SU1176836A3

SU1176836A3 - Способ получени производных 2- @ 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил @ -уксусной кислоты или их хлоргидратов

Info

Publication number: SU1176836A3
Application number: SU813331800A
Authority: SU
Inventors: Родригез Людовик; Бальтес Эжен
Original assignee: Юцб Са (Фирма)
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1981-09-16
Publication date: 1985-08-30
Also published as: YU222481A; SU1108090A1; JPH0121144B2; DE3164741D1; SU1179922A3; HU185313B; EP0048705A1; ES8301213A1; HK14086A; CY1312A; DK149133B; US4443460A; DK408781A; JPS5782369A; FI74950C; ATE8388T1; ES8305750A1; ZA816462B; ES505568A0; FI74950B

Abstract

Способ получени производных 2- -(дифешшметилен) 1 -пиперидинил|.- уксусной кислоты общей форму- лы I 1 0 гСН, он циональное производное .f -дифeнилмeтшIeнJ- 1 - пиперидинил -уксусной кислоты общей формулы 1 1 где Хит имеют указанное значение; У - -NHa или группа - OR где R- низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде в присутствии неорганического основани , и цедевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде хлоргидрата .

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных (дифенилметил ен) -1 -пиперидинилД-ук сусной кислоты общей формулы

C QN-t- .

О ОН где X - атом водорода или атом фтора m 1 или 2, . или их хлоргидратов, обладающих антигистаминным и бронхорасшир ющим.свойствами . Указанные соединени могут, быть использованы в медицине. Известны производные 4-(дифенилметилен )пиперидины, обладающие антигистаминным , бронхорасшир ющим свойствами , а также вли ющие на центральную нервную систему. Типичным соединением вл етс хлоргидрат 2-|2- 2- 4- (дифенилметилен)-1-пиперидинил этокси этокси -этанола Щ . Недостатком известных соединений вл етс их высока токсичность и побочные седативные действи в относительно небольших дозах. Известен способ получени карбоновых кислот путем гидролиза из сложных , / СнЗ« где Хит имеют указанное значение; У - -NK2 или группа - OR , где R - низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде в присутствии неорганического осно вани ,и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде хлоргидрата . Гидролиз осуществл ют в присутствии такого неорганического основани как гидроокиси натри или кали , в водно-спиртовой среде (метанол, . III где Хили m имеют указанные значени , R - низший алкил; Z - атом галогена. Так,1 может бытьметильным илиэтиль ным ,а Z-атом хлора или брома Така реакци обычно проводитс при нагревании до 80-150 С в течение эфиров и амидов. Реакцию провод т при температуре .от комнатной до темпе ратуры кипени реакционной массы 2 . Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа получени новых производных (дифенилметилен ) -I-пиперидинил -уксусной кислоты или их хлоргидратов, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. Поставленна цель достигаетс способом получени новых производных 2- 4- (дифенилметилен) -1-пиперидинил1-уксусной кислоты общей формулы I или их хлоргидратов, заключающимс в том, что функциональное производное 2-L4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил --уксусной кислоты общей формулы У НОЛ и т.д. при температуре от до температуры кипени реакционной смеси. Сложные эфиры формулы II, в которой Y -OR используемые как исходные дл получени кислот формулы I по указанному способу, могут быть получены следующими методами, Э-1. Путем реакции 4-(дифенилметилен ) -пиперидина формулы III с омега-галогенацетатом низшего алкила формулы IV по уравнению 2CH20 CH2C, нескольких часов в инертном растворителе , которым может служить один из алифатических спиртов, бензол, толуол или ксилол в присутствии акцептора кислоты, например, третичрого органического основани (напрИ мер, триэтиламина) или минерального

оснований (например , карбоната натри ).

. Путем взаимодействи соли щелочного металла омега-р4-(дифенш1

метил ен)-1-пиперидини:Л.-этанола формулы V с галогенацетатом низшего алкила формулы VI по уравнению

CH2Cf

0

Ю

OR

VI где R, X и m имеют указанные зна . чени ; Z - атом галогена; Me - щелочной металл. Реакци между солью щелочного металла формулы V и галогенацетатом формулы VI проводитс в инертном растворителе при температуре между и температурой дефлегмировани реакц онной смеси. Используема при реакции соль щелочного металла образуетс in situ в результате взаимодействи соответс вующего омега- 4-(дифенилметилен)-1-пиперидинилД-этанола с гидридом ще , + Zf СН где X и m имеют указанные значени ; Z - атом галогена. Обычно эта реакци проводитс при нагревании до 80-150 С в течение нескольких часов в инертном раствориг теле, выбранном из р да алифатически спиртов, бензоле, толуоле или ксило- Q ле в присутствии акцептора кислоты, которым может быть третичное оргалочного металла (обычно с гидридом натри ) в инертном растворителе, которым может быть толуол, ксилол или диметилформамид. Способ получени про-, изводных этанола формулы V (Ме-Н) известен. Амиды формулы II, где Y -NK, используемые как сырье дл получени кислот формулы I по указанному способу, могут быть синтезированы различными методами. А-1. Путем взаимодействи 4-(дифенилметилен )-пиперидина формулы III с омега-галогенацетамидом формулы VII по уравнению - СНгО- ническое основание (например, триэтиламин ) или минеральное основание (например, карбонат натри ). А-2. Путем взаимодействи соли щелочного металла омега-.4-(дифенилметилен )-1-пиперидинилД-этанола формулы V с 2-галогенацетам1адом формулы VIII по уравнению СН2СН20 Ме -f Z - СНгС

,0

(Ш

Шп

tVIII)

1де X и га имеют указанные значени ;

Z - атом галогена;

Me - щелочной металл.

Реакци между солью щелочного металла формулы V и галогенацетамидом формулы VIII осуществл етс в инертном растворителе при температуре от 0°С до температуры дефлегмировани реакционной смеси.

Хлоргидраты могут быть получены превращением соединений формулы I с использованием обычных методов синтеза .

Приготовление исходных эфиров формулы II.

Получение этилового эфира (дифенилметш1ен)-1-пиперидиНИЛД ЭТОКСИ ЭТОКСИД-уксусной КИСЛОРаствор 207,6 г (о,616 моль)2- (дифенилметилен)-1-пиперидинил1 ЭТОКСИ этанола .в 1 ,2 л безводного толуола охлаждают до 10 С. К нему порци ми добавл ют 17,5 г (О, 729 моль гидрида натри .35 г суспензии гид ,рида натри в парафине с. концентраци ей 50% трижды промывают безводным толуолом|. Смесь медленно нагревают до и вьщерживают при этой температуре в в течение 2 ч. Затем ее охлаждают в атмосфере азота до 0°С, и поддержив эту температуру, ввод т 122 г (0,73 моль) бромистого этилацетата. Вначале происходит бурна реакци . По окончании введени этилацетата реакционную смесь в течение 4 ч выдерживают при 40 С, а затем охлаждают до температуры окружающей среды Осадок фильтруют и промывают небольшим количеством толуола. После упари вани фильтрата остаетс осадок 345,6 г этилового эфира (дифенилметилен) -1-пиперидинитЛ эток си 3TOKcti|-yKcycHou кислоты, используемой- в примере 1-1 без дополнительной очистки. Э-1. Б течение 20 ч при 90-110°С выдерживают смесь 24,93 г 4-(дифенил метилен)-пиперидина, 32 г этилГ2-(2 Т -хлорэтокси)этокси|-ацетата и 18 г безводного карбоната натри в 80 мл ксилола. Образовавшийс осадок фильтруют . Фильтрат экстрагируют разбавленным раствором сол ной кислоты а водную фазу после подщелачивани концентрированным растворам гидроокиси натри экстрагируют бензолом. Бензольную фазу упаривают в вакууме и полученный осадок (эфир) используют в примере 1-2 без дополнительной очистки. Используемый в этом синтезе этил Г2- (2-хлорэтокси)-этокси -ацетат получают следующим образом. Раствор 100 г 2-(2-хлорэтокси)этокси -ацето нитрила в 500 мл этанола насыщают на холоду газообразным хлористым водородом . Смесь нагревают с обратным холодил-.НИКОМ в течение 5 ч, затем дистиллируют. Выход 81,2%, т. кип. 146-148°С/15 мм рт.ст. Получение этилового эфира 2- 2- 4- (дифенил метилен)--1 -пиперидинил этокси -уксусной кислоты. Этот эфир получают по методу Э-1, использу этил (2-хлорэтокси)-ацетат и 4-(дифенилметилен)-пиперидин. Его вьщел ютй без дополнительной очистки используют дл получени -соответствующей кислоты (пример 1-3). Приготовление исходных амидо.в формулы II. 1. Получение (дифенш1метилен )-1-пиперидинил -этокси этокси -ацета мида (метод А-1). В течение 20 ч при 90-110°С нагревают смесь 29,9 г 4-(дифенилметилен )-пиперидина, 36,3 г 2-- 2-; 2-xлopэтoкcи )этoкcи -ацетамида и 18 г карбоната натри в 80 мл ксилола. Затем добавл ют 80 мл бензола, осадок фильтруют и экстрагируют органический слой разбавленным раствором сол ной кислоты (20 мл концентрированной сол ной кислоты в 80 мл воды). После добавлени 30 мл концентрированного раствора гидроокиси натри и экстракции бензолом бензольный раствор промывают , сушат на углекислом калии и в вакууме выпаривают бензол. Полученный 4- (дифенилметилен) -1 - -пиперидинил -этоксиТ этокси -ацетамид используют дл получени соответствующей кислоты (пример 1-4) без дополнительной очистки. Используемый в данном синтезе (2-хлорэтокси)этокси -ацетамид получают по известному гу етоду. Выход 77%, т.пл. 51-53с. Получение 2- 4- (4-фторфенил) фенилметилен - -пиперидинил этокси -ацетамида. Этот продукт получают по методу А-1. Выход 65%, т.пл. 118-119°С. Вычислено, %:С 71,71; Н 6,84; N 7,60 Найдено, %: С 71,66; Н 6,93; N 7,53. Пример 1. Получение кислот формулы I. 1-1. Хлоргидрат 2- 2- 2--14-(дифенилметилен -1-пиперидинил этоксиТ этокО/4-1 -уксусной КИСЛОТЫ. 345,6 г этилового эфира 2- 2-L2- 4- (дифенилметилен)-1-пиперидинил этоксиТ этокси -уксусной кислоты раствор ют в 0,9 л этанола. Этот раствор при добавл ют к раствору 288 г гидроокиси кали в 1,5л воды. Спирт 98°С ( отгон ют при температура колон ки). Затем реакционную среду упаривают досуха, а осадок смешивают с безводным толуолом. В результате получают две фазы и небольшое количество твердого вещества. Толуольную фазу отдел ют и упаривают. Получают 291 ,5 г осадка. Его раствор ют в 1,5л изопроп лового спирта, в который при 20°С добавл ют 137 мл спиртового раствора сол ной кислоты (4,91 н)-. Раствор упаривают досуха, а осадок подвергают перекристаллизации из ацетонитрила, затем из изопропилового спирта. Таким образом получают 104 г хлоргидрата 4-(дифенилметилен)-1-пипepидинилJ этокси этокси -уксусной кислоты. Выход 39%, т.пл. 139-140°С. Вычислено, %: С 66,7; Н 6,95; N 3,24; С 8,40, . КС1 Найдено, %: С 66,62; Н 6,95; N 3,27; С1 8,21. 1-2. Кислота, полученна в примере 1-1, может быть приготовлена также из этого эфира, полученного по методу Э-1. : Осадок (эфир), полученный по мет ду Э-Г после упаривани в вакууме, раствор ют в 100 мл этанола и 23 мл гидроокиси натри (3,95 н). После . полуторачасового нагревани с обрат ным холодильником реакционную смесь нейтрализуют 20,7 мл сол ной кислоты ( 4,38 н), а зтанол удал ют испарени ем в вакууме. Осадок экстрагируют Дихлорметаном, органическую фазу после сушки над сульфатом натри упаривают досуха. Осадок взбалтывают в течение часа со 100 мл этилацетата и оставл ют кристаллизовать с . Получают 13,4 г (дифенилметилен )-1-пиперидинил -этокси этоксиД-уксусной кислоты. Выход 67,5%, т.пл. 120-123°С. 1-3. Хлоргидрат (дифeнил мeтилeн) -1-пипepидинилJ этокси -уксу ной кислоты получают по примеру 1 -2 но-ИСХОДЯ из этилового эфира 4- (дифенилметилен) -1 -пиперидиншТ этоксиД-уксусной кислоты, полученного как описано вьш1е. Выход 71%, т.гш. 193-194°С. Вычислено, %: С 68,12;,Н 6,75; N 3,61; СГ 9,14. CjjEjj-NO,- НС1 Найдено, %: С 67,37; Н 6,78; N 3,56; СГ 8,93. 1 -4.2-{2- 2- 4-(Дифенилметилен) -1 -. -пиперидинил этокси этокси -уксусна кислота. (Дифенилметилен)-1-пиперидинил этокси этоксиД-ацетамид раствор ют в 120 мл этанола. Добавл ют 60 мл водного раствора гидроокиси натри (3,95 н) и кип т т смесь в течение 1,5 ч..После охлаждени смесь нейтрализуют добавлением 54 мл сол ной кислоты (4,38 н) и в вакууме выпаривают этанол. Полученный в результате раствор экстрагируют дихлорметаном , сушат над сульфатом натри и упаривают досуха. Осадок взбалтывают со I50 мл этилацетата и оставл ют дл кристаллизации. Получают 38 г 2- 2- 2- 4- (дифенилметилен) - l-пипepидинил этoкcиJэтoкcиJ-yкcycнoй кислоты . Полученный продукт идентичен продукту, синтезированному в примере 1-2. Выход 80%, т.пл. 121-123°С. Вычислено, %: С 72,88; Н 7,39; N3,54, С Найдено, %: С 71,42; Н 7,45; N 3,57. 1-5. (4-Фторфенил)фенилметил ен -1 -пиперидинил | этокси -уксусную кислоту получают по примеру 1-4 путем гидролиза (4-фторфе- нил) фенилметилен1-1-пиперидинил2 этокси -ацетамида. Выход 96%; т.пл. 72-74°С. Вычислено, %: С 71,52; Н 6,52; N 3,74. Найдено, %: С 71,05; Н 6,05; N 3,90. Масс-спектр: ионизированна моле кула М+ т/е 369. Фармакологи : следующие продукты, полученные в соответствии с изобретением , были подвергнуты фармакологическим испытани м: хлоргидрат 2- 2- 2-Г4-(дифенилметилен ) -1 -пиперидин ш этокси этокс -уксусной кислоты (продукт А, полученный в примере 1 -1/) ; хлоргидрат 2-С2-14-(дифенилмети- лен) -1 -пиперидинилТэтокси -уксусной кислоты (продукт в, полученный в при мере .1-3); (4-фторфенш1)фенилметилен|1 71-пиперидинил1 этокси|руксусна кисло та (продукт С, полученный в примере 1-5). Дл сравнени берУт известный хло гидрат (дифенилметилей)-пиперидинилТ этокси этокси -этанола (продукт X). Антитистаминна активность, Провед вы измерени этой активности на морс кой свинке методом Конзетта и Рёссле ра, а также сравнение с теофиллином и продуктом X. К усыпленной и подверженной действлю кураре морской свинке подведена система искусственного дыхани Эндотрахейное давление регистрируетс приборами. Повтор ющиес бронхиальные спазмы возбуждаютс путем последовательных и постепенно увеличивающихс в дозах внутривенных вливаний гистамина. Подлежание испытанию вещества также ввод тс внутри венно . Ниже приведены дозы вводимых продуктов, которые в среднем у..50% подопытных животных устран ют возбуждающие спазмы бронхов, /цг/кг: Теофиллин2650 X70 А47 В37 С58 Из данных следует, что по сравнению с теофиллином и продуктом X-получаемые продукты обладают ценной активностью в отношении бронхиальных спазмов, вызываемых гистамином. Кроме того, указанный тест вы вил, что некоторые соединени , вводимые в неизменном количестве, отличаютс длительной антигистаминной активностью. Так, например, продукт А, вводимый морской свинке внутривенно в количестве 0,1 мг/кг, по прошествии часа еще продолжает обладать 61%-нрй антигистаминной активностью. А то же количество продукта X через 30 мин после введени не оказывает антигистаминного действи . Бронхолитическое действие. Исследовалось на собаке с помощью теста собака-пилокарпин. К усыпленной и подверженной действию кураре собаке подводитс сис тема искусственного дыхани . Эндотрахейное давление регистрируетс приборами. Посто нные дыхательные спазмы возбуждаютс путем непрерывйой внутривенной перфузии пилокарпина . Подлежащие испытанию вещества также ввод тс внутривенно. При дозе 320лг/кг: продукт А сокращает на 57% (в среднем на общее число подопытных животных) интенсивность возбужаемых спазмов. Теофиллин, введенный в 10-кратном размере (3200 мг/кг), сокращает лишь на 35% интенсивность возбуждаемых спазмов: продукт X при дозе в 320 мг/кг сокращает спазмы только на 43%. 7 Таким образом, продукт А обладает более значительной бронхолитической активностью, чем теофиллин или продукт X. Общее поведение мышей /тест Ирвина ) . Исследовалось с помощью теста Ирвина. Постепенно увеличивающиес дозы испытуемого вещества ввод тс внутри брюшинно группам, состо щим из трех мыщей самцов (вес 18-22 г), и поведение животных изучаетс на основании классических критериев. Дл сравнени берут следующие вещества: гидроксизин: 1 - (п-хлор-альфа-фенил -бензил)-4-(2-гидрокси зтоксиэтил)-пиперазин; оксазепам: 7-хлор-1,3-дигидро-З-гидрокси-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиа:зеПИН-2-ОН . Ниже представлены дозы, вызывающие первые щ)о влени успокоени у животных, мг/кг: Гидроксизин 27 Оксазепам2,6 X.19,5 А130 В105 СПО Таким образом, продукты, полученные по изобретению, обладают незначительным седативным эффектом по сравнению с обычно Используемыми средствами, в частности по сравнению с веществом X. Кроме того, в результате этого испытани обнаруживаетс слаба токсичность продуктов, получаемых в соответствии с изобретением. Ниже приведены данные по токсичности веществ

Claims

Способ получения производных
2- [4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил)---------- общей форму- уксусной кислоты лы 1 где X - атом водорода или атом фтора; циональное производное ' 2-£4 m = 1 или 2, - дифенипметилен)- 1 - пиперидинил^ или их хлорг идратов , о т л и - - уксусной кислоты общей формучающийся тем , что функ— лы 1 1 где Хи ш имеют указанное значение; Y - -КН-?, или группа - OR где R* — низший алкил, гидролизуют в водно-спиртовой среде в присутствии неорганического основа· ния, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде хлоргидрата.