JPH0597678A - 胆汁酸塩を含有する胃液耐性のある経口投与用製剤 - Google Patents

胆汁酸塩を含有する胃液耐性のある経口投与用製剤

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JPH0597678A
JPH0597678A JP4091129A JP9112992A JPH0597678A JP H0597678 A JPH0597678 A JP H0597678A JP 4091129 A JP4091129 A JP 4091129A JP 9112992 A JP9112992 A JP 9112992A JP H0597678 A JPH0597678 A JP H0597678A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 胆汁酸塩を含有する、吸収性の良好な経口用
製剤を提供する。 【構成】 胃液耐性のある腸溶性フィルムによりコーテ
ィングされ、胆汁酸とアルカリ金属または有機塩基との
塩を治療上有効な量含有する経口用製剤およびその製造
法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は胆汁酸塩を含有する経口
投与用の製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかの胆汁酸、たとえばウルソデオ
キシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸および
デオキシコール酸の治療上の活性は以前からよく知られ
ている。初期には、それらの使用は、それらがコレステ
ロール合成を抑制すること、混合ミセルの形成によりコ
レステロールの除去を助けることおよび小腸でのコレス
テロールの吸収を抑制することから、コレステロールの
胆石を溶解することにあった。
【０００３】つづいて、ルーシュナー ユー(Leuschner
U.)およびカーツ ダブリュー(Kurz W.) によってダイ
ジェスティブ ディジージズ(Digestive Diseases)、
８、(1) 、12−22、（1990）に記載されているように、
胆汁酸は胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性お
よび胆汁うっ滞性の肝障害の治療に用いられた。
【０００４】胆汁酸を用いる経口治療は、これまで、速
放性または遅放性の錠剤もしくはカプセルの形態で該酸
を投与することにより行なわれている。これらの製剤は
いずれも、パークウェット エム(Parquet M.)ら、ヨー
ロピアン ジャーナル オブクリニカル インベスティ
ゲーション(European Journal of Clinical Investigat
ion)、15 (4)、171 〜178 、(1985)、イジミ エイチ(I
gimi H.)、コレイエム シー(Corey M. C.) 、ジャーナ
ル オブ リピッド リサーチ(Jounal ofLipid Resear
ch)、21、72〜90、(1980)およびローダ エイ(Roda A.)
、フィニエイ(Fini A.) 、ヘパトロジー(Hepatolog
y)、４、72〜76、(1984)によってはっきりと示されるよ
うに、生物学的利用性がほとんどないことによる不完全
吸収を示すという欠点がある。
【０００５】生物学的利用性がほとんどないことは、胆
汁酸、とくにウルソデオキシコール酸が、吸収も溶解も
されないで胃を通過したのちに、小腸できわめてゆっく
りと溶解することによる。
【０００６】遊離胆汁酸の水溶性、おもにウルソデオキ
シコール酸の水溶性はきわめて低く（53μＭ）、その低
い洗浄力(restrained detergence) （ｃｍｃ＝14ｍＭ）
のために、溶解度はｐＨをあげてもほとんどあがらず、
完全な可溶化はｐＨ8.47でのみ起こる。
【０００７】したがって、小腸のｐＨが8.4 の値を超え
るときに限り、ウルソデオキシコール酸は完全に溶解さ
れ吸収されるが、より低いｐＨ値ではウルソデオキシコ
ール酸の一部は吸収されず、小腸の細菌叢によるリトコ
ール酸への生体内変化がおこる。
【０００８】それゆえに、よりよい可溶化とともにより
好ましい代謝が同時に起こる小腸域において遅放性の放
出が起こるならば、ウルソデオキシコール酸を含有する
遅放性製剤の生物学的利用率が、速放性製剤よりも実際
に小さい理由が容易に理解できる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、現在
用いられている胆汁酸を含有する速放性または遅放性製
剤がほとんど吸収されないという問題を克服することで
ある。この目的は胆汁酸とアルカリ金属または胆汁酸と
有機塩基の塩を含有する胃液耐性のある腸溶性製剤によ
って達成されることを見出した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は胃液耐性のある
腸溶性フィルムによりコーティングされ、胆汁酸とアル
カリ金属または有機塩基との塩を治療上有効な量含有す
る経口用製剤に関する。
【００１１】また本発明はヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、
タルクおよび任意に、薬学的に許容できる着色剤をエチ
ルアルコールと水（22：１（体積比））の混合液中に含
む懸濁液をコーティングパン中で、既知の方法によって
調製されたコーティングされていない製剤に噴霧するこ
とにより、フィルム重量がコーティングされていない製
剤の重量に関して１〜５％となるように第一の非保護性
フィルムでコーティングすること、ならびにひき続いて
その製剤に、メチルアルコール、エチルアルコール、も
しくはイソプロピルアルコール、アセトンまたはそれら
と水の混合液から選ばれた溶媒中に溶解したひとつまた
は複数のコーティング物質およびひとつまたは複数の可
塑剤を含有する溶液を、コーティングパン中で噴霧する
ことにより、フィルム重量がコーティングされていない
製剤の重量に関して２〜10％となるように胃液耐性のあ
る腸溶性フィルムでコーティングすることを特徴とする
前記製剤の製造法に関する。
【００１２】
【実施例】胃液耐性のない製剤のばあい、強酸の胃液は
胆汁酸塩から胆汁酸を放出させ、その結果、該酸自体の
ゆっくりした不完全な小腸内における可溶化の問題が再
び生じることとなるので、製剤は胃液耐性でなければな
らない。また、該製剤は、一度小腸で放出されるとただ
ちに可溶化され、すぐに吸収されうるように、胆汁酸の
塩を含有しなければならない。
【００１３】ウルソデオキシコール酸の市販の製剤と比
較して本発明により調製された製剤を用いた、ヒトで行
なわれた生物学的利用率の生物学的試験によってはっき
りと示されるように、この目的は、本発明の製剤により
達成される。
【００１４】実験結果は、市販の製剤と比べて、本発明
により調製される製剤の生物学的利用率が顕著に増加す
ることを示した。生物学的利用率（ＡＵＣ）の平均増加
はおよそ40％である。さらに、最高血中濃度(C max) は
約３倍の平均値に達し、最高血中濃度到達時間(T max)
もまたより早くなることが示された。実際に本発明の製
剤は平均して約３時間半でこのピークに達するのに対
し、市販の製剤は約４時間半でそれに達した。
【００１５】ヒトにおけるこれらの実験データは、本発
明の目的を充分に達成していることをはっきりと示して
おり、したがって本発明の製剤は胆汁酸の治療用途、お
もに胆管の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変なら
びに慢性および胆汁うっ滞性の肝障害の治療に申し分な
く適する。
【００１６】胆汁酸のアルカリ金属または有機塩基との
塩を治療上有効な量含有する、胃液耐性のある腸溶性フ
ィルムでコーティングされた経口用製剤が本発明の目的
物である。
【００１７】前記製剤の製造法および胆管の結石症、胆
汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および胆汁う
っ滞性の肝障害の治療において前記製剤を使用すること
はさらなる本発明の目的である。
【００１８】どの種類の胃液耐性のある経口用製剤も本
発明の実施に適する。好ましい剤形は、胃液耐性のある
顆粒、胃液耐性のある錠剤、粉末または顆粒または二つ
もしくはそれより多くの錠剤または油状懸濁液を含有す
る胃液耐性のある硬ゼラチンカプセル、油状懸濁液を含
有する胃液耐性のある軟ゼラチンカプセルおよび胃液耐
性のある顆粒または二つもしくはそれより多くの胃液耐
性のある錠剤を含有する硬ゼラチンカプセルにおいて、
胆汁酸とアルカリ金属または有機塩基との塩を治療上有
効な量含有するものである。
【００１９】これらの製剤の明確な特徴は、胆汁酸塩が
胃液を通過しても変化せず、吸収のおこる小腸で溶解す
るように胃液耐性のある腸溶性フィルムによってコーテ
ィングされている点にある。これらの製剤は50〜750mg
の量の前記塩を含有し、投与量および個々の治療の必要
性により１日１回または複数回投与されうる。
【００２０】治療活性を有するすべての胆汁酸が本発明
の実施に好都合に用いられうる。
【００２１】本発明の実施に好ましいのは、コール酸、
デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、イオコール
酸(iocholic acid) 、イオデオキシコール酸(iodeoxych
olicacid)およびウルソデオキシコール酸である。
【００２２】腸液を刺激する水性溶媒または溶媒中で適
度の溶解度を示すすべての胆汁酸塩は本発明に好都合に
用いられうる。胆汁酸とアルカリ金属または有機塩基と
の塩は、それらの溶解度の特徴ゆえに好ましい。それら
のうちで好ましいものは、ナトリウム、リチウムまたは
カリウムとの塩、トリエチルアミン、トリエタノールア
ミンおよびトリメタノールアミンのような第３級脂肪族
アミンとの塩、Ｎ- メチルピペリジン、ピペラジン、モ
ルフォリン、Ｎ- メチル- モルフォリンおよび1-(2- ヒ
ドロキシエチル）ピロリジンのようなヘテロ環アミンと
の塩、Ｌ- アルギニン、Ｌ- リジンおよびＬ- オルニチ
ンのような塩基性アミノ酸との塩、Ｄ-グルカミン、Ｎ-
メチル -Ｄ- グルカミンおよびグルコサミンのような
アミノ糖との塩ならびにコリンのような第４級アンモニ
ウム誘導体との塩である。
【００２３】胃液耐性のある腸溶性の経口用製剤のすべ
てが本発明に好ましく用いられうる。好ましい製剤は胃
耐性のある錠剤、胃液耐性のある硬および軟カプセルな
らびに２つまたはそれより多くの胃液耐性のある錠剤を
含有するカプセルである。この最後のばあいには、薬剤
の吸収を大きく助けるために、小腸の異なる部位（trac
t)でそれぞれの錠剤が溶解することができるように、胃
液耐性のあるフィルムが各種の錠剤によって異なってい
てもよい。
【００２４】目的とした可溶化がえられるようにｐＨ値
がそれぞれ５、６および７より高い値で溶解されうる胃
液耐性のあるコーティングが、本発明の実施のために選
ばれる。
【００２５】コーティングされていない製剤は、通常の
賦形剤、たとえばポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロース、細粒セルロース(microgranular cellu
lose) 、ラクトース、サッカロースもしくはマンニトー
ルのような結合剤、網状ポリビニルピロリドン(reticul
ated polyvinylpyrrolidone)、デンプン、デンプングリ
コール酸ナトリウムもしくはアルギン酸塩のような崩壊
剤またはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはス
テアリン酸のような滑沢剤を用いて既知の方法により調
製される。
【００２６】既知の方法によりえられるコーティングさ
れていない製剤は、二重コーティングにより本発明の胃
液耐性のある腸溶性製剤とする。
【００２７】非保護性の第一のコーティングは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル6000、酸化チタン、タルクおよび任意にたとえば酸化
鉄のような薬学的に許容される着色剤を用いて行なわれ
る。このコーティングは、製剤に、その後の胃液耐性の
ある腸溶性保護フィルムを最適にコーティングすること
ができるように下地としての役割を果たすフィルムを作
る。多くのコーティング物質が胃液耐性のある腸溶性コ
ーティングをえるために好適に用いられうる。セルロー
スアセテート、登録商標オイドラジット、おもにオイド
ラジットＬおよびオイドラジットＳ（レーム ファーマ
(Roehm Pharma)社（ドイツ）製）で商業的に知られるメ
タクリル酸とメタクリル酸エステルとが種々の割合で共
重合したもの、ポリビニルアセトフタレートならびにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好まし
い。
【００２８】コーティング剤の量に対して５〜15％の重
量の可塑剤が胃液耐性のあるフィルムに最適な柔軟性お
よび弾力性を付与するために加えられる。
【００２９】本発明に好ましい可塑剤はジエチルフタレ
ート、ジブチルフタレート、トリアセチン、ポリエチレ
ングリコールおよびアセチル化されたモノグリセリドで
ある。
【００３０】本発明の製剤の製造法は保護フィルムによ
ってコーティングされていない種々の経口用製剤を既知
の方法によって調製することからなる。たとえば、錠剤
は胆汁酸の塩を通常の賦形剤、たとえば網状ポリビニル
ピロリドン、細粒セルロース、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクなどと混合し、えられた混合物を成形す
る乾式造粒により調製される。
【００３１】硬ゼラチンカプセルには、活性成分のみも
しくはひとつまたは複数の賦形剤と活性成分の混合物か
らなる粉末、活性成分のみもしくは一つまたは複数の賦
形剤とともに活性成分を含有する顆粒、または適切な分
散剤中に活性成分を含む懸濁液のいずれかを充填するこ
とができる。
【００３２】そののちにカプセルは、たとえばゼラチン
の水溶液またはヒドロアルコール溶液(hydroalcoholic
solution) で密封される。
【００３３】軟ゼラチンカプセルは適切な分散剤中に活
性成分を含む懸濁液で充填され、そののちに密封され
る。
【００３４】このように既知の方法でえられる錠剤また
はカプセルは、つぎに胃液からの保護処理に付される。
まず、保護用の胃液耐性のある腸溶性フィルムを製剤に
最適にコーティングするための下地として有用な、非保
護性の第一のコーティングが、胃液耐性のある腸溶性フ
ィルムによるコーティングを行なう前に実施される。
【００３５】この非保護性コーティングは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール60
00、酸化チタン、タルクおよび任意にたとえば酸化鉄の
ような薬学的に許容される着色剤をエチルアルコールお
よび水（22：１（体積比、以下同様））の混合液中に含
む懸濁液を、コーティングパン中で製剤に噴霧すること
により行なわれる。この第一のフィルムの重量はコーテ
ィングされていない製剤の重量の１〜５％である。
【００３６】胃液耐性のある腸溶性フィルムのコーティ
ングは、ひとつまたは複数のコーティング物質をひとつ
または複数の可塑剤とともに、メチルアルコール、エチ
ルアルコールもしくはイソプロピルアルコール、アセト
ンおよびそれらの水との混合物から選ばれた溶媒中に溶
解させること、ならびにこの溶液を、非保護性コーティ
ングによりすでにコーティングされた製剤にコーティン
グパン中で噴霧することにより行なわれる。ここで胃液
耐性のある腸溶性フィルムの重量はコーティングされて
いない製剤の重量に対して２〜10％である。
【００３７】このようにしてえられる胃液耐性のある腸
溶性製剤は小腸において胆汁酸塩を放出することができ
る。このようにして、塩自体はすぐに可溶化できるた
め、ヒトで行なわれた薬物動態試験の実験結果によりは
っきりと示されるように、小腸域からより早く、完全に
吸収される。
【００３８】ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩47
5.2mg を含有し、実施例４に記載された方法で調製され
た本発明の胃液耐性のある錠剤を正常な体重の、８時間
絶食した健康なヒト、男女５人づつにそれぞれ投与し
た。１週間後にウルソデオキシコール酸450mg を含有す
る市販製剤の錠剤ドイルシル ＲＲ（(DEURSIL-RR)、ミ
ディ(MIDY S.p.A.) 社（イタリア）製）を、同じヒトに
同じ条件下で投与した。
【００３９】ウルソデオキシコール酸の血中濃度は薬物
の投与を始めてから８時間評価した。それらはローダ
エー(Roda A.) ら、タランタ(Talanta) 、31、895 、(1
984)およびアナリティカル バイオケミストリー(Analy
tical Biochemistry) 、156(2) 、267 〜273 、(1986)
に記載されるように、ニュージーランドラビットにおい
て調製した、遊離のウルソデオキシコール酸に特異的な
抗体を用いる免疫酵素的方法により評価した。
【００４０】８時間の吸収の実験結果をμmole／ｌ／8h
として計算して、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
として表し、えられた最高血中濃度(C max) については
μmole／ｌで、薬物の投与後の最高血中濃度到達時間(T
max) については時間で表し、表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】表１に報告されている実験データにより、
ヒトでの吸収（ＡＵＣとして表現される）は、同量の活
性成分、すなわちウルソデオキシコール酸を投与するこ
とにより、市販製剤と比較して実施例４の製剤では約40
％上昇することがわかった。さらに、実施例４に記載さ
れた製剤の投与後の最高血中濃度(C max) は、市販製剤
の投与後に達する最高血中濃度に対して平均して３倍で
あった。また、最高血中濃度到達時間(T max) が平均し
て、実施例４の製剤の投与後約３時間半すなわち、ウル
ソデオキシコール酸の市販製剤における到達時間の約１
時間前であるから、吸収スピードもより速かった。
【００４３】ウルソデオキシコール酸およびケノデオキ
シコール酸はヒト胆汁酸によっても産生される内因性胆
汁酸なので、経口投与による毒性はきわめて低い。な
お、マウスにおけるＬＤ50値は、経口投与では2000mg／
kgより大きい値、皮下投与では2000mg／kgより大きい
値、腹腔内投与では1000mg／kgより大きい値および静脈
内投与では250 mg／kgより大きい値であった。
【００４４】したがって、胆汁酸を活性成分として含有
し、現在の製剤と比較してよりよい生物学的利用率を有
する経口用製剤を製造するという本発明の目的は充分に
達成された。
【００４５】治療上有効な量、好ましくは50〜750mg の
胆汁酸塩を含有する前記胃液耐性のある経口製剤は、胆
管の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢
性および胆汁うっ滞性の肝障害の治療において、投与量
および個人の治療上の必要性により、１日１回または複
数回投与することができる。
【００４６】コレステロール性の結石の溶解および胆管
の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性
および胆汁うっ滞性の肝障害の治療には、６〜12mg／kg
／day で用いられる。経口投与の投与量は300 〜1350mg
／day であり、１〜３回で投与することが好ましい。
【００４７】本発明で用いられる胆汁酸塩は多くのよく
知られた方法でえることができる。たとえば、水性また
はアルコールの溶媒中、胆汁酸を有機塩または無機塩と
塩形成させ、ひきつづき凍結乾燥、適当な溶媒での結晶
化もしくは析出または真空下での溶媒の蒸発により単離
を行なう。
【００４８】以下の実施例は本発明を説明するためのも
のであり、本発明はもとよりこれらに限られるものでは
ない。
【００４９】実施例１ ウルソデオキシコール酸のリチ
ウム塩 エチルアルコール50ml中にウルソデオキシコール酸3.92
g （10mmole)を含有する溶液を、蒸留水５ml中に水酸化
リチウム0.24g （10mmole)を含有する溶液と攪拌下混合
し、その混合物を真空下で蒸発させた。えられた固体を
エチルエーテルで処理し、濾過をして目的の塩に相当す
る白い粉末を相当の収率(quautitativeyield)でえた。
【００５０】前記塩の１％（Ｗ／Ｖ）水溶液はｐＨ8.13
を示した。
【００５１】１％の水溶液のｐＨ値がそれぞれ7.80およ
び7.90を示す、ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩
およびカリウム塩を同様に調製した。
【００５２】実施例２ ウルソデオキシコール酸の1-(2
- ヒドロキシエチル）ピロリジン塩 1-(2- ヒドロキシエチル）ピロリジン（10mmole)を含有
する20mlの0.5 Ｍ水溶液を、水50ml中にウルソデオキシ
コール酸3.92g(10mmole)を含有する懸濁液に攪拌下加
え、完全に可溶化するまで攪拌した。そののちに、えら
れた溶液を凍結乾燥して、目的の塩に相当する白い粉末
を相当の収率でえた。前記塩の１％（Ｗ／Ｖ）水溶液は
ｐＨ7.90を示した。
【００５３】１％水溶液のｐＨ値がそれぞれ8.06および
7.75を示す、ウルソデオキシコール酸のＮ- メチル -Ｄ
- グルカミン塩およびＬ- アルギニン塩を同様に調製し
た。
【００５４】実施例３ ウルソデオキシコール酸のコリ
ン塩 重炭酸コリン（10mmole)を含有する10mlの１Ｍ水溶液
を、水50ml中にウルソデオキシコール酸3.92g （10mmol
e)を含有する懸濁液に攪拌下加え、完全に可溶化するま
で攪拌した。そののちに、えられた溶液を凍結乾燥し
て、目的の塩に相当する白い粉末を相当の収率でえた。
前記塩の１％（Ｗ／Ｖ）水溶液はｐＨ7.40を示した。
【００５５】実施例４ ウルソデオキシコール酸のナト
リウム塩を含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 475.2 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩を乾式成形し、
0.8mm のふるいで造粒した。顆粒を網状ポリビニルピロ
リドン、細粒セルロース、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルクと15分間混合し、そののちに混合物を打錠し
た。錠剤をまず、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタ
ルクをエチルアルコールおよび水（22：１）の混合液に
分散させたもので、つぎに、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートおよびアセチル化されたモノグリ
セリドをエチルアルコールおよび水（89：11）の混合液
に含む溶液でコーティングパン中でコーティングした。
【００５６】実施例５ ケノデオキシコール酸のナトリ
ウム塩を含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ケノデオキシコール酸のナトリウム塩 316.8 mg 網状ポリビニルピロリドン 14 mg 細粒セルロース 140 mg ステアリン酸マグネシウム 8 mg タルク 4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 mg ポリエチレングリコール6000 0.3 mg 酸化チタン 2.1 mg タルク 2.1 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 21 mg アセチル化されたモノグリセリド 2.1 mg 錠剤を実施例４と同様に調製し、コーティングした。
【００５７】実施例６ ウルソデオキシコール酸の1-(2
- ヒドロキシエチル）ピロリジン塩を含有する胃液耐性
のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸の1-(2- ヒドロキシ エチル）ピロリジン塩 582 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg 錠剤を実施例４と同様に調製し、コーティングした。
【００５８】実施例７ ウルソデオキシコール酸および
ケノデオキシコール酸のナトリウム塩を含有する胃液耐
性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 ２１１．２ ｍｇ ケノデオキシコール酸のナトリウム塩 264 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩のかわりにウル
ソデオキシコール酸のナトリウム塩およびケノデオキシ
コール酸のナトリウム塩の混合物を用いて、実施例４と
同様に錠剤を調製し、コーティングした。
【００５９】実施例８ ウルソデオキシコール酸のナト
リウム塩を含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 158.4 mg 網状ポリビニルピロリドン 7 mg 細粒セルロース 70 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg タルク 2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.7 mg ポリエチレングリコール6000 0.13mg 酸化チタン 1.1 mg タルク 1.1 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 10.7 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.1 mg 実施例４と同様に錠剤を調製し、コーティングした。
【００６０】実施例９ ウルソデオキシコール酸のナト
リウム塩を含有する胃液耐性のある硬ゼラチンカプセル カプセルの組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 316.8 mg 網状ポリビニルピロリドン 15 mg とうもろこしデンプン 10 mg ステアリン酸マグネシウム 10 mg タルク 7 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.2 mg タルク 1.2 mg オイドラジットＬ（登録商標） 20.7 mg ジブチルフタレート 2 mg ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩をとうもろこし
デンプンと30分間混合し、混合物を乾式成形し、１mmの
ふるいにかけて造粒した。その顆粒を網状ポリビニルピ
ロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクと15
分間混合し、その混合物を硬ゼラチンカプセルに分け、
31％（Ｗ／Ｖ）ゼラチン水溶液で密封した。そののち
に、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
エチレングリコール6000、酸化チタンおよびタルクをエ
チルアルコールおよび水（22：１）の混合液に分散させ
たもので、つぎに、オイドラジットＬおよびジブチルフ
タレートをイソプロピルアルコール中に含む溶液で、コ
ーティングパン中でコーティングした。
【００６１】実施例10 ウルソデオキシコール酸のナト
リウム塩を含有する胃液耐性のある軟ゼラチンカプセル カプセルの組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 237.6 mg 沈降したシリカ 3 mg ミリストール（Myristol）318 380 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.5 mg ポリエチレングリコール6000 0.6 mg 酸化チタン 2.4 mg タルク 2.4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 24 mg アセチル化されたモノグリセリド 2.4 mg ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩、沈降シリカお
よびミリストール318（ヘンケル(Henkel)社（ドイツ）
製の半合成油）の混合物を円筒ミルで均質化し、10型
（type 10)の楕円形の軟ゼラチンカプセルに分けた。こ
れらのカプセルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタ
ルクを95％エチルアルコールおよび水（22：１）の混合
液に含む懸濁液からなる第一のフィルムで、コーティン
グパン中でコーティングした。ひき続いて、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートおよびアセチル化
されたモノグリセリドをエチルアルコールおよび水（8
0：１）の混合液に含む溶液を、第一のフィルムでコー
ティングされたカプセルに、コーティングパン中で噴霧
することにより、胃液耐性のある腸溶性コーティングを
行なった。
【００６２】実施例11 ウルソデオキシコール酸のナト
リウム塩の胃液耐性錠剤を３錠含有する硬ゼラチンカプ
セル 保護されていない錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 158.0 mg 網状ポリビニルピロリドン 7 mg 細粒セルロース 55 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg タルク 2 mg ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩を乾式成形し、
0.8mm のふるいにかけて造粒した。顆粒を網状ポリビニ
ルピロリドン、細粒セルロース、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクと15分間混合し、混合物を打錠した。
えられた錠剤を三等分した。それぞれ、Ａ、ＢおよびＣ
で示される異なる種類の胃液保護処理に付した。
【００６３】 Ａ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.6 mg ポリエチレングリコール6000 0.13mg 酸化チタン 1.06mg タルク 1.06mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 10.6 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.06mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタルク
をエチルアルコールおよび水（22：１）の混合液に分散
したもので、つぎに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートおよびアセチル化されたモノグリセリド
をエチルアルコールおよび水（89：11）の混合液に含む
溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
【００６４】胃液保護処理されたＡ型の錠剤はｐＨ５よ
り高いｐＨで溶解した。
【００６５】 Ｂ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.6 mg ポリエチレングリコール6000 ０．１３ｍｇ 酸化チタン １．０６ｍｇ タルク 1.06mg 黄色酸化鉄 0.5 mg オイドラジットＬ（登録商標） 10 mg ジブチルフタレート 1 mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
び黄色酸化鉄をエチルアルコールおよび水（22：１）の
混合液に分散させたもので、つぎに、オイドラジットＬ
およびジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに
含む溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
胃液保護処理されたＢ型の錠剤はｐＨ６より高いｐＨで
溶解した。
【００６６】 Ｃ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.6 mg ポリエチレングリコール6000 0.13mg 酸化チタン 1.06mg タルク 1.06mg 赤色酸化鉄 0.5 mg オイドラジットＳ（登録商標） 10 mg ジブチルフタレート 1 mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
び赤色酸化鉄をエチルアルコールおよび水（22：１）の
混合液に分散させたもので、つぎに、オイドラジットＳ
およびジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに
含む溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
胃液保護処理されたＣ型の錠剤はｐＨ７より高いｐＨで
溶解した。
【００６７】それぞれがＡ、ＢおよびＣ型の３錠の胃液
耐性のある錠剤を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００６８】実施例12 ケノデオキシコール酸のナトリ
ウム塩の胃液耐性錠剤を２錠含有する硬ゼラチンカプセ
ル 保護されていない錠剤の組成 ケノデオキシコール酸のナトリウム塩 158.4 mg 網状ポリビニルピロリドン 7 mg 細粒セルロース 55 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg タルク 2 mg ケノデオキシコール酸のナトウリム塩を乾式成形し、0.
8mm のふるいにかけて造粒した。顆粒を、網状ポリビニ
ルピロリドン、細粒セルロース、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクと15分間混合し、そののちに打錠し
た。えられた錠剤を二等分し、それぞれをＡおよびＢで
示される異なる種類の胃液保護処理に付した。
【００６９】 Ａ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.6 mg ポリエチレングリコール6000 0.13mg 酸化チタン 1.06mg タルク 1.06mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 10.6 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.06mg 錠剤を実施例11のＡ型錠剤について記載したようにコー
ティングした。
【００７０】 Ｂ型錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.6 mg ポリエチレングリコール6000 0.13mg 酸化チタン 1.06mg タルク １．０６ｍｇ 赤色酸化鉄 ０．５ ｍｇ オイドラジットＳ（登録商標） 10 mg ジブチルフタレート 1 mg 錠剤を実施例11のＣ型錠剤について記載したようにコー
ティングした。
【００７１】硬ゼラチンカプセルにＡ型錠剤およびＢ型
錠剤を充填した。
【００７２】実施例13 ウルソデオキシコール酸のリチ
ウム塩の胃液耐性錠剤を２錠含有する硬ゼラチンカプセ
ル ウルソデオキシコール酸のリチウム塩76.1mgならびに実
施例12に記載した量の半量の賦形剤およびコーティング
剤を各錠剤に用いることにより、実施例12に記載したよ
うにカプセルを調製した。
【００７３】実施例14 ウルソデオキシコール酸のコリ
ン塩の胃液耐性錠剤を２錠含有する硬ゼラチンカプセル ウルソデオキシコール酸のコリン塩94.9mgならびに実施
例12に記載した量の半量の賦形剤およびコーティング剤
を試薬を各錠剤に用いることにより、実施例12に記載し
たようにカプセルを調製した。
【００７４】
【発明の効果】本発明により、胆管の結石症、胆汁性消
化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および胆汁うっ滞性
の肝障害の治療に有用な胆汁酸塩を含有する、吸収性の
良好な経口用製剤をえることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/575 ＡＣＵ 47/32 Ｄ 7329−4Ｃ 47/38 Ｄ 7329−4Ｃ (72)発明者 ジヤンフランコ タマニヨーネ イタリア共和国、40033 カサレツキオ ジ レーノ ボローニヤ、ビア ロンツア ーニ、55 (72)発明者 レオーネ ガブリエーレ ロチーニ イタリア共和国、40133 ボローニヤ、ピ アツツア ボナツツイ、７

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胃液耐性のある腸溶性フィルムによりコ
    ーティングされ、胆汁酸とアルカリ金属または有機塩基
    との塩を治療上有効な量含有する経口用製剤。
  2. 【請求項２】 胃液耐性のある顆粒、胃液耐性のある錠
    剤、粉末、顆粒、二つもしくはそれより多くの錠剤また
    は油状懸濁液を含有する胃液耐性のある硬ゼラチンカプ
    セル、油状懸濁液を含有する胃液耐性のある軟ゼラチン
    カプセルおよび胃液耐性のある顆粒または二つもしくは
    それより多くの胃液耐性のある錠剤を含有する硬ゼラチ
    ンカプセルから選ばれたものであることを特徴とする請
    求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】 胆汁酸塩50〜750mg を含有することを特
    徴とする請求項１または２記載の製剤。
  4. 【請求項４】 胆汁酸が、コール酸、デオキシコール
    酸、ケノデオキシコール酸、イオコール酸、イオデオキ
    シコール酸およびウルソデオキシコール酸から選ばれた
    ものであることを特徴とする請求項１記載の製剤。
  5. 【請求項５】 胆汁酸塩が、ナトリウム塩、リチウム
    塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノール
    アミン塩、トリメタノールアミン塩、Ｎ- メチルピペリ
    ジン塩、ピペラジン塩、モルフォリン塩、Ｎ- メチルモ
    ルホリン塩、1-(2- ヒドロキシエチル）ピロリジン塩、
    Ｌ- アルギニン塩、Ｌ- リジン塩、Ｌ-オルニチン塩、
    Ｄ- グルカミン塩、Ｎ- メチル- Ｄ- グルカミン塩、グ
    ルコサミン塩およびコリン塩から選ばれたものであるこ
    とを特徴とする請求項１記載の製剤。
  6. 【請求項６】 胃液耐性のある腸溶性フィルムが、セル
    ロースアセテート、メタクリル酸とメタクリル酸エステ
    ルの種々の比率の共重合体、ポリビニルアセトフタレー
    トおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
    トから選ばれたコーティング物質ならびにジエチルフタ
    レート、ジブチルフタレート、トリアセチン、ポリエチ
    レングリコールおよびアセチル化されたモノグリセリド
    から選ばれた可塑剤からなることならびにその重量がコ
    ーティングされていない製剤の重量の２〜10％であるこ
    とを特徴とする請求項１または２記載の製剤。
  7. 【請求項７】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
    び任意に、薬学的に許容できる着色剤をエチルアルコー
    ルと水（22：１（体積比））の混合液中に含む懸濁液を
    コーティングパン中で、既知の方法によって調製された
    コーティングされていない製剤に噴霧することにより、
    フィルム重量がコーティングされていない製剤の重量に
    関して１〜５％となるように第一の非保護性フィルムで
    コーティングすること、ならびにひき続いてその製剤
    に、メチルアルコール、エチルアルコール、もしくはイ
    ソプロピルアルコール、アセトンまたはそれらと水の混
    合液から選ばれた溶媒中に溶解したひとつまたは複数の
    コーティング物質およびひとつまたは複数の可塑剤を含
    有する溶液を、コーティングパン中で噴霧することによ
    り、フィルム重量がコーティングされていない製剤の重
    量に関して２〜10％となるように胃液耐性のある腸溶性
    フィルムでコーティングすることを特徴とする請求項１
    記載の製剤の製造法。
  8. 【請求項８】 胆管の結石症の治療に用いる請求項１記
    載の経口用製剤。
  9. 【請求項９】 胆汁性消化不良の治療に用いる請求項１
    記載の経口用製剤。
  10. 【請求項１０】 胆汁性肝硬変の治療に用いる請求項１
    記載の経口用製剤。
  11. 【請求項１１】 慢性および胆汁うっ滞性の肝障害の治
    療に用いる請求項１記載の経口用製剤。
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