتاج خرز ‎IR‏ (الحجم الدفعي: 4074 جم).
‎ondansetron J IR ‏تغليف آخرز‎ 3 : ondansetron hydrochloride 1 SR jy oY
‎You) hydrochloride‏ جم) بحاجز (مغلف ب ‎(SR‏ من خلال رش محلول ‎7V,0)‏ من المواد
‏الصلبة) من ‎TEC [EC-10 ٠١/98‏ عند 75 بالوزن وتم تجفيفها في وحدة ‎Glatt‏ عند نفس درجة
‏الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب المتبقي الزائد. تم نخل الخرز الجافة للتخلص من أي ‎٠‏ مزدوجات ‎doubles‏ تكون قد تكونت.
‏*- اه خرز ‎TPR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ : تم تغليف خرز ‎SR‏ ل ‎ondansetron‏
‎(aa 77100( hydrochloride‏ التي تم الحصول عليها أعلاه بغشاء تغليف مؤخر لزمن الإطلاق
‎79,5( «sf acetone ٠١/90 ‏مذابة في‎ ١,8/76/1 0,5 ‏عند نسبة‎ TEC [HP-55 [EC-10 ‏من‎
‏من المواد الصلبة) لتحقيق زيادة في الوزن تبلغ حوالي ‎77٠8‏ و7485 و7250. تمت معالجة الخرز ‎٠‏ المغلفة عند 0١م‏ لمدة 30 دقيقة في نفس الوحدة ثم تم نخله عبر منخل قطره ‎VA‏ مش بعد
‏تبريدها حتى درجة ‎all‏ المحيطة.
‏= و كبسولات ‎MR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ : تمت كبسلة خرز ‎IR‏ ل ‎ondansetron‏
‎(PE364EA0001) hydrochloride‏ وخرز ‎Lot# PE366EA0001) TPR‏ بتغليف مؤخر لزمن
‏الإطلاق بنسبة ‎Lot# PE367EA0001 5 77٠‏ _بتغليف مؤخر لزمن الإطلاق بنسبة 458 /¢ و ‎Lot‏
ا الم 01 بتغليف مؤخر لزمن الإطلاق بنسبة 6 75) عند نسبة ‎[U0‏ 7215 في كبسولات جيلاتينية صلبة ‎hard gelatin capsules‏ لإنتاج كبسولات ‎MR‏ (معدلة الإطلاق)؛ و16 مجم ‎lots# PF382EA0001 5 ¢ lots# PF381EA0001 5 clots# PF380EA0001)‏ ) من ‎QD‏ (جرعة تؤخذ مرة في اليوم) لدراسة التوافر البيولوجي الرئيسي في البشر مقارنةً بجرعة ‎Zofran®‏ المتاح في الأسواق التي تقدر ب 8 مجم ‎(ondansetron)‏ (مرتين في اليوم). يوضح شكل ؛ أشكال إطلاق العقار من ثلاث كبسولات ‎MR‏ تشتمل على خرز 18 ‎TPR‏ باستخدام أشكال الإطلاق في المعمل الواردة في شكل 4؛ تم عرض أشكال تركيز ‎ondansetron‏ في البلازما - الزمن في شكل 0 مثال 4 : تم إجراء دراسة تحويلية ‎POC‏ (تأكيدية) رئيسية على ؛ مجموعات والتي تضمنت ‎VY‏ متطوعًا من ‎٠‏ الذكور القوقازيين المتمتعين بصحة جيدة تتراوح أعمارهم من ‎VA‏ إلى 00 سنة بفترة تنقية تبلغ 7 أيام. تم إعطاء كل متطوع جرعة قدرها ‎YOu‏ مل من المياه المعدنية وجرعة واحدة قدرها ‎VT‏ مجم من صيغة الاختبار (إما أ ‎(PF380EA0001)‏ أو ب ‎(PF381EA0001)‏ أو ج ‎(PF382EA0001)‏ ‏الواردة في مثال ؛) في الثامنة صباحًا أو إعطاء جرعتين من ‎Zofran®‏ تقدر كل منها ب 4 مجم (أي واحدة عند الثامنة صباحًا والأخرى عند الرابعة والنصف ‎Beas‏ بعد الصيام طوال الليل (لمدة ‎١١ Ve‏ ساعة على الأقل)؛ وتم إعداد الغداء عند ‎١١‏ صباحًا. تم سحب عينات الدم عند ‎Lia‏ (قبل الجرعة) وبعد مرور ‎٠١‏ دقيقة £05 دقيقة وساعة وساعة ونصف وساعتين و“ ساعات ‎ty‏ ‏ساعات و ساعات ‎Moy‏ ساعات (قبل إعطاء الجرعة الثانية) و9 ساعات و١٠‏ دقائق وتسع ساعات ونصف و١٠‏ ساعات و١٠‏ ساعات وخمس ‎lsd‏ و©,١١‏ ساعة و*,١‏ ساعة و9,؛٠١‏ ‎VY, del‏ ساعة و١7‏ ساعة و77 ساعة و؛7 ساعة ‎Pl‏ ساعة. يعرض شكل ‎٠‏ لأشكال ‎PK‏ ‎٠‏ (لحركيات الدوائية). تُظهر دراسة ‎PK‏ الرئيسية أن أشكال البلازما الخاصة بصيغة الاختبار ررض
وه
أ(000م038088) و ‎(PF381EA0001)‏ و ج ‎(PF382EA0001)‏ كانت تلك الأشكال التي تميز
الصيغ ذات الإطلاق ممتد المفعول؛ أي كانت فترة نصف العمر أكبر إلى حدٍ كبير من تلك
الخاصة ب ‎Zofran‏ ولم تتحرف ‎AUC‏ أو ىم الخاصة بصيغ الاختبار إلى ‎as‏ كبير عن تلك
الخاصة ب ‎Zofran‏ (أي كانت ‎AUC‏ ضمن + 778 روبلغت ‎71٠١ Coax‏ تقريبًا ل ‎Cady. (Zofran‏ ‎Cpe ©‏ الفعلية الخاصة ب ‎A‏ مجم من ‎Vo Zofran®‏ نانوجرام/مل مقارنةٌ ب 4 ؟ نانوجرام/مل المتوقعة
بينما بلغت ميم الفعلية لمكون 18 حوالي ‎YE‏ نانوجرام/مل عند تسويتها. تم امتصاص حوالي
‎Vo‏ من ‎Zofran®‏ (المأخوذ على مرتين) في غضون ‎YE‏ ساعة. أظهرت صيغ الاختبار من أ
‏إلى ج الاتجاه المتوقع بعد إعطاء الجرعات حتى النقطة التحويلية عند حوالي ‎153-١5‏ ساعة؛
‏وبعد ذلك؛ استمرت الصيغة ج في إظهار شكل تركيز البلازما المنخفض- الزمن على النقيض من ‎Ye‏ مستوى الأداء المتوقع.
‏يتضح من شكل ‎١‏ أن تضمين حمض عضوي ‎organic acid‏ ؛ كملدن للعقاقير القاعدية الضعيفة
‏أظهر شكل ذوبان يعتمد على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ (أي أظهر انخفاض في القدرة على الذوبان
‏في الأمعاء ‎intestinal‏ عند الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 3,8 بمقدارين من الحجم مقارنةً بأقصى قدرة
‏على الذوبان تتحقق في مائع الجهاز الهيضمي ‎fluid‏ 61) وكان للتغليف الوظيفي من الحمض قبل ‎٠‏ وضع المكون الفعال تأثير كبير على زمن تأخير الإطلاق؛ وهو شكل من أشكال إطلاق العقار
‏المفضلة ولكن كاملة قبل استنفاد المحلول المنظم وبالتالي اكتمال الامتصاص في الجزء البعيد من
‏القناة الهضمية ‎digestive tract‏ الذي يكون فيه العقار غير قابل للذوبان بشكل عملي.
‏يتضح من شكل 7 أن الإطلاق وبالتالي امتصاص ‎all‏ ذي الإطلاق الفوري من صور جرعة
‏الاختبار كانا أبطأ وغير مكتملين مقارنةٌ بذلك الخاص بجرعة المنتج المرجعي» ‎Zofran‏
‎YiYo
الوه تم إجراء عمليات فحص لتطوير منهجية ذوبان مميزة في محاولة لفهم الاختلافات في الأداء بين صيغ الاختبار والصيغ المرجعية ولإعادة صياغة جزء ‎IR‏ من صيغة الاختبار بشكل ذوبان مماتل لذلك الخاص بمنتج الاختبار. يوضح شكل ‎A‏ أشكال الذوبان الخاصة بخزز 18 المتضمنة في صيغ كبسولات الاختبار بالمقارنة مع ‎Zofran®‏ عند اختبار الذوبان عند درجات حرارة مختلفة. © على الرغم من أن معدلات الذوبان من خرز 18 في )+ عياري من ‎HCL‏ كانت أبطأ عند درجات الحرارة المنخفضة؛ فلا يمكن أن تكون درجة الحرارة فقط هي السبب وراء الاختلافات التي تمت ملاحظتها. انخفضت قدرة العقار على الذوبان بمقدارين تقريبًا فور تغير الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ من ‎١"‏ إلى ‎LA‏ ومن المفترض أن التأخر في تفريغ المعدة على سبيل المثال سيتسبب في تأخر ‎+Crnax‏ ‎٠‏ > مثال 0 ‎—o‏ خرز ‎RR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ عند حمل عقار قدره 75: تمت إضافة ‎Klucel LF) hydroxypropyl cellulose‏ من ‎(pa 1,5 ¢Aqualon‏ ببطء إلى ‎alcoholfele 04/0‏ متغير الخواص الطبيعية 36 بقوة 19368 (1900 جم لكل منهما) مع التقليب حتى الذوبان. تمت إضافة ‎dihydrate ondansetron hydrochloride‏ )+10 جم) ‎shy‏ ‎٠‏ إلى محلول المادة الرابطة لإذابة العقار. تم تغليف كريات السكر التي يتراوح قطرها من 0 إلى ‎٠‏ مش ‎YYVY,0)‏ جم) في وحدة 5 0000 ‎Glatt‏ بمحلول العقار )70 من المواد الصلبة) لتحقيق حمل عقار قدره 75 بالوزن في ظل الظروف التالية (لوح توزيع الهواء: ‎B‏ بشبكة قطرها ‎٠٠١‏ مش؛ وفوهة بقطر ‎١‏ مم؛ وحاجز بارتفاع قدره 5,4"سم ؛ وحشوة ‎Wurster‏ بعمود رش سفلي ‎bottom‏ ‎spray‏ قطره 7,14اسم ؛ ودرجة حرارة منتج عند ‎TY - FU‏ م؛ ‎pany‏ هواء المدخل عند
‏جم/دقيقة). تم تزويد‎ 75-7١ ‏معدل الرش من حوالي‎ aly ‏م-1,47ام” في الدقيقة‎ 48
Pharmacoat® 603 ‏الخرز الذي يتشكل فيه العقار في صورة طبقات بتغليف واقي مانع للتسرب من‎ ‏تم‎ RR ‏؟ دورة في الثانية) (زيادة في الوزن بمعدل 77) لتكوين خرز‎ ؛؟9٠0‎ 0 hypromellose) ‏المتبقية ثم تم نخله‎ moisture ‏دقائق لسحب المذيب/الرطوبة‎ ٠١ ‏في الوحدة لمدة‎ RR ‏تجفيف خرز‎ ‏مش. وكان أكثر من 798 من خرز 18 في مدى حجم‎ Ae ‏عبر شبكات يتراوح قطرها من 50 إلى‎ © ‏مش.‎ ٠٠١ ‏إلى‎ 9 ٠ ‏جسيمي يتراوح من‎ :71٠١ ‏عند حمل عقار قدره‎ ondansetron hydrochloride ‏ل‎ RR ‏دحب خرز‎ ‏ماء/ام:اهعله متغير الخواص‎ © ١/5 ٠ ‏ببطء إلى‎ (ax YY) hydroxypropyl cellulose ‏تمت إضافة‎ ‏جم لكل منهما) مع التقليب حتى الذوبان. تمت إضافة‎ YOu) 1930 ‏بقوة‎ 3C ‏الطبيعية‎ ‏جم) ببطء إلى محلول المادة الرابطة لإذابة العقار. تم تغليف‎ ٠٠١( ondansetron hydrochloride ٠
Glatt GPCG 5 ‏مش (17109 جم) في وحدة‎ Av ‏إلى‎ To ‏كريات السكر التي يتراوح قطرها من‎ ‏بالوزن في ظل الظروف‎ 7٠١ ‏بمحلول العقار (75 من المواد الصلبة) لتحقيق حمل عقار قدره‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠ ‏الواردة أعلاه. وكان أكثر من 7450 من خرز 188 في مدى حجم جسيمي يتراوح من‎ ‏مش.‎ ‏تمت إضافة كل‎ :7٠١ ‏عند حمل عقار قدره‎ ondansetron hydrochloride ‏ل‎ RR ‏#<ج حبيبات‎ © ondansetron hydrochloride s ‏جم)‎ YY. ) Klucel LF ‏متبوعًا ب‎ (p> YV. ) fumaric acid ‏من‎ ‏متغير الخواص الطبيعية وبقوة‎ ethyl alcohol ‏ببطء إلى خليط بنسبة 90/596 من‎ (aa Tv) stainless steel tank ‏جم لكل منهما) في خزان من الصلب غير القابل للصداً‎ ©00١( ‏وماء‎ ١19560 ٠ ‏بعمود رش‎ Wurster ‏المجهزة بحشوة‎ Glatt GPCG 5 ‏حتى الذوبان مع التقليب. تم تسخين الوحدة‎
٠ علوي مسبقًا لمدة لا تقل عن ٠؟‏ دقيقة وتم ملؤها ب ‎lactose‏ مجفف بالرش ‎¢Fast Flo Lactose)‏
Yt. ¢Avicel 11102 <MCC) microcrystalline cellulose ‏وسليولوز بلوري دقيق‎ (a> ‏؟‎ جم)؛ ‎(a> 00 ¢XL-10)Crospovidone‏ وتم تحبيبه مع رش ما يتراوح من ‎٠٠١ NYO‏ جم/ دقيقة في ظل الظروف التالية: وعاء تحبب: 5 ‎GPCG‏ بعمود رش علوي ‎top spray‏ ؛ طرف فوهة: ‎٠١‏ مم؛ درجة حرارة هواء المدخل: 00 م؛ هدف تدفق الهواء: ‎YAY, YT0‏ في الدقيقة؛ ضغط هواء الترديذ: ؟ بار؛ هدف درجة حرارة المنتج: - م تم تجفيف الحبيبات عند 00‘ م مع حدوث فاقد فقي قيمة التجفيف أقل من ‎IY‏ . تم ‎Jas‏ الحبيبات عبر شبكة ‎٠١‏ مش ثم مزجها مع ‎٠١( magnesium stearate‏ جم لكل ‎٠٠00١0‏ جم من الحبيبات) في خلاط 7 بقطر ‎١,40١‏ متر يدور عند ‎VY‏ دورة في الدقيقة لمدة © دقائق. ‎٠‏ تتمائل أشكال ذوبان جسيمات ‎particles‏ العقار سريعة الإطلاق (يتشكل العقار في صورة طبقات على كريات سكر يتراوح قطرها من ‎٠١‏ إلى ‎Av‏ مش و180108 قابل للذوبان في الماء وحبيبات تحتوي على ‎fumaric acid‏ ) الواردة في الأمثلة ‎fo‏ ودب و#ج مع تلك الخاصة بأقراص ‎R‏ ‏المحتوية على ‎A‏ مجم من ‎Zofran®‏ عند اختبار الذوبان عند الرقم الهيدروجيني ‎TA pH‏ (انظطر شكل 9 الذي يوضح أشكال الذوبان الخاصة بخرز 18 المكونة في صورة طبقات على كريات سكر ‎٠‏ يتراوح قطرها من ‎Yo‏ إلى ‎To‏ مش من مثال ‎PE3G4EA0004) #V‏ 1#م.1 المستخدم لتعبئته في كبسولات ‎MR‏ المستخدمة في دراسة ‎POC‏ الواردة في مثال 4؛)» وخرز ‎RR‏ الواردة في مثال دب ‎(Lot# 1117-126)‏ وحبيبات ‎RR‏ الواردة في مثال ‎(Lot# 1117-185) z©‏ ول هه205).
ل مثال 6: ‎=n‏ أجزاء مركزية تحتوي على ‎fumaric acid‏ : تم عمل طبقات من كريات السكر التي يتراوح قطرها من ‎١8 Yo‏ مش ( ‎(pa ٠‏ ب ‎acid‏ عمسن ‎£AY,))‏ جم) من محلول (74 من ‎algal)‏ الصلبة) من ‎(pa 01,1) Klucel LE‏ كما تم الكشف ‎aie‏ في مثال ؟ لتحقيق حمل حمض © قدره 711,75 بالوزن. تم تجفيف الأجزاء المركزية الحمضية في الوحدة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب/الرطوبة ‎moisture‏ المتبقية ثم تم نخله عبر شبكات بقطر يتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ مش. حب أجزاء مركزية محتوية على ‎fumaric acid‏ ومغلفة ب 58: تم ‎Calas‏ الأجزاء المركزية من ‎fumaric acid‏ (750”_جم)_التي تم الحصول عليها أعلاه بمحلول من 177,1 جم من ‎V4, 5 (EC-10) ethylcellulose‏ جم من ‎triethyl citrate (TEC)‏ عند نسبة ‎٠١/960‏ كملدن؛ مذابًا ‎٠‏ في 8/15 ‎acetone‏ /ماء ‎ZV,0)‏ من المواد الصلبة) لزيادة الوزن بنسبة 75. == اخرز ‎IR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ :تم إنتاج ‎IR J)‏ ل ‎ondansetron‏ ‎dihydrate hydrochloride‏ بحمل عقار قدره ‎7٠١‏ بالوزن من خلال رش محلول (5 7 من المواد الصلبة) من ‎£4,Y) Klucel LF 5 (a> ¢+Y,A) dihydrate ondansetron hydrochloride‏ جم) في خليط من ‎ethanol‏ /الماء بنسبة ‎£YEY,V) 50/5 ٠‏ جم ‎(Lede J‏ على خرز ‎SR‏ ل ‎fumaric‏ ‎YO ov) acid ٠‏ جم) في وحدة 5 ‎Glatt GPCG‏ في ظل الظروف التالية: لوح توزيع الهواء: 5 بشبكة قطرها ‎٠٠١‏ مش بمقياس 10 وفوهة بقطر ‎١‏ مم؛ وحاجز بارتفاع قدرهه 5,4؟سم ؛ وحشوة © بعمود رش سفلي ‎ol‏ 7,18؟سم ؛ ودرجة حرارة منتج عند 1+4 م؛ وحجم هواء المدخل عند 5,77؛م في الدقيقة؛ وضغط هواء ترذيذ قدرهه 1,0 بار؛ وزاد معدل الرش من حوالي ‎A‏ ‏إلى ‎٠١‏ جم/دقيقة. تم تزويد الخرز الذي يتشكل فيه العقار في صورة طبقات بتغليف واقي مانع
للتسرب من 603 ‎ hypromellose) Pharmacoat®‏ 7510؛ ؟ دورة في الثانية) (زيادة في الوزن بمعدل 77) لتكوين خرز 18. تم تجفيف خرز 18 في الوحدة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب/الرطوبة ‎moisture‏ المتبقية ثم تم نخلها للتخلص من الجسيمات ‎particles‏ زائدة الوزن والجسيمات دون الوزن. © ١د‏ خرز ‎TPR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ عند تغليف بنسبة 715: تم استخدام خرز 18ل ‎ondansetron hydrochloride‏ ) ؟ ‎(aa‏ بتغليف مؤخر لزمن الإطلاق (بنسبة: 117 77: ‎(Yo‏ ‏من ‎TEC (a> ٠١5,5 « hypromellose phthalate) HP-555 «(a> ¥A4,1) ethylcellulose‏ ‎triethyl citrate)‏ + 57,1 جم) في ‎acetone ٠١/90‏ /ماء من خلال رش محلول (718 من المواد الصلبة) عند ‎7١9‏ بالوزن وتجفيفها في وحدة عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب ‎٠‏ المذيب المتبقي الزائد. وتم نخل الخرز المجفف للتخلص من أي مزدوجات تكون قد تكونت. ‎a=‏ خرز ‎TPR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ عند تغليف بنسبة ‎:7٠‏ تم استخدام خرز 18 ل ‎Yo ++) ondansetron hydrochloride‏ جم) بتغليف مؤخر لزمن الإطلاق (بنسبة: 37: 177: ‎(Yo‏ ‏من ‎TEC (a> 48,1 6 hypromellose phthalate) HP-553 «(an Y¢ ©) ethylcellulose‏ ‎OAY ¢ triethyl citrate)‏ جم) في ‎acetone ٠0٠‏ /ماء من خلال رش محلول (718 من المواد ‎٠‏ الصلبة) عند ‎7٠١‏ بالوزن وتجفيفها في وحدة ‎Glatt‏ عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب المتبقي الزائد. وتم نخل الخرز المجفف للتخلص من أي مزدوجات تكون قد تكونت. مثال 7: ‎iV‏ كبسولات ‎MR‏ ل ‎:PF391EA0001 ondansetron hydrochloride‏ تمت تعبئة كميات مناسبة من حبيبات سريعة الإطلاق ‎٠٠١( rapid release granules‏ مجم من حبيبات ‎RR‏ ل ‎Lot#‏
‎to - |‏ - ض . 1 91) المعدة كما ورد في مثال دج وخرز ‎TPR‏ (115,7 مجم من خرز 1018 ل ‎Loté‏ ‎(PE392EA0001‏ المعدة كما ورد في مثال ‎aT‏ في كبسولات جيلاتينية صلبة ‎hard gelatin‏ ‎capsules‏ بحجم "صفر” لإنتاج صيغ الاختبار أ : كبسولات ‎MR‏ و١٠‏ مجم ‎A)‏ مجم من ‎RR‏ + ‎٠١‏ مجم ‎TPR‏ (0و71 حوالي ‎A‏ ساعات)). © لاحب كبسولات ‎MR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ 0001م73928:: تمت تعبئة كميات مناسبة من حبيبات سريعة الإطلاق ‎٠٠١( rapid release granules‏ مجم من حبيبات ‎Lot# JRR‏ 1 9) المعدة كما ورد في مثال ٠١ج‏ وخرز ‎TPR‏ (771,1 مجم من خرز 1018 ل ‎Lot#‏ ‎(PE292EA0001‏ المعدة . كما ورد في مثال 7ه في كبسولات جيلاتينية صلبة ‎hard gelatin capsules‏ بحجم 'صفر” لإنتاج ‎٠‏ صيغ الاختبار أ: كبسولات ‎MR‏ و؛7 مجم ‎A)‏ مجم من ‎VT + RR‏ مجم ‎TPR‏ (1:0: حوالي ‎A‏ ‏ساعات)). ‏لادج كبسولات ‎MR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ 0737920001: تمت تعبئة كميات مناسبة من حبيبات سريعة الإطلاق ‎٠٠١( rapid release granules‏ مجم من حبيبات ‎RR‏ ل ‎Lot#‏ ‎(PE391EA0001‏ المعدة كما ورد في مثال ‎z°‏ وخرز ‎TPR‏ (4,1؛ 7 مجم من خرز ‎TPR‏ ل ‎Lot#‏ ‎(PE393EA0001 ٠‏ المعدة كما ورد في مثال ١د‏ في كبسولات جيلاتينية صلبة ‎hard gelatin‏ ‎capsules‏ بحجم ‎"jaa"‏ لإنتاج صيغ الاختبار أ: كبسولات ‎YE 5 (MR‏ مجم ‎A)‏ مجم من ‎RR‏ + 1 مجم ‎Tso) TPR‏ حوالي ‎١١‏ ساعة)). يوضح شكل ‎٠١‏ أشكال الإطلاق من صيغ كبسولة ‎MR‏ المستخدمة في دراسة ‎POC‏ الواردة في مثال ‎of‏ والتي تم تغليفها بتغليف حاجز وتغليف مؤخر لزمن الإطلاق ب ‎TEC [HP-55 [EC-10‏ ‎Yo‏ عند نسبة 5/70/1565 ‎١‏ لتحقيق زيادة في الوزن تبلغ حوالي ‎Ties Ive‏ و2890
. - ‎PF382EAQ001 5 « PF381EA0001 5 «PF380EA0001)‏ « جميعها تحتوي على ‎A‏ مجم من خرز ‎A + 1‏ مجم من خرز ‎(TPR‏ وصيغ كبسولات ‎A) PF391EA0001 5 ¢MR‏ مجم من حبيبات ‎RR‏ ‎VY +‏ مجم من خرز ‎A) PF392EAQ001 5 (TPR‏ مجم من حبيبات ‎V1 + RR‏ مجم من خرز ‎A) PF379EA00015 «(TPR‏ مجم من حبيبات ‎١6 + RR‏ مجم من خرز ‎(TPR‏ تم ضبط © الجرعة المأخوذة من جميع صيغ كبسولات ‎MR‏ (إضبط مكون ‎IR/RR‏ على ‎A‏ مجم ومكون ‎TPR‏ ‏على ‎VY‏ مجم أو ‎١١‏ مجم). ‎Jails‏ صيغ كبسولات ‎MR‏ الواردة في مثال ‎PF392EA0001 5 «PF391EA0001) V‏ « و ‎(PF379EA0001‏ على أزمنة تأخير إطلاق أقصر وأشكال إطلاق أسرع لتعظيم إطلاق 2 والامتصاص المصاحب له في الجزء البعيد في القناة الهضمية ‎digestive tract‏ . ‎٠‏ لاد دراسة ‎PK‏ رئيسية على كبسولات ‎MR‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ مقابل ‎:Zofran‏ تم إجراء دراسة تحويلية ‎PK‏ (للحركيات الدوائية) رئيسية على ؛ مجموعات والتي تضمنت ‎١١‏ متطوعًا من الذكور القوقازيين المتمتعين بصحة جيدة تتراوح أعمارهم من ‎VA‏ إلى 00 سنة بفترة تنقية تبلغ ‎١‏ أيام. تم إعطاء كل متطوع جرعة قدرها ‎YOu‏ مل من المياه المعدنية المقطرة وجرعة واحدة من صيغة ‎Vo‏ الاختبار ‎Yi) ١‏ مجم؛ ‎(PF391EA0001‏ وصيغة الاختبار ‎Y§) Y‏ مجمء ‎(PF391EA0001‏ ‏وصيغة الاختبار ¥ (74 مجم؛ ‎(PF379EA0001‏ الواردة في مثال 7 في الثامنة صباحًا أو إعطاء جرعتين من ‎A) Zofran®‏ مجم) عند الثامنة صباحًا والأخرى عند الرابعة والنصف ‎fae‏ بعد الصيام طوال الليل ‎١١ sad)‏ ساعة على الأقل وتم إعداد الغداء عند ‎١١‏ صباحًا). تم سحب عينات الدم عند صفر (قبل الجرعة) وبعد مرور ‎٠١‏ دقيقة و١4‏ دقيقة وساعة وساعة ونصف ‎٠‏ وساعتين و؟ ساعات و؛ ساعات ‎Ty‏ ساعات ‎Ao‏ ساعات (قبل إعطاء الجرعة الثانية) ‎Uy‏
الا - ساعات و ‎Ye‏ دقائق وتسع ساعات ونصف و ‎٠‏ ساعات و ‎٠‏ ساعات وخمس ‎Ol‏ و 0, ‎١‏ ساعة ‎VY ©‏ ساعة و5, ؛ ساعة ولا ‎١‏ ساعة و ‎٠٠‏ ساعة و ‎aclu y‏ و ؛ ‎Yi aclu‏ ساعة. يعرض شكل ‎١١‏ أشكال متوسط تركيز البلازما - الزمن التي تم تحقيقها. يعرض جدول ‎١‏ ‏لمتغيرات ‎PK‏ (الفعلية وكذلك الجرعة التي تم جعلها طبيعية). كان التوافر البيولوجي النسبي ‎Lie‏ ‏© بالجرعة المرجعية 18 التي تقدر ب 4 مجم ‎AC‏ ,+ تقريبًا لجميع صيغ الاختبار (صيغة الاختبار أ وب وج) في نهاية ‎YE‏ ساعة. جدول ؟: متغيرات ‎PK‏ من دراسة ‎PK‏ الرئيسية متغيرات ‎PK‏ صيغة الاختبار ا صيغة الاختبار ب صيغة الاختبار ج المتوسط (0 749 | ‎Y¢ ondansetron) | ٠١ ondansetron)‏ مجم | ‎ondansetron)‏ ؛7 مجم ‎(Cl‏ مجم ‎(PF379EA0001 (PF392EA0001‏ ‎(PF391EA0001‏ ‎Crax‏ 5م77 ١ل ‎yet‏ ‎VARESARRY' (L340 — Af)‏ (7111-47) ‎JAR" ANA Iraq AUC,‏ ‎€1=1YA) )71١7-177( )7117-٠(‏ )7( ‎AER IY AUCipg:‏ م1 ‎(Avei-yro) )2151-15( )2177-٠١(‏ ‎pte |‏ شيعب التوافر البيولوجي ‎AY 74x‏ 130 النسبي ‎AR)‏ من ‎ARES) (71+ £-4Y) (Z3A=AR)‏ فترات الثقة)
A ‏مثال‎
‎=A‏ أجزاء مركزية محتوية على ‎fumaric acid‏ : تم عمل طبقات من ‎Y£+) fumaric acid‏ جم)
‏في كريات سليولوز بلوري دقيق ‎Cellets 100) microcrystalline cellulose spheres‏ بمتوسط حجم
‏جسيمي قدره حوالي ‎Yoo‏ ميكرو متر من ‎177,١ «Glatt‏ جم) من محلول ) ‎A‏ من المواد الصلبة) © من ‎(p> ¥ 1 0 V) Klucel LF‏ كما ورد في مثال ‎Y‏ لتحقيق حمل ‎aan‏ قدره ‎١ ٠‏ 7 بالوزن .
‏تم تجفيف الأجزاء المركزية الحمضية ‎acid cores are dried‏ في الوحدة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب
‏المذيب/الرطوبة ‎moisture‏ المتبقية ثم تم نخله عبر شبكات يتراوح قطرها من ‎5٠0‏ إلى ‎Vou‏ مش.
‏حب خرزات ‎SR beads‏ ل ‎fumaric acid‏ تم تغليف الأجزاء المركزية الحمضية ‎Gov)‏ جم)
‏التي تم الحصول عليها أعلاه بمحلول مكون من 77/0 جم من ‎(EC-10) ethylcellulose‏ و١‏ جم ‎٠‏ من ‎triethyl citrate (TEC)‏ عند نسبة قدرها ‎٠١/90‏ مذابة في 30/© ‎acetone‏ /ماء (71,5 من
‏المواد الصلبة) لتحقيق زيادة في الوزن قدرها ‎Yo‏
‎ondansetron J IR ‏تم إنتاج خرز‎ : JAY ‏قدره‎ Jie Jess ondansetron IR JA =A
‎dihydrate hydrochloride‏ بحمل عقار قدره ‎7٠‏ بالوزن من خلال رش محلول من
‎Klucel LF 5 (a V¢+,¢) dihydrate ondansetron hydrochloride‏ )10,1 جم) في خليط من ‎ethanol ٠‏ /الما ء بنسبة 50/56 ‎Vo)‏ جم لكلٍ منهما) على خرز حمض مغلف ب ‎(p> 100( SR‏
‏في وحدة 3 ‎Glatt GPCG‏ تم تزويد الخرز الذي يتشكل فيه العقار في صورة طبقات بتغليف واقي
‏مانع للتسرب من 603 ‎19٠ hypromellose) Pharmacoat®‏ ؟ دورة في الثانية) (زيادة في الوزن
‏بمعدل 77) لتكوين خرز ‎JR‏
- £9 -
ثم تجفيف خرز ‎IR‏ في الوحدة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب/الرطوبة ‎moisture‏ المتبقية ثم تم
نخلها للتخلص من الجسيمات ‎particles‏ زائدة الوزن والجسيمات دون الوزن.
‎>A‏ خرز 1018 ل ‎ondansetron‏ : ثم استخدام ‎IR ja‏ ل ‎ondansetron hydrochloride‏ بتغليف
‏من 26-10/ 117-55/ ‎ase TEC‏ لزمن الإطلاق (بنسبة: ‎)٠١ :77 UA‏ في ‎acetone ٠0/90‏ © /ماء من خلال رش محلول (797,5 من المواد الصلبة) لتحقيق زيادة في الوزن قدرها ‎77١‏ و7275
‎٠ Tees‏ وتجفيفها في وحدة ‎Glatt‏ عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب المتبقي
‏الزائد. وتم نخل الخرز المجفف للتخلص من أي مزدوجات ‎doubles‏ تكون قد تكونت.
‏-ه ‎IR A‏ مخفي المذاق: تم إخفاء مذاق خرز ‎ondansetron IR‏ المعدة وفقًا لما ورد في مثال
‏4ج من خلال تغليفها في جهاز تغليف بطبقة مائعة ‎(Glatt GPCG 3 Jia)‏ بمحلول من ‎Ethocel‏ ‎dui Eudragit® EPO 10 cps 0٠‏ .0:5 وفقًا لما ورد في طلب براءة الاختراع الذي لم يبت فيه
‏بعد رقم 11/248,596 المودع في ‎١١‏ أكتوبر عام ‎Ye eo‏ لتحقيق زيادة في الوزن قدرها ‎.77١‏
‏تم تجفيف الخرز مخفي المذاق في الوحدة لمدة ‎٠١‏ دقائق لسحب المذيب/الرطوبة ‎moisture‏
‏المتبقية ثم تم نخله عبر شبكات بقطر يتراوح من ‎Ee‏ إلى 40 مش.
‎5A‏ حبيبات دقيقة قابلة ‎a wl‏ بسرعة: تم إعداد }1 بيد ات الدقيقة سريعة ‎“on 1 a il‏ | = على ‎alcohol ٠‏ سكري ‎mannitol Jie‏ ومادة مشتتة ‎disintegrant‏ مثل ‎crospovidone‏ باتباع الإجراء
‏الوارد في طلب براءة الاختراع الأمريكي لم يبت فيه بعد رقم ‎٠0058/07774948‏ الصادر في ‎Yo‏
‏أكتوبر عام ‎٠١.‏ الذي ثم تضمين محتوياته في هذه الوثيقة كمرجع. ثم مزح ‎D-mannitol‏
‏(57 كجم) بمتوسط ‎ana‏ جسيمي يبلغ ‎Yo‏ ميكرو ‎jie‏ تقريبًا أو أقل (25 ‎Pearlitol‏ الذي توفره
‎(France <Roquette‏ مع ‎A‏ كجم من ‎povidone‏ مرتبط تشابكيًاً ‎ crospovidone)‏ 101-10 من
TY) ‏نقي‎ ele ‏وتحبيبه باستخدام‎ (Vector ‏من‎ GMX 600) ‏في جهاز تحبيب عالي القص‎ (ISP ‏وتجفيفه في‎ Quadro (rotary mill ‏كجم تقريبًا ( وطحنه في صورة رطبة باستخدام طاحونة دوارة‎ ‏ستشتمل الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت التي تم الحصول عليها على متوسط‎ Greunburg ‏فرن‎ ‏ميكرو متر تقريبًا.‎ 5٠080 ‏إلى‎ ٠١ ‏حجم جسيمي في مدى يتراوح من‎
‎YE «ODT MR ondansetron hydrochloride =A 8‏ مجم: تم مزج الحبيبات الدقيقة سريعة التشتت ‎©٠٠( rapidly-dispersing microgranules‏ جم) مع خرز ‎IR‏ مخفي المذاق (114 جم)؛ وخرز ‎TPR‏ عند تغليف بنسبة ‎(aa ٠091( 74٠0‏ وخليط سواغ ممزوج ‎excipient mixture‏ مسبقًا من مكسبات طعم ومادة تحلية ومادة مشتتة أخرى (159850 ‎(a‏ في خلاط ‎V‏ بغلاف مزدوج لمدة ‎٠‏ دقيقة للحصول على مزيج موزع بصورة متجانسة لكي يتم ضغطه.
‎٠‏ تم ضغط الأقراص التي تزن ‎٠٠٠١‏ مجم تقريبًا باستخدام مكبس أقراص منتج مجهز بنظام تزليق خارجي عند متوسط صلابة في مدى يتراوح من حوالي ‎٠0‏ إلى 00 نيوتن وسهولة تفتيت تبلغ أقل من 7/0.09 بالوزن ‎Gass‏ وبالتالي؛ يتفتت ‎«ODT MR dihydrate ondansetron hydrochloride‏ ؛؟ مجم الناتج على نحو سريع في تجويف الفم مما ينشأ عن ذلك معلق سهل سلسل وسهل البلع يشتمل على خرز ‎ondansetron hydrochloride‏ مغلف سيوفر الشكل المستهدف المناسب لنظام
‎VO‏ إعطاء الجرعات مرة في اليوم. ومن هذه الملاحظات؛ يتضح أن تضمين حمض عضوي ‎organic acid‏ ؛ ‎Jie‏ عامل الذوبان في خزر ‎TPR‏ المشتمل على عامل إعاقة ‎serotonin‏ الانتقائي 5-1117 القاعدي الضعيف يُظهر شكل ذوبان يعتمد على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ (أي يوضح انخفاض في القدرة على الذوبان في الأمعاء ‎intestinal‏ عند الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 1,8 بمقدارين تقريبًا من الحجم مقارنة بأقصى قدرة على
ج١‎ - الذوبان تتحقق في مائع الجهاز الهيضمي ‎(gastric fluid‏ وكان للتغليف الوظيفي من الحمض قبل وضع المكون الصيدلاني الفعال تأثير كبير على زمن تأخير الإطلاق؛ وهو شكل من أشكال إطلاق العقار المفضلة ولكن كاملة قبل استنفاد المحلول المنظم. ‎Se‏ على ذلك؛ يظل المكون الصيدلاني الفعال في صورة غير متغيرة في صورة الجرعة الصلبة © حتى يتم إطلاقه للامتصاص في القناة الهضمية ‎digestive tract‏ . علاوةًٌ على ذلك ؛ يتم تصميم الجرعة التي تؤخذ بكمية كبيرة دفعة واحدة والمشتملة على جسيمات ‎particles‏ عقار سريعة الإطلاق لتوفير ذوبان أسرع مماثل لذلك الذي يتمتع به منتج العقار المرجعي.
YiYe

Claims (1)

  1. ‎Sey - 00‏ عناصر الحماية
    ‎-١ ١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على مجموعة من جسيمات التحرر ‎andl‏ الموقوت ‎plurality of timed pulsatile release‏ وجسيمات التحرر السريع ‎rapid release‏ ‎particles ¥‏ ¢ حيث:
    ‏؛ تشتمل جسيمات التحرر النابض الموقوت ‎timed pulsatile release‏ على محور مغلف بطبقة ذات © تحرر نابض موقوت ‎timed pulsatile release layer‏ ¢
    ‏1 يشتمل المحور على عقار قاعدي ضعيف ‎weakly basic‏ وقابل للإذابة بدرجة ‎ALB‏ مع حامض ‎١‏ عضوي ‎organic acid‏ مقبول ‎Lily‏ حيث يكون العقار القاعدي الضعيف واقعاً أعلى الحامض + العضوي ‎organic acid‏ ؛ وحيث تكون طبقة التحرر البطيء محتوية على بوليمر غير قابل للإذابة 4 في الماء ‎water insoluble polymer‏ ويترافق اختيارياً مع بوليمر قابل للذوبان في الماء ‎water‏ ‎soluble polymer ٠‏ مع بوليمر معوي ‎enteric polymer‏ ؛ وتكون تلك الطبقة واقعة بين العقار ‎١١‏ القاعدي الضعيف وبين الحامض العضوي ‎organic acid‏ ¢
    ‎١‏ تشتمل كل من جسيمات التحرر السريع ‎rapid release particles‏ على عقار قاعدي ضعيف وقابل ‎٠"‏ للذوبان بدرجة ‎ALB‏ ويكون معدل التحرر ‎ZA‏ بالوزن على لأقل من العقار القاعدي الضعيف 4 والقابل للذوبان بدرجة قليلة في مدة قدرها حوالي ‎١١5‏ دقيقة عند اختبار التحلل وفقاً للطرق الدوائية ‎٠‏ الأمريكية ‎(USP)‏ (الجهاز ‎Y=‏ مجداف بمعدل ‎٠‏ © دورة بالدقيقة ووسط للإذابة على مرحلتين تحت 1 درجة 7”م؛ وفي المرحلة الأولى يتم الإذابة في ‎go) HCL‏ لمدة ساعتين ويلي ذلك الاختبار في ‎١"‏ محلول منظم عند رقم ‎pH‏ قدره ‎TA‏ دجات).
    ‎١‏ ؟- التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (١)؛‏ حيث يشتمل " المحور على حرارة أولى ‎Alla‏ وطبقة من حامض عضوي ‎organic acid layer‏ ؛ وطبقة للتحرر 1 | البطيء ‎sustained release layer‏ ؛ وطبقة العقار ‎drug layer‏ ؛ وحيث:
    oy ‎f‏ تشتمل طبقة الحامض العضوي ‎organic acid‏ على حامض عضوي مقبول دوائياً ومادة بوليمرية ‏© رابطة ‎polymeric binder‏ أولى مقبولة دوائياً؛ ‏1 تشتمل طبقة التحرر البطيء ‎sustained release layer‏ على بوليمر أول غير قابل للإذابة في الماء ‎water insoluble polymer ١‏ ومقبول دوائياً؛ ‎A‏ تشتمل طبقة العقار ‎drug layer‏ على العقار القاعدي الضعيف والقابل للإذابة بدرجة قليلة؛ مع مادة ‏4 بوليمرية رابطة ثانية ‎polymeric binder‏ مقبولة دوائياً. ‎١‏ ؟ = التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (١)؛‏ حيث تشتمل طبقة ‏" التحرر النابض الموقوت ‎timed pulsatile release layer‏ على بوليمر غير قابل للإذابة في الماء
    ‎. enteric polymer ‏ومقبول دوائياًء وبوليمر معوي‎ water insoluble polymer ~~ ¥ ‎١‏ ¢~ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ 385( عنصر الحماية (١)؛‏ حيث تشتمل كل ' "من جسيمات التحرر السريع ‎rapid release particles‏ على خرزة خاملة ‎inert bead‏ وطبقة عقار ‎drug layer |‏ تشمل على عقار قاعدي ضعيف ‎weakly basic‏ وقابل للإذابة بدرجة قليلة ومادة ‏؛ بوليمرية رابطة مقبولة دوائياً؛ أو قد تشتمل كل من جسيمات التحرر السريع ‎rapid release‏ ‎particles ©‏ على حبيبة بها ‎lie‏ قاعدي ضعيف وقابل للإذابة بدرجة قليلة مع مادة بوليمرية رابطة ‎polymeric binder 1‏ مقبولة ‎Lig‏ ومع مادة سواغة ‎excipient‏ واحدة على الأقل ومادة مفككة ‎disintegrant ١‏ واحدة على الأقل. ‎١‏ © - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎dum oY)‏ تشتمل كل
    ‏".من جسيمات التحرر السريع ‎rapid release particles‏ على خرزة خاملة ثانية وطبقة عقار تشتمل ‏على عقار قاعدي ضعيف وقابل للإذابة بدرجة قليلة مع مادة بوليمرية رابطة ‎polymeric binder‏ ‏؛ مقبولة دوائياً.
    وو ‎١ ١‏ - التركيبة الدوائية وفق عنصر الحماية (7)؛ حيث تشتمل كل من جسيمات التحرر السريع ‎rapid release particles ١‏ على حبيبة تحتوي على حامض عضوي مقبول دوائياً؛ ومادة بوليمرية ¥ رابطة ‎polymeric binder‏ مقبولة ‎lg‏ ومادة سواغة ‎excipient‏ واحدة على الأقل. ‎١‏ 7- التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎(Y)‏ حيث يختار ¥ الحامض العضوي ‎organic acid‏ المقبول دوائياً من مجموعة تتكون من ‎citric acid‏ + و ‎lactic‏ ‎succinic acid y «¢ tartaric acid 3 « maleic acids » malic acid 3 « fumaric acid 5 + acid V‏ ¢ ؛ 5 ‎٠ glutamic acid y « aspartic acid 5 « oxalic acid‏ ‎=A)‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎oY)‏ حيث تختار كل " من المادة البوليمرية الرابطة ‎polymeric binders‏ الأولى والثانية المقبولة دوائياً من مجموعة تتكون ¥ من ‎polyvinylpyrrolidone‏ ¢ والبوليمرات المشتركة ‎copolymers‏ لل ؛ ‎polyvinylpyrrolidone‏ وامطمعلة ‎vinyl‏ ؛ و البوليمرات المشتركة ‎copolymers‏ لل ‎vinyl acetate 5 polyvinylpyrrolidone | ©‏ ؛ والبوليمرات المشتركة ‎copolymers‏ لل ‎vinyl chlorides polyvinylpyrrolidone 1‏ ؛ والبوليمرات المشتركة ‎copolymers‏ لل ‎polyvinylpyrrolidone ١‏ و ‎vinyl butyrate‏ « والبوليمرات المشتركة ‎copolymers‏ لل ‎polyvinylpyrrolidone A‏ و ‎vinyl butyrate‏ « والبوليمرات المشتركة ‎copolymers‏ لل : ‎polyvinylpyrrolidone with vinyl stearate, hydroxypropylcellulose, 1‏ ‎hydroxypropylmethyl cellulose, carboxyalkylcelluloses, polyethylene oxide, sodium ye‏ ‎carboxymethyl cellulose, dextran, acacia, starch, and gelatin. ١‏
    )4 - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (١)؛‏ حيث يشتمل ‎ ¥‏ العقار القاعدي الضعيف والقابل للإذابة بدرجة قليلة على مضاد مستقبل ‎.5-HT; serotonin‏ : ‎-٠١ ١‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية )9( ‎Cua‏ يختار " مضاد مستقبل ‎serotonin‏ 5-1113 من مجموعة تتكون من ‎tropisetron 3 ١ ondansetron‏ ¢ ‎palonosetron s « dolasetron g « granisetrony Y‏ . ‎-١١ ١‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎((Y)‏ حيث يشتمل " العقار القاعدي الضعيف والقابل للإذابة بدرجة قليلة على مؤازر مستقبل ‎serotonin‏ و5-111. ‎١“ ١‏ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (١١)؛‏ حيث يختار ¥ مضاد مستقبل ‎serotonin‏ 5-1117 من مجموعة تتكون من ‎tropisetrons + ondansetron‏ ¢ ‎palonosetron 5 « dolasetron ¢ granisetrony Y‏ . ‎١“ ١‏ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ 38( عنصر الحماية (١)؛ ‎dus‏ يختار " البوليمر غير القابل للذوبان في الماء والمقبول دوائياً من مجموعة تتكون من ‎ethyl cellulose‏ ¢ ‎V‏ وعاقاععة ‎cellulose‏ « وعتقاععة ‎polyvinyl‏ ¢ والبوليمرات المشتركة المتعادلة ‎neutral copolymers‏ ‎ethyl acrylate and methylmethacrylate J ¢‏ ¢ والبوليمرات المشتركة ‎acrylic and methacrylic J‏ ‎esters ©‏ المحتوية على مجموعات من أ لأمونيوم الرباعي ‎quaternary ammonium‏ وشموع. ‎-١4 ١‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎oY)‏ حيث يختار ‎Y‏ البوليمر المعوي ‎enteric polymer‏ من مجموعة تتكون من ‎cellulose acetate phthalate‏ «
    a hydroxypropyl methylcellulose acetate 3 ¢ hydroxypropyl methylcellulose phthalates V ‏والبوليمرات المشتركة الحساسة للرقم الهيدروجيني‎ ¢ polyvinyl acetate phthalate 5 « succinate ‏؛‎
    ‎. shellac 5 « methacrylic acid and methylmethacrylate ‏ل‎ (pH) © ‏وفق عنصر الحماية )©( حيث يكون‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ -١# ١ ‏إلى 0,54 مم؛ ويكون‎ ١,7 ‏الأولى متوسط حجم جسيمي يتراوح من‎ inert bead ‏للخرزة الخاملة‎ " ‏مم أو من‎ ٠, Yo ‏الثانية متوسط حجم جسيمي يتراوح من 8 إلى‎ inert bead ‏للخرزة الخاملة‎ 3 an VE ‏إلى‎ ١78 ‏مم أو من‎ IVA ‏؛ 75,ه إلى‎ ‏حيث تشتمل‎ (V0) ‏وفق عنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ - ١١ ١ ‏الأولى_والثانية على سكر أو سيليلوز دقيق التبلر‎ inert bead ‏كل من الخرزة الخاملة‎ " microcrystalline cellulose ‏؟‎ ‏وفق عنصر الحماية )1 حيث تشتمل كل‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ - ١7 ١ ‏على خرزة من‎ plurality of timed pulsatile release ‏من جسيمات التحرر النابض الموقوت‎ " ‏إلى 00+ مم وتكون مغلفة بطبقة من الحامض العضوي‎ ١.7 ‏السكر يتراوح حجمها الجسيمي من‎ ‏؛ وطبقة‎ drug layer ‏؛ وطبقة العقار‎ first SR layer ‏للتحرر البطيء‎ sl ‏وطبقة‎ ¢ organic acid ¢ optional ‏وطبقة ثانية اختيارية للتحرر البطيء‎ ¢ optional sealing layer ‏اختيارية مانعة للتسرب‎ © . second SR layer 1 ‏حيث تشتمل‎ (VY) ‏وفق عنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ —VA ١ . hydroxypropyl cellulose s fumaric acid ‏على‎ organic acid ‏طبقة الحامض العضوي‎ ¥
    الام ‎١‏ 14- التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎(VY)‏ حيث تشتمل " الطبقة الأولى للتحرر البطيء على ‎ethylcellulose‏ ومادة ملدنة ‎plasticizer‏ مقبولة دوائياً. ‎٠ ١‏ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎٠ ( ١ V)‏ حيث تشتمل " الطبقة الثانية للتحرر البطيء على ‎ethylcellulose‏ ومادة ملدنة ‎plasticizer‏ مقبولة دوائياً. ‎7١ ١‏ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (١٠)؛ ‎Cua‏ تشتما ‎YX‏ طبقات التحرر البطيء الأولى والثانية على ‎ethylcellulose‏ ومادة ملدنة ‎plasticizer‏ مقبولة ¥ دوائياً . ‎YY)‏ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ 385( عنصر الحماية ‎(VY)‏ حيث تشتما ‎OY‏ الطبقة الأولى للتحرر البطيء على ‎ethylcellulose‏ « ومادة ملدنة ‎plasticizer‏ مقبولة ‎Lig‏ ‎YF‏ وتكون طبقة التحرر البطيء الثانية غير موجودة. ‎١‏ ؟؟ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎Cus (VY)‏ تكون ‎ ¥‏ الطبقة الاختيارية المانعة للتسرب موجودة وتشتمل على ‎hydroxypropylmethyl cellulose‏ . ‎١‏ 74 - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (7١)؛‏ حيث يكون ‎JE) "‏ القاعدي الضعيف والقابل للإذابة بدرجة ‎ALE‏ والموجودة في خرزات التحرر النابض الموقوت * وخرزات التحرر السريع ‎TPR and RR beads‏ مشتملاً على ‎ondansetron‏ أو ملح أو مادة ذوابة ¢ أو ‎ester‏ منه مقبول دوائياً.
    ره ‎oo‏ ©؟- التركيبة الدواثية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (7١)؛‏ حيث تشتمل "5 كل من جسيمات التحرر النابض الموقوت ‎plurality of timed pulsatile release‏ على: ‎¢ hydroxypropyl cellulose 5 fumaric acid ‏طبقة حامض عضوي تحتوي على‎ TF ‏؛ طبقة أولى للتحرر البطيء ‎first SR layer‏ تشتمل على ‎ethylcellulose‏ ومادة ملدنة ‎plasticizer‏ ‏© أولى مقبولة دوائياً؛ ‏1 طبقة عقار تشتمل على ‎hydroxypropyl cellulose‏ « وأونداتسترون» أو ملح أو مادة ذوابة أو ‎ester ١‏ منهما مقبول دوائياً؛ ‎hydroxypropylmethyl ‏وتشتمل على‎ optional sealing layer ‏طبقة اختيارية مانعة للتسرب‎ A ‏؛‎ cellulose 4 ‎: ‏و‎ ethylcellulose ‏طبقة للتحرر النابض الموقوت تشتمل على‎ ٠ ‎١‏ وعتملمطاطم ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ » ومادة ملدنة ‎plasticizer‏ ثانية مقبولة دوائياً؛ ‎VY‏ وتشتمل كل من جسيمات التحرر السريع ‎rapid release particles‏ على: ‎ondansetron ٠"‏ أو ملح أو مادة ذوابة أو ‎ester‏ منه مقبول دوائياً؛ ‎: ¢ fumaric acid ٠٠4 ‎¢ lactose ٠ ‎¢ microcrystalline cellulose loll ‏سيليلوز دقيق‎ V1
    ‎. crospovidone VV ‎١‏ ١؟‏ — التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎(Yo)‏ حيث يتم " بشكل مستقل اختيار كل من المادة الملدنة الأولى والثانية المقبولة دوائياً؛ وذلك من مجموعة تتكون ¥ من: ‎triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl tri-n-butyl citrate, diethyl phthalate, ¢
    - 09 - ‎dibutyl sebacate, polyethylene glycol, polypropylene glycol ©‏ » وزيت ‎castor oils all‏ ¢ 1 والجلسريدات الأحادية ‎alll‏ المحتوية على أسيتيل ‎acetylated mono- and di-glycerides‏ ¢ وخليط من تلك المواد. ‎١7 ١‏ ”- التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (7)؛ حيث تكون كل "من المادة الملدنة الأولى والثانية المقبولة دوائياً عبارة عن ‎«triethyl citrate‏ وتكون طبقة التحرر 7 البطيء الثانية غير موجودة. ‎=YA ١‏ كبسول يشتمل على التركيبة الدواثية وفق عنصر الحماية ‎.)١(‏ ‎١‏ ¥19 - كبسو ‎ol J‏ بشتمل على التركيبة الدوائية وفق عنصر الحماية ‎v)‏ ¥ ( . ‎١‏ 0 ١؟‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية ‎)١(‏ للإستخدام في صناعة دواء لعلاج التقيؤ ‎treating‏ ‏¥ قتقعله. ‎-©١ ١‏ التركيبة وفق عنصر الحماية (70)؛ حيث تعطى التركيبة لمرة واحدة يومياً. ‎١‏ ؟؟ - التركيبة وفق عنصر الحماية ‎(VV)‏ للإستخدام في صناعة دواء لعلاج التقي ‎treating‏ ‏¥ قتوعص. ‎YY)‏ - التركيبة وفق عنصر الحماية ‎(TY)‏ حي تعطى التركيبة لمرة واحدة يومياً.
    ‎YE‏ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية ‎(YE)‏ حيث يكون ‎Y‏ العقار القاعدي الضعيف والقابل للإذابة بدرجة قليلة من خرزات التحرر النابض الموقوت وخرزات " التحرر السريع مشتملاً على ‎ondansetron hydrochloride‏ . ‎yo ١‏ - التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ وفق عنصر الحماية (75)؛ حيث تشتمل ¥ كل من جسيمات التحرر السريع ‎rapid release particles‏ على: ؟ ‎ondansetron hydrochloride‏ ¢ ؛ ‎¢fumaric acid‏ ‎lactose 8‏ ¢ 1 ميليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ¢ ا ‎crospovidone‏ .
SA109300166A 2008-03-12 2009-03-14 أنظمة توصيل عقار تشتمل على عقاقير قاعدية ضعيفة وأحماض عضوية SA109300166B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3584008P 2008-03-12 2008-03-12
US12/209,285 US8133506B2 (en) 2008-03-12 2008-09-12 Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA109300166B1 true SA109300166B1 (ar) 2013-07-04

Family

ID=41063296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA109300166A SA109300166B1 (ar) 2008-03-12 2009-03-14 أنظمة توصيل عقار تشتمل على عقاقير قاعدية ضعيفة وأحماض عضوية

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8133506B2 (ar)
EP (1) EP2265261B1 (ar)
JP (1) JP5634882B2 (ar)
KR (1) KR101660927B1 (ar)
CN (1) CN101977593B (ar)
AR (1) AR071562A1 (ar)
AU (1) AU2009223019C1 (ar)
BR (1) BRPI0908942A2 (ar)
CA (1) CA2718257C (ar)
CL (1) CL2009000598A1 (ar)
DK (1) DK2265261T3 (ar)
ES (1) ES2590479T3 (ar)
HU (1) HUE029680T2 (ar)
IL (1) IL208089A0 (ar)
MX (1) MX2010010052A (ar)
NZ (1) NZ587897A (ar)
PL (1) PL2265261T3 (ar)
PT (1) PT2265261T (ar)
RU (1) RU2504362C2 (ar)
SA (1) SA109300166B1 (ar)
SG (1) SG10201405929UA (ar)
TW (1) TWI440480B (ar)
WO (1) WO2009114606A1 (ar)
ZA (1) ZA201006557B (ar)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007090082A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
RU2515972C2 (ru) 2008-06-11 2014-05-20 Дженентек, Инк. Диазакарбазолы и способы применения
KR20120022895A (ko) * 2009-04-09 2012-03-12 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 약물 전달 조성물
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
CN102048705B (zh) * 2009-11-10 2012-07-18 齐鲁制药有限公司 盐酸帕洛诺司琼口腔崩解片制剂及其制备方法
BR112012012999A2 (pt) 2009-11-30 2019-04-02 Aptalis Pharmatech Inc Composição farmacêutica, e composição de tablete de desintegração oral (odt) outablete de dispersão rápida (rdt)
WO2011082426A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 Eurand, Inc. Controlled release compositions comprising meclizine or related piperazine derivatives
US20120164233A1 (en) * 2010-07-30 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Pulsatile release pharmaceutical formulation of dexlansoprazole
PE20131101A1 (es) * 2010-08-13 2013-09-23 Euro Celtique Sa Formulaciones estables al almacenamiento de oxicodona y naloxona
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
WO2012075455A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Aptalis Pharmatech, Inc. Rapidly dispersing granules, orally disintegrating tablets and methods
KR101458334B1 (ko) * 2010-12-23 2014-11-04 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
LT2861236T (lt) * 2012-06-15 2019-09-25 Pharmathen S.A. Farmacinė kompozicija, turinti fosforą rišančio polimero
CN105120846B (zh) 2013-02-05 2019-10-18 普渡制药公司 抗篡改的药物制剂
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
JP6392355B2 (ja) * 2013-09-13 2018-09-19 アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ、エルエルシー ペレット包含錠剤
CN105797162B (zh) * 2014-12-31 2022-10-25 昆明积大制药股份有限公司 药用辅料表面改性方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3954959A (en) * 1973-03-28 1976-05-04 A/S Alfred Benzon Oral drug preparations
GB1468172A (en) * 1973-03-28 1977-03-23 Benzon As Alfred Oral drug preparations
DE2336218C3 (de) * 1973-07-17 1985-11-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Orale Arzneiform
DD146547A5 (de) * 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
CH647676A5 (fr) * 1978-12-22 1985-02-15 Donald E Panoz Formes galeniques a usage oral, a liberation programmee et leurs procedes de preparation.
DE3000979A1 (de) 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
IE55745B1 (en) * 1983-04-06 1991-01-02 Elan Corp Plc Sustained absorption pharmaceutical composition
IE56459B1 (en) * 1983-12-21 1991-08-14 Elan Corp Ltd Controlled absorption pharmaceutical formulation
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
IE56999B1 (en) * 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
EP0225085A1 (en) * 1985-11-13 1987-06-10 ELAN CORPORATION, Plc Controlled absorption pharmaceutical formulation
IE58401B1 (en) * 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
DE3627423A1 (de) * 1986-08-13 1988-02-18 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel enthaltend dipyridamol oder mopidamol und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren physiologisch vertraegliche salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung der thrombusbildung
NZ242806A (en) * 1991-05-20 1994-01-26 Marion Laboratories Inc Multi-layered acid-containing coated drug beads.
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5840329A (en) * 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
AU741992B2 (en) * 1998-03-06 2001-12-13 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fast disintegrating tablets
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US6936275B2 (en) * 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
CA2395974A1 (en) * 2000-01-20 2001-07-26 Suggy S. Chrai Multi-step drug dosage forms
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
PL366150A1 (en) 2000-10-30 2005-01-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation
DE10149674A1 (de) * 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
US20040019096A1 (en) * 2001-10-23 2004-01-29 Vlassios Andronis Novel formulations of carvedilol
US6663888B2 (en) * 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
EP1491185B1 (en) * 2002-03-14 2009-05-27 Medrx Co., Ltd. External medicine for wounds
US7939102B2 (en) 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
WO2004096182A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release matrix tablets of carvedilol
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
WO2005065640A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Panacea Biotec Ltd. Compositions of buccal dosage forms for extended drug release and the process of preparing such compositions
WO2005077341A1 (en) 2004-01-19 2005-08-25 Ranbaxy Laboratories Limited Orally disintegrating pharmaceutical compositions of ondansetron
US8545881B2 (en) * 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
WO2005105045A1 (ja) * 2004-04-30 2005-11-10 Astellas Pharma Inc. 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠
US8512751B2 (en) * 2004-12-20 2013-08-20 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
US20060280795A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Dexcel Pharma Technologies, Ltd. Specific time-delayed burst profile delivery system
HU227490B1 (en) * 2005-08-26 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol
WO2007090082A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
BRPI0716196A2 (pt) * 2006-08-31 2013-11-12 Eurand Inc Sistemas de distribuição de fármacos que compreendem soluções sólidas de fármacos fracamente básicos.

Also Published As

Publication number Publication date
MX2010010052A (es) 2011-01-25
CA2718257C (en) 2016-07-19
TWI440480B (zh) 2014-06-11
JP5634882B2 (ja) 2014-12-03
CN101977593B (zh) 2014-08-06
US8133506B2 (en) 2012-03-13
RU2504362C2 (ru) 2014-01-20
AR071562A1 (es) 2010-06-30
KR20100129756A (ko) 2010-12-09
AU2009223019B2 (en) 2013-10-03
EP2265261B1 (en) 2016-07-06
AU2009223019C1 (en) 2015-05-07
ES2590479T3 (es) 2016-11-22
NZ587897A (en) 2012-10-26
BRPI0908942A2 (pt) 2017-09-19
TW200942273A (en) 2009-10-16
JP2011513498A (ja) 2011-04-28
EP2265261A4 (en) 2013-07-03
CL2009000598A1 (es) 2009-08-21
CA2718257A1 (en) 2009-09-17
ZA201006557B (en) 2011-12-28
CN101977593A (zh) 2011-02-16
DK2265261T3 (en) 2016-10-03
PT2265261T (pt) 2016-09-14
SG10201405929UA (en) 2014-11-27
US20090232885A1 (en) 2009-09-17
IL208089A0 (en) 2010-12-30
KR101660927B1 (ko) 2016-09-28
PL2265261T3 (pl) 2017-01-31
AU2009223019A1 (en) 2009-09-17
EP2265261A1 (en) 2010-12-29
HUE029680T2 (en) 2017-02-28
RU2010141726A (ru) 2012-04-20
WO2009114606A1 (en) 2009-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11147772B2 (en) Timed, pulsatile release systems
SA109300166B1 (ar) أنظمة توصيل عقار تشتمل على عقاقير قاعدية ضعيفة وأحماض عضوية
JP5808670B2 (ja) 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形
US20040126427A1 (en) Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
AU2009247921B2 (en) Solid oral form with dual release profile, containing multiparticulates
TW200520759A (en) Pharmaceutical composition and combination
EP1839649A1 (en) Coated formulations for tolterodine
AU2018362263B2 (en) Alcohol-resistant oral pharmaceutical compositions of lorazepam
AU2013273835B2 (en) Timed, pulsatile release systems