KR20050060104A - Ｎ-벤조디옥솔일, ｎ-벤조디옥산일 및 ｎ-벤조디옥세핀일아릴카르복사미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적조성물 - Google Patents

Ｎ-벤조디옥솔일, ｎ-벤조디옥산일 및 ｎ-벤조디옥세핀일아릴카르복사미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적조성물 Download PDF

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장-이브 오르토랑
데이비드 더블유. 엠. 벤지스
슈트어트 카메론
리차드 제이. 포스터
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Abstract

본 발명은, 이상지혈증의 치료에 사용가능한, 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서,
T, A, R, B, Xi, Yi 및 n은 특허청구범위 제1항에서 정의된 바와 같다), 및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 모든 비율의 이의 혼합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

Ｎ-벤조디옥솔일, Ｎ-벤조디옥산일 및 Ｎ-벤조디옥세핀일 아릴카르복사미드 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{N-BENZODIOXOLYL, N-BENZODIOXANYL AND N-BENZODIOXEPINYL ARYLCARBONXAMIDE DERIVATIVES, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM}
본 발명은 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질(MTP)의 저해제인 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 의학에서의 이의 용도에 관한 것이다.
MTP로 알려진 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질은, 간세포 및 장세포의 세망조직에 위치한 수송 단백질로, 트리글리세라이드를 운반하는 생체 분자인 아포 B 리포단백질의 어셈블리에 촉매작용한다.
아포 B라는 용어는 특히 장의 아포단백질 48 및 간의 아포단백질 100을 나타낸다.
인간에게서 MTP 또는 B 아포단백질의 돌연변이는 매우 낮은 수준으로 나타나거나, 심지어 아포 B 리포단백질이 존재하지 않는다. 아포 B를 포함하는 리포단백질(킬로미크론, 매우 저밀도의 리포단백질) 및 이의 대사 잔기(킬로미크론 잔류물, 저밀도 리포단백질)는, 아테롬성 동맥경화증 발병의 주된 위험인자, 산업화된 국가에서의 주된 사망 원인으로 인식된다. 이들 돌연변이에 대하여 헤테로접합하는 개체에서, 평균적으로 반까지 감소된 수준이 낮은 심혈관 위험과 관련있는 것으로 관찰된다(C.J. Glueck, P.S. Gartside, M.J. Mellies, P.M. Steiner, Trans. Assoc. Am. Physicians 90, 184(1977)). 이는, MTP 길항제를 통한 트리글리세라이드-풍부 리포단백질의 분비 및/또는 아포 B의 분비의 조절이, 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 보다 광범위하게는, 아포 B 리포단백질의 증가를 특징으로 하는 병변의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
따라서 MTP 및/또는 아포 B의 분비를 저해하는 분자는 과트리글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증 및 당뇨병-관련 이상지질혈증의 치료와, 또한 비만의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
아포리포단백질 B(아포 B) 분비 저해제로서도 작용하는 MTP 저해제는 이 기술분야에서 공지되어 있다.
문헌 EP 887 345 및 WO 98/23593에는 이러한 특성을 갖는 하기 화학식의 화합물:
이 기재되어 있다.
유사하게, EP 1 099 701에는 아포 B 저해제로 사용가능한 하기 화학식의 화합물:
이 기재되어 있다.
다른 세 문헌 WO 01/53260, US 6 197 798 및 WO 00/05201에는 아포 B 및 MTP 저해제인 하기 화학식의 아미드:
가 기재되어 있다.
WO 97/26240에는 또한 B가 플루오렌일 또는 인덴일형 기인 하기 화학식의 화합물:
이 기재되어 있다. 이들 화합물은 MT 저해제이다.
본 발명은 아포리포단백질 B(아포 B) 분비를 또한 저해할 수 있는 MTP 저해제인 화합물을 제공한다. 종래 기술분야에서 기재된 화합물은 본 발명의 화합물의 디옥사사이클로알킬기를 포함하지 않는다. 본 발명의 화합물은 보다 구체적으로 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
A 및 B는 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 핵; 또는 선택적으로 치환된 피리딜 핵이고;
T는 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵; 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 방향족성 헤테로사이클릭 핵이거나; 또는
T는 핵 A에 융합되고, 선택적으로 치환되고, 핵 A에 속하는 인접한 두 탄소 원자에 결합되어 있는, 포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵이고;
R은 수소 원자; 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭기이고;
n은 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되는 정수이고;
라디칼 Xi 및 Yi는 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 치환된, 포화 또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵; a-u1-COOL 기(단, u1은 결합 또는 알킬렌기이고, L은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기 또는 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭기이다); -u2-SiR1R2R3(단, u2는 결합, 알킬렌기 또는 산소 원자가 Si에 결합되어 있는 알킬렌옥시기이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로, 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이다); -u3-OW(단, u3은 결합 또는 알킬렌기이고, W는 수소 원자이거나 L에 대해 상기 정의된 바와 같다); u4-CO-G(단, u4는 결합, 알킬렌기 또는 산소 원자가 카르보닐기에 결합되어 있는 알킬렌옥시기이고, G는 L에 대해 상기 정의된 바와 같다); u5-CO-NH-J(단, u5는 결합, 알킬렌기 또는 산소 원자가 카르보닐기에 결합되어 있는 알킬렌옥시기이고, J는 L에 대해 상기 정의된 바와 같다)이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 모두 부착되어 있는 라디칼 Xi 및 라디칼 Yi는, 이 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 포화 카르보사이클릭 핵이다)
및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체이며, 이의 모든 비율의 혼합물을 포함한다.
카르보사이클릭 및 헤테로사이클릭 라디칼은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 라디칼을 포함하며; 이들 라디칼은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 나타내는 것이 바람직하다. 폴리사이클릭 라디칼의 경우, 이들 라디칼은 쌍을 이루어 융합된(예를 들어 오르도-융합 또는 페리-융합), 즉 둘 이상의 탄소 원자를 공유하는 모노사이클로 구성되는 것으로 이해해야 한다. 바람직하게는, 각 모노사이클은 3- 내지 8-원 및 더 바람직하게는 5- 내지 7-원이다.
사이클로알킬기는 포화 카르보사이클릭 라디칼의 예이며, 바람직하게는 3 내지 18 및 더 바람직하게는 3 내지 10의 탄소원자를 포함하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 아다만틸 또는 노르보르닐 라디칼 등이 있다.
방향족성 카르보사이클릭기는 예를 들어 C6-C18 아릴기이고, 특히 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴이다.
헤테로사이클릭기는, 선택적으로 산화된 형태(S 및 N의 경우)인, 일반적으로 O, S 및 N에서 선택된 헤테로원자를 포함한다.
바람직하게는, 헤테로사이클을 구성하는 모노사이클은 1 내지 4개의 헤테로원자 및 더 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 특히 바람직하게는, 헤테로사이클을 구성하는 모노사이클은 각각 5- 내지 7-원이다.
특히 구별되는 것은 다음과 같다:
- 5- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 퓨라잔, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 티아진, 옥사졸, 피라졸, 옥사디아졸, 트리아졸 및 티아디아졸에서 선택된 헤테로아릴, 및 또한 이의 포화 및 불포화 유도체. 불포화 7-원 헤테로사이클의 예는 트리티아트리아제핀 및 트리티아디아제핀이다. 5- 내지 7-원 포화 헤테로사이클의 예는 특히 테트라하이드로퓨란, 디옥솔란, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진, 트리티안, 옥세핀 및 아제핀이다;
- 각각의 모노사이클이 5- 내지 7-원인 바이사이클릭 헤테로사이클, 예를 들어 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조퓨라잔, 벤조티오퓨라잔, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 나프티리딘, 피라졸로트리아진(피라졸로-1,3,4-트리아진 등), 피라졸로피리미딘 및 프테리딘에서 선택된 헤테로아릴; 및 또한 이의 포화 및 불포화 유도체;
- 각각의 모노사이클이 5- 내지 7-원이고, 완전히 방향족성이거나(예를 들어 아크리딘, 페나진 또는 카르바졸) 그렇지 않은(이의 포화 및 불포화 유도체인 페노티아진 또는 페녹사진 등) 트리사이클릭 헤테로사이클.
"포화, 불포화 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 라디칼"이라는 표현은, 동일한 라디칼이 포화 카르보사이클릭 부분 및/또는 불포화 카르보사이클릭 부분 및/또는 방향족성 카르보사이클릭 부분을 포함할 수 있음을 의미한다.
유사하게, "포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 라디칼"이라는 표현은, 동일한 라디칼이 포화 헤테로사이클릭 부분 및/또는 불포화 헤테로사이클릭 부분 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 부분을 포함할 수 있음을 의미한다.
포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵의 예로는 다음 라디칼이 포함된다:
포화, 불포화 및/또는 방향족성 헤테로사이클릭 핵의 예로는 다음 라디칼이 포함된다:
(단, 상기 식에서,
Po는 O, S 또는 SO2이고, M는 N 또는 C이다. 바람직하게는, B1에서 Po는 O이고; B2에서 Po는 O 또는 S이고; B3에서 Po는 SO2 또는 O이고, M은 C 또는 N이고; B4에서 Po는 S이고; B5에서 M은 N이고, Po는 S이고; B6에서 Po는 O 이고; B7에서 Po는 O이고; B8에서 Po는 O이고; B9에서 Po는 O이고; B10에서 Po는 S이고; B11에서 Po는 O이고; B12에서 Po는 O이고; B13에서 Po는 N이다)
M 또는 Po가 N인 경우, 이 원자는 수소 원자 또는 알킬 또는 알킬카르보닐로 치환되는 것이 바람직하다.
T가 핵 A에 융합된 포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵인 경우, T 및 A는 오르도-융합되고, 핵 T는 핵 A에 속하는 인접한 두 탄소 원자에 결합된다.
따라서, 예를 들어 T 및 A는 함께 다음 라디칼 중 하나를 형성할 수 있다:
"지방족성 탄화수소-계 기"라는 용어는, 선형 또는 분지형 탄화수소-계 사슬, 바람직하게는 C1-C14 및 더 바람직하게는 C1-C10, 예를 들어 C1-C6 또는 C1-C4를 의미한다.
이 사슬이 불포화되는 경우, 이는 하나 이상의 불포화, 바람직하게는 하나 또는 두개의 불포화를 갖는다. 불포화는 에틸렌형 또는 아세틸렌형이다. 이들은 바람직하게는 에틸렌형이다. 불포화된 사슬은 둘 이상의 탄소 원자를 포함한다.
불포화 지방족성 탄화수소-계 기는 일반적으로 탄소수 2 내지 14, 및 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 예를 들어 탄소수 2 내지 4이다.
이들 기의 예로는 알케닐기 및 특히 비닐 또는 알릴, 및 프로파르길과 같은 알키닐기가 포함된다.
포화 지방족성 탄화수소-계 사슬의 예로는 알킬기가 있다.
본 발명과 관련하여, "알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 14, 바람직하게는 1 내지 10 및 더 바람직하게는 1 내지 6, 예를 들어 탄소수 1 내지 4인 선형 또는 분지형 탄화수소-계 사슬을 의미한다.
알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 헵틸, 1-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 데실, 1-메틸노닐, 3,7-디메틸옥틸 및 7,7-디메틸옥틸이 있다.
알킬렌기는 상기 알킬기에 사응하되 수소 원자가 결합으로 대체된 이가 기이다.
"하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 선택적으로 할로겐화된 알킬"이라는 표현은, 탄소-탄소, 탄소-할로겐 또는 탄소-수소 결합 중 하나 이상에 산소 또는 황 원자가 개재된 알킬 사슬을 의미하며, 이 사슬은 두 연속되는 산소 또는 황 원자, 심지어 황 원자에 부착된 산소 원자도 포함하지 않는 것으로 이해된다.
하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 선택적으로 할로겐화된 알킬의 예는 :
- 알콕시;
- 티오알콕시;
- 하이드록시알킬;
- alk°-SH(단, alk°은 알킬);
- alk'-Calc-alk"(단, alk' 및 alk"는 독립적으로 알킬이고, Calc 는 O 또는 S);
또는 존재하는 알킬 또는 알킬렌 사슬 중 하나 이상이 할로겐화, 예를 들어 퍼할로겐화되는 대응 라디칼이다.
후자의 할로겐화된 라디칼의 예는 -OCF3; -OCF2-CF3; -CF2-O-CF3; -S-CF3; -S-CF2-CF3; 또는 -CF2-S-CF3이다.
언급가능한 할로알킬 라디칼에는 -CF3; -CF2-CF3이 포함된다.
"할로겐 원자"라는 용어는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 따르면, A 및 B는 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 핵이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, B는 선택적으로 치환된 페닐이고; A는 선택적으로 치환된 피리딜이다.
핵 A 및 B의 바람직한 치환체는 할로겐 원자, 및 알킬 및 알콕시 라디칼로, 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같고, 이 알킬 부분은 바람직하게는 C1-C6이다.
바람직하게는, T는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 핵, 예를 들어 페닐 또는 나프틸; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로사이클릭 핵이 선택적으로 치환되는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 및/또는 불포화 방향족성 헤테로사이클릭 핵이고; 바람직하게는 T는 선택적으로 치환되는, 페닐, 피롤일, 프탈이미딜 또는 숙신이미딜로부터 선택된 핵이다.
바람직한 치환체는 옥소, 할로겐 원자, 선택적으로 할로겐화되고 및/또는 선택적으로 하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 알킬; -alk1-O-CO-R4(단, alk1은 알킬렌 라디칼이고, R4 는 알킬 또는 알킬아미노이다); -alk2-CO-O-R5(단, alk2은 알킬렌 라디칼이고, R5 는 R4 에 대해 상기 정의된 바와 같다); -CO-R6(단, R6 는 R4 에 대해 상기된 바와 같다); 하이드록시-알킬; -alk3-TT-Q(단, alk3은 알킬렌이고, TT는 O 또는 NH이고, Q는 선택적으로 치환된 아릴알킬 핵이다); 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬; -CO-K(단, K는 알킬 또는 알콕시이다); 또는 -SO2-K(단, K는 상기 정의된 바와 같다); -alk4-O-CO-NH-alk5(단, -alk4 및 alk5 는 독립적으로 알킬렌이다); 아미노알킬; 하이드록시알킬, 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 이미다졸일알킬; 및 알케닐이다.
보다 더 바람직하게는, T는:
- 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 알킬;
- alk1-O-CO-R4(단, alk1은 알킬렌 라디칼이고, R4 는 알킬 또는 알킬아미노이다);
- alk2-CO-O-R5(단, alk2은 알킬렌 라디칼이고, R5 는 R4 에 대해 상기 정의된 바와 같다);
- CO-R6(단, R6 는 R4 에 대해 상기 정의된 바와 같다);
- 하이드록시알킬;
- 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 이미다졸일알킬; 및
- 알켄일
로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐, 피롤일, 프탈이미딜 또는 숙신이미딜이다.
유리하게는, R은 H 또는 알킬이다.
n이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
바람직하게는, Xi 및 Yi는 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 알킬기; 하이드록시알킬기; -COOL(단, L은 상기 정의된 바와 같다); -alk3-SiR1R2R3(단, alk3이 알킬렌이고, R1, R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같다); -alk4-O-CO-alk5(단, alk4 는 alk5 는 독립적으로 알킬이다); -alk6-O-CO-NH-alk7(단, alk6 는 alk7 는 독립적으로 알킬이다)이다.
본 발명의 화합물의 한 특정 아그룹은, A가 피리딜이고; B가 페닐이고; n이 1, 2 또는 3이고; R이 H이고; Xi 및 Yi가 수소 원자 또는 불소 원자인 화합물로 구성된다.
다른 탄소 원자에 부착되는 라디칼 Xi는 모두 서로 동일한 것은 아니다.
유사하게, 다른 탄소 원자에 부착되는 라디칼 Yi는 모두 서로 동일한 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 한 바람직한 아그룹은, 동일한 탄소 원자에 부착된 라디칼 Xi 및 Yi가 동일하고, 모두 수소 원자 또는 불소 원자인 화합물로 구성된다.
특히 바람직한 화합물은 실시예의 화합물들이다.
보다 구체적으로 하기 화합물이 바람직하다:
- 5-(4'-트리플루오로메틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]-디옥솔;
- 5-(4'-이소프로필바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
- 5-(4'-메톡시바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
- 5-(4'-트리플루오로메톡시바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
- 5-(4'-이소프로필바이펜-2-일카르보닐아미노)벤조[1,3]디옥솔;
- 5-(4'-에틸-3-메틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
- 5-(4'-에틸아미노카르보닐옥시에틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
- 5-(4'-트리플루오로메톡시-3-메틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
- 5-(4'-메톡시카르보닐에틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
- 4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산(3-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)아미드;
- 7-[(4'-이소프로필바이페닐-2-카르보닐)아미노]-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에틸카르바메이트;
- 4'-에틸바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
- 4'-(2-하이드록시에틸)바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 4'-이소부틸바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 4'-(2-메틸프로펜일)바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 6-클로로-4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 6-클로로-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 4'-(2-벤질옥시에틸)-6-메틸바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 6-메톡시-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
- 6-메틸-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산(2,2-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)아미드;
- 6-[(6-메틸-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르보닐)아미노]-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에틸카르바메이트;
- 2-[6'-(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일카르바모일)-2'-메틸바이페닐-4-일]-에틸 에틸카르바메이트;
- 4'-에틸바이페닐-2-카르복시산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드.
본 발명은 화학식 I의 화합물 뿐 아니라 또한 이의 염에 대한 것이다.
화학식 I의 화합물이 산 작용기, 예를 들어 카르복실 작용기를 포함하는 경우, 이 산은 무기 또는 유기 염기와 함께 염을 형성할 수 있다.
유기 또는 무기 염기와의 염의 예로는, 금속 및 특히 알칼리 금속, 알칼리-토금속 및 전이 금속(나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄 등), 또는 암모니아 또는 이차 또는 삼차 아민과 같은 염기(디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 등), 또는 기초 아미노산, 또는 오사민(메글루민 등) 또는 아미노 알콜(3-아미노부탄올 및 2-아미노에탄올 등)과 형성된 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물이 염기성 작용기, 예를 들어 질소 원자를 포함하는 경우, 이 화합물은 유기 또는 무기 산과 함께 염을 형성할 수 있다.
유기 또는 무기 산과의 염은, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 하이드로전 설페이트, 디하이드로전 포스페이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 및 파라-톨루엔술포네이트이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 적당히 분리 또는 결정화할 수 있는 염, 예를 들어 피크르산, 옥살산 또는 선택적으로 활성인 산(타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 캄포르술폰산 등)을 포함한다. 그러나, 바람직한 염의 아그룹은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 염으로 구성된다.
본 발명은 또한, 이들 화합물의 선택적으로 활성인 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. "이들 화합물의 용매화물"이라는 용어는, 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 첨가물을 의미하며, 이들의 상호 인력 때문에 이러한 용매화물이 형성된다. 용매화물의 예는 일수화물, 이수화물 및 알콕사이드이다.
"약제학적으로 사용가능한 유도체"라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 및 프로드러그 화합물의 염을 의미한다.
"프로드러그 유도체"라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고, 신체 내에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
이는 또한, 예를 들어 문헌(Int. J. Pharm. 115, 61-67(1995))에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들의 혼합물, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율인, 예를 들어 두 부분입체이성질체의 혼합물에 관한 것이다.
특히 바람직하게는, 이들은 입체 이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명의 화합물은, 염기의 존재 하에서, 선택적으로 활성화된 형태인 화학식 II의 카르복시산:
(단, 상기 식에서,
A 및 T는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다)
과 화학식 III의 아민:
(단, 상기 식에서,
R, Xi, Yi, n 및 B는 상기 정의된 바와 같다)의 커플링을 포함하는 방법을 수행함으로써 제조할 수 있다.
"커플링"이라는 용어는 대응하는 아미드 결합이 형성되는 것을 의미한다.
펩티드 합성에 대해 문헌에 기재된 반응 조건으로부터 이 커플링을 수행할 수 있다.
화학식 II의 산의 활성화된 유도체는, 카르복실 작용기 -COOH가 -CO-K(단, K는 할로겐 원자(특히 염소 원자)이다)와 같은 반응성이 더 큰 작용기로 대체된 화합물, 이미다졸리드; p-니트로페녹시; 1-벤조트리아졸; N-O-숙신이미드; 아실옥시(피발로일옥시 등); (C1-C4 알콕시)카르보닐옥시; 디알킬- 또는 디사이클로알킬-O-우레이드 기이다.
화학식 II의 화합물이 이의 유리 카르복시산 형태로 사용되는 경우, 반응은 커플링제(예를 들어 카르보디이미드)의 존재 하에, 선택적으로 활성화제(예를 들어 하이드록시벤조트리아졸 또는 하이드록시숙신이미드)의 존재 하에서 수행한다.
대표적인 커플링제는 수성 매질에 가용성인 디사이클로알킬- 및 디알킬카르보디이미드, 카르보디이미드이고, 특히 디사디클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드 및 (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드이다.
보다 일반적으로 다음 커플링제 중 어느 것을 사용할 수 있다:
- O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(HBTU);
- 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드;
- 이소부틸 클로로포르메이트;
- 메탄술포닐 클로라이드;
- 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
- 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 테트라플루오로보레이트.
바람직한 불활성 용매의 예는 특히 선택적으로 할로겐화된 지방족성 및 방향족성 탄화수소(헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠 등); 아미드(포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리딘온 및 헥사메틸포스포릴아미드 등); 및 니트릴(아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴 등)이다.
반응은 유리하게는, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(4-DMAP), 2,6-디-3차-부틸피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO 또는 트리에틸렌디아민), 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 후니그(Hunig's) 염기 또는 N-메틸모르폴린으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 수행한다.
카르복시산이 카르복실 작용기의 예비활성화 없이 사용되는 경우, 두 시약 II 및 III은 동몰량으로 함께 반응시키는 것이 바람직하다.
카르복시산의 활성화 형태가 사용되는 경우, 각 경우에 또한 동몰량의 산 II 및 아민 III을 사용하는 것이 바람직하다.
그러나, 존재하는 아민의 양에 비해 산 또는 이의 활성화된 형태를 약간 과량으로 사용할 수 있다; 예를 들어 아민에 대한 카르복시산 또는 이의 활성화된 형태의 몰비는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2, 예를 들어 1 내지 1.5 범위이다.
반응 온도는 유리하게는 실온(15 내지 35℃) 내지 용매의 환류점으로 유지한다. 반응 온도는 15 내지 40℃ 및 더 바람직하게는 20 내지 30℃이다.
본 발명의 바람직한 일실시형태에 따르면, 사용되는 카르복시산 II의 활성화된 형태는 이 산의 클로라이드이다.
카르복시산 II의 클로라이드는 카르복시산 II에 옥살일 클로라이드를 작용시켜 제조한다.
이 반응은 유리하게는 저온, 예를 들어 -20 내지 15℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 10℃ 및 더 바람직하게는 0 내지 5℃에서, 상기된 바와 같은 선택적으로 할로겐화된 지방족성 또는 방향족성 탄화수소(예를 들어 디클로로메탄); 상기 정의된 바와 같은 아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드; 상기된 바와 같은 니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴 등의 극성 비양성자성 용매 중에서 수행한다.
유리하게는, 과량의 옥살일 클로라이드를 카르복시산 II와 반응시킨다. 카르복시산 II의 산 클로라이드는, 예를 들어 SOCl2, PCl3 또는 PCl5를 작용시킴으로써 임의의 다른 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 III의 아민은 당업자에게 알려진 방법을 실시함으로써 당업자가 제조하기 용이하다.
이를 설명하기 위하여, 하기 반응식 1에 화학식 III의 아미노 알콜(단, R은 H이고, n은 2이고, 첫번째 -CXY는 -CH2이고, 두번째 -CXY-는 -CH(CH2-OSi-R1R2R3)-이다)의 제조 단계를 나타낸다.
반응식 1에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
단계 i)에서, 화학식 VIII의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 IX의 알릴 유도체:
CH2=CH-CH2-Lv
(단, 상기 식에서,
Lv는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자; 선택적으로 알킬로 치환된 아릴술포닐(톨루엔술포닐 등); 또는 선택적으로 할로겐화된 알킬술포닐(메실 또는 CF3-SO2- 등)과 같은 이탈기이다)
와 반응시킨다.
이 반응은 임의의 극성 용매, 예를 들어 선택적으로 할로겐화된 지방족성 또는 방향족성 탄화수소, 아미드 또는 니트릴, 예를 들어 상기된 바와 같은 것 중에서; 또는 에테르(디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등) 중에서; 또는 케톤(아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 이소포론 또는 사이클로헥산온) 중에서 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에 따르면, 염기는 NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 또는 K2CO3와 같은 무기 염기이다.
반응 온도는 바람직하게는 15 내지 40℃ 및 더 바람직하게는 20 내지 30℃이다.
일반적으로 사용된 화합물 VII의 양에 비해 약간 과량의 시약 IX를 사용한다.
따라서, 화합물 VIII에 대한 화합물 IX의 몰비는 바람직하게는 1 내지 3, 및 더 바람직하게는 1 내지 2이다. 유사하게, 화합물 VIII에 대한 염기의 몰비는 1 내지 3, 더 바람직하게는 1 내지 2이다.
단계 ii)에서, 화합물 VII의 말단 이중 결합이 산화된다. 이를 위해, 메타-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용할 수 있다.
반응은 상기된 것들 중 하나와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 지방족성 탄화수소가 바람직하다.
이 반응은 유리하게는 실온, 즉 15 내지 35℃에서 수행한다.
메타-클로로퍼벤조산을 산화제로 사용하는 경우, 이 약제는 화합물 VII의 양에 비해 약간 과량으로 사용한다. 이러한 경우에 또한, 화합물 VII에 대한 산화제의 몰비는 1 내지 3, 예를 들어 1 내지 2 범위이다.
단계 iii)에서, 화학식 VI의 에폭사이드는 알칼리 금속 하이드라이드 또는 알칼리 금속 알콕사이드와 같은 염기를 작용시켜 처리한다. 알칼리 금속 알콕사이드의 바람직한 예로는 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드, 에톡사이드, 또는 3차-부톡사이드를 포함된다. 염기는 나트륨 메톡사이드가 더 바람직하다.
염기가 알칼리 금속 알콕사이드인 경우, 반응은 대응하는 알칸올 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
온도는 보다 구체적으로 선택 염기에 따라 결정된다.
염기가 알칼리 금속 알콕사이드인 경우, 예를 들어 실온, 즉 15 내지 35℃에서 처리될 것이다.
존재하는 에폭사이드의 양에 비해 일반적으로 과량의 염기, 예를 들어 3 내지 10 당량 및 바람직하게는 4 내지 6당량을 사용할 수 있다.
단계 iv)에서, 실릴 유도체 IV는 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다.
화학식 X의 대응하는 화합물:
Lv-SiR1R2R3
(단, 상기 식에서,
Lv, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다)
은 일반적으로 유기 염기와 같은 염기의 존재 하에 화학식 V의 화합물과 반응시킨다.
적합한 유기 염기의 예는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-(1-피롤리딘일)피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린 및 디에틸아닐린이다. 바람직하게는, 트리에틸아민은 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과의 혼합물로 사용한다.
Lv가 할로겐 원자, 및 더 구체적으로 염소 원자인 경우, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 할로겐화된 지방족성 탄화수소(디클로로메탄 등) 중에서 반응을 수행한다.
이 반응은 유리하게는 실온, 예를 들어 15 내지 35℃에서 수행한다.
통상적으로 화합물 V의 양에 비해 과량의 화합물 X를 사용한다. 화합물 V에 대한 실릴 유도체 X의 양의 몰비는 1 내지 2 당량, 예를 들어 1 내지 1.5 당량이다.
단계 v)에서, 니트로 작용기를 아미노 작용기로 수소화한다. 이 반응은 예를 들어 촉매작용 조건 하에서, 15 내지 35℃ 의 온도에서 수행한다.
촉매는 예를 들어 목탄-상-팔라듐(palladium-on-charcoal)이며, 용매는 에탄올 또는 메탄올과 같은 C1-C4 알칸올이다.
화학식 IIIa의 얻어진 화합물은, 단순한 화학적 전환을 통해 이로부터 화학식 III의 많은 다른 화합물을 제조할 수 있는 화학식 III의 화합물이다.
변형법으로서, 화학식 V의 화합물을 전환시킨 후 니트로 작용기를 아미노 작용기로 수소화함으로써 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다.
이를 설명하기 위하여, 반응식 2에 화학식 IIIb의 알콕실화 유도체의 제조법을 나타낸다:
(단, 상기 식에서,
r은 C1-C14 알킬이다)
단계 vi)에서, 화합물 V를 알킬화한다. 이 알킬화 반응은 표준 조건 하에서, 예를 들어 알킬 요오다이드 또는 보다 일반적으로 알킬 할라이드를 작용시켜, 알칼리 금속 하이드라이드 존재 하에, 강한 극성 비양성자성 용매 중에서 수행할 수 있다.
특히 바람직하게는, 염기는 나트륨 하이드라이드이다. 사용가능한 다른 하이드라이드는 예를 들어 상기된 바와 같다.
10 내지 30℃ 및 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도가 이 반응에 특히 적합하다.
시약이 알킬 요오다이드이고 염기가 나트륨 하이드라이드인 경우, 용매는 디메틸포름아미드가 바람직하다.
염기 및 알킬 요오다이드가 반응 매질 중에 과량으로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어 나트륨 하이드라이드가 화합물 V에 대해 1.5 내지 3 몰당량의 비율로 존재하고, 알킬 요오다이드는 화합물 V에 대해 3 내지 10 몰당량의 비율로 존재한다.
단계 vii)의 수소화 반응은 유리하게는 단계 v)에 대해 상기된 바와 동일한 조건 하에서 수행할 수 있다.
화학식 IIIa의 화합물 및 다음 화학식 IIIc의 이의 유도체:
는 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
유도체 IIIc는 (i) 상기된 조건과 유사한 조건 하에서 촉매작용 수소화하거나, (ii) 화합물 IIIa의 하이드록실 작용기를 탈보호하여, 예를 들어 문헌에 기재된 조건 하에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드를 작용시켜, 예를 들어 실온(15-35℃)에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 에틸 형 용매 중에서, 과량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2 내지 10 당량)를 작용시켜 얻을 수 있다.
A 및 T가 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐기인 경우, 하기 반응식 3을 수행하여 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다:
(단, 상기 식에서,
T는 페닐이고,
( -)-는 T의 가능한 치환체(들)을 나타낸다)
단계 viii)에서, 세슘 플루오라이드 및 Pd(PPh3)4 또는 동등한 팔라듐 0 착체의 존재 하에 화합물 XII 및 XIII을 커플링할 수 있다.
반응은 -10℃ 내지 10℃ 및 더 바람직하게는 -5 내지 5℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
용매로서, 에테르 및 보다 특히 구체적으로 디메틸 에테르 또는 상기 언급된 임의의 에테르와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 처리하는 것이 바람직하다.
이 반응을 수행하기 위해서는 약간 과량의 브로모 유도체가 바람직하다.
따라서, 알데하이드 XIII에 대한 브로모 유도체 XII의 몰비는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 및 더 바람직하게는 1 내지 1.5 인 것이 바람직하다.
팔라듐 착체는 촉매량으로 반응 매질에 존재한다. 0.1 이하 및 바람직하게는 0.7 이하의 화합물 XIII에 대한 팔라듐 착체의 몰비가 특히 적합하다.
화합물 XIII에 대한 CsF의 몰비에 대해서는, 1 내지 5, 바람직하게는 2 내지 4 및 더 바람직하게는 2 내지 3이다.
화합물 XIV는 산화제를 작용시켜 화합물 IIa로 산화된다.
선택가능한 산화제에는 알데하이드 작용기를 카르복시산 작용기로 산화시키기 위한 이 기술분야에서 공지된 임의의 산화제가 포함된다.
특히 바람직한 산화제로 존스 시약(CrO3/H2SO4)를 들 수 있다.
이 반응에 사용가능한 용매는 바람직하게는 물-혼화성 극성 용매이고, 존스 시약은 H2SO4 중의 CrO3 98% 수용액이다. 용매는 바람직하게는 아세톤이다.
바람직한 일실시형태에 따르면, 반응 온도는 -10℃ 내지 +10℃ 및 바람직하게는 -5℃ 내지 +5℃로 유지된다.
산화제의 양은 사용된 알데하이드 양에 대해 1 내지 10 및 더 바람직하게는 2 내지 5 몰당량이다.
변형법으로서, 과망간산칼륨을 작용시켜 화합물 IIa에 대한 화합물 XIV의 산화 반응을 수행할 수 있다.
화합물 XIV에 대한 과망간산칼륨의 몰비는 유리하게는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 및 더 바람직하게는 1.3 내지 1.8이다.
반응은 예를 들어 20/80 내지 80/20 비율의 물 및 아세톤의 혼합물과 같은 단일 상의 수성 매질에서 수행한다.
반응 온도는 일반적으로 10 내지 50℃ 및 더 바람직하게는 20 내지 40℃, 예를 들어 30 내지 35℃이다.
A 및 T가 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐기인 경우, 대응하는 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 4를 수행함으로써 제조할 수 있다:
(단, 상기 식에서,
T는 선택적으로 치환된 페닐이고, A인 페닐 기는 선택적으로 치환될 수 있으며, ()-는 A에 가능한 치환체(들)를 나타낸다)
단계 x)에서, 화합물 XV의 카르복실 작용기는 일시적인 보호기 Pr로 보호된다.
이러한 기는 특히 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis", Greene T.W. and Wuts P.G.M, published by John Wiley and Sons, 1991, and in "Protecting Groups", Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag")에 기재되어 있다.
보다 바람직하게는, 그룹 Pr은 알킬기이고, 카르복실 작용기는 에스테르의 형태로 보호된다.
에스테르화 반응은 카르복시산 XV를 대응하는 알콜 Pr-OH(단, Pr은 C1-C4 알킬 및 더 바람직하게는 메틸인 알킬이다)과 단순히 반응시켜 수행할 수 있으며, 이 반응은 술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하에 일어난다.
이러한 산은 상세하게는 선택적으로 할로겐화된 알킬술폰산(예를 들어 메틸술폰산 및 트리플루오로메틸술폰산), 및 아릴 핵 상에 알킬에 의해 선택적으로 치환된 아릴술폰산(예를 들어 파라톨루엔술폰산)이다.
엄격하게는, 알콜에 대한 산 촉매의 화학량론적 비율이면 충분하다.
용매는 일반적으로 시약으로 사용되고, 이후에 다량으로 존재하는 알콜이다. 며,
상기 조건 하에서 반응 온도는 일반적으로 40℃ 내지 150℃로 유지되며; 이 온도는 유리하게는 용매의 환류점이다.
단계 xi)에서, 커플링은 화합물 XVI 및 TB(OH)2 간에 수행되며, Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 0 촉매 및 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물(예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 금속 중탄산염(중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨) 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염(예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)와 같은 무기 염기의 존재 하에 수행된다.
적당한 용매는 상기된 바와 같은 극성 비양성자성 용매이다. 이들 가운데, 니트릴 및 상세하게는 아세토니트릴이 특히 바람직하다.
이 반응은 일반적으로 화학식 XVI의 화합물에 대한 TB(OH)2의 몰비를 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2 및 더 바람직하게는 1 내지 1.4로 맞춤으로써 수행된다.
유사하게, 염기는 화학식 XVI의 화합물에 대한 염기의 몰비가 1 내지 3, 예를 들어 1 내지 2 및 더 바람직하게는 1 내지 1.5가 되는 양으로 사용한다.
사용된 팔라듐(0) 착체는 반응 매질 중에 촉매량으로 존재한다.
따라서, 화학식 XVI의 화합물에 대한 상기 착체의 몰비는 바람직하게는 0.01 내지 0.1이다.
단계 xii)에서, 화학식 XVII의 에스테르는 탈보호된다. 반응 조건은 카르복실 작용기의 보호기의 함수로, 당업자는 쉽게 알 것이다. 이러한 목적으로, 당업자는 상기된 문헌, 즉 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis and Protecting Groups by Kocienski)을 참조할 수 있다.
그룹 Pr이 알콕시기인 경우, 카르복실 작용기는 염기, 바람직하게는 상기된 무기 염기 중 하나를 작용시켜 쉽게 유리된다.
이를 설명하기 위해, 수성 알콜 매질(물 중의 C1-C4 저급 알콜-메탄올의 혼합물 등) 중에 30 내지 100℃의 온도에서 수산화나트륨을 사용하는 것이 적합하다.
특정 작용기 Xi 및/또는 Yi를 갖는 화학식 I의 화합물은 적당한 전구체 작용기를 갖는 화학식 I의 대응 화합물을 단순히 전환시킴으로써 얻을 수 있다.
이를 설명하기 위하여, Xi 및/또는 Yi가 u4-CO-G(단, u4는 알킬렌옥시이고, G는 포화 탄화수소-계 지방족성 기이다)인 화학식 I의 화합물을, Xi 및/또는 Yi가 u3-OW(단, u3은 알킬렌이고, W는 H이다)인 화학식 I의 대응 화합물로부터 표준 조건 하에서 아실화함으로써 제조할 수 있다.
따라서, -CH2-OH 기는 염기의 존재 하에 Ac2O를 작용시켜, 예를 들어 피리딘 중에서 Ac2O를 작용시켜 -CH2-O-CO-CH3기로 쉽게 전환시킬 수 있다.
추가적인 예로, 작용기 u3-OW(단, u3은 알킬렌이고, W는 H이다)를 작용기 u5-CO-NH-J(단, u5는 알킬렌옥시이고, J는 알킬기이다)로 전환시킬 수 있다.
이를 위하여, 적당한 알킬이소니트릴을 하나 이상의 작용기 Xi 및/또는 Yi=u3-OW를 포함하는 화학식 I의 대응 화합물과 반응시킨다.
예를 들어, -CH2-OH 작용기는 40℃에서 디클로로메탄 중의 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 EtNCO를 작용시켜, -CH2-O-CO-NEt 작용기로 전환시킨다.
다른 예는, 작용기 u3-OW(단, u3은 알킬렌이고, W는 H이다)를 작용기 u3-OW(단, u3은 상기 정의된 바와 같고, W는 알킬이다)로 전환시킨 것이다. 이러한 전환은, 디메틸 술폭사이드와 같은 용매 중에서 알킬 할라이드(메틸 요오다이드) 상에 나트륨 하이드라이드와 같은 염기 하이드라이드를 작용시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 동시에 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 임의의 아미노 작용기를 메틸화할 수 있다.
T가 선택적으로 치환된 페닐이고; A가 선택적으로 치환된 페닐이고; ( )-가 A의 가능한 치환체(들)를 나타내는 화학식 Ia의 화합물은, 화학식 XXI의 브로마이드:
(단, 상기 식에서,
( )-, B, Xi, Yi 및 n은 상기 정의된 바와 같다)
를 화학식 TB(OH)2(단, T는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 염기 및 팔라듐 0 착체의 존재 하에 커플링하여, 화학식 Ia의 원하는 화합물:
을 합성함으로써 제조할 수 있다.
사용가능한 염기로서, NaOH, KOH, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기가 바람직하다.
바람직하게는, 팔라듐 착체는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
이 반응은 바람직하게는 니트릴(예를 들어 아세토니트릴)과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 반응 매질은 50 내지 120℃ 및, 바람직하게는 75 내지 90℃에서 환류한다.
바람직하게는 TB(OH)2 및 화학식 XXI의 화합물의 존재 하에서 화학량론적 양의 시약을 사용하며, TB(OH)2 는 아마도 과량으로 사용한다. 일반적으로, 화학식 XXI의 화합물에 대한 TB(OH)2 의 몰비는 1 내지 2 당량이다. 유사하게, 염기는 화학식 XXI의 화합물에 대해 1 내지 2 당량의 비율로 사용한다.
마지막으로, 팔라듐 0 착체는 촉매량이면 일반적으로 충분하다. 이 촉매는 예를 들어 반응 매질 내에 화학식 XXI의 화합물에 대해 1 내지 5몰%의 비율로 존재할 것이다.
화학식 XXI의 중간체 화합물은 다음 반응식:
(단, 상기 식에서,
( )-, Xi, Yi 및 n은 상기 정의된 바와 같고, hal 은 할로겐 원자이다)
에 따라 화학식 XIX의 클로라이드를 화학식 XX의 아민과 반응시켜 제조할 수 있으며, 이 반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
사용가능한 염기의 예는 특히, 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-3차-부틸피리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-7-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO 또는 트리에틸렌디아민) 또는 이의 임의의 혼합물과 같은 유기 염기이다. 4-디메틸아미노피리딘을 사용하는 것이 보다 더 바람직하다.
이 반응은 용매, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 니트릴 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
저온, 바람직하게는 -10 내지 +10℃, 예를 들어 -5 내지 +5℃의 온도에서 화합물 XX에 화합물 XIX를 첨가한다. 이어서, 반응 매질을 필요한 시간동안 실온으로 유지한다(즉, 15 내지 30℃ 및 특히 18 내지 25℃의 온도).
화합물 XX에 대한 화합물 XIX의 몰비는 바람직하게는 1 내지 1.5 당량 및 더 바람직하게는 1 내지 1.3 당량이다.
염기는 반응 매질 중에 화합물 XX에 대해 1 내지 3 당량의 비율, 및 더 바람직하게는 1.3 내지 2 당량의 비율로 도입한 것이다. 염기가 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 혼합물인 경우, 상기 염기는 촉매량으로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 XIX의 화합물은 화학식 XV의 대응 카르복시산으로부터, 예를 들어 극성 비양성자성 용매 중에서 및 바람직하게는 할로겐화된 지방족성 탄화수소(예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소) 중에서 옥살일 클로라이드를 작용시켜, 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 이 반응을 위하여, 반응 매질의 온도는 -10℃ 내지 +10℃ 및 특히 -5℃ 내지 +5℃로 유지하는 것이 바람직하며, 이후에 온도를 30 내지 80℃ 및 더 바람직하게는 40 내지 60℃로 조절한다.
T가 선택적으로 치환된 아릴인 화학식 TB(OH)2 의 화합물은 다음 반응식 5:
(단, 상기 식에서,
화학식 Ar"'은 아릴이고; Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6 알킬이다)
를 수행함으로써 간단히 제조할 수 있다.
단계 xiii)에서, 화합물 XXII는 화학식 XXV의 보란:
(단, 상기 식에서,
Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 상기 정의된 바와 같다)과, 상기된 형태의 유기 염기와 같은 염기의 존재 하에서, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에서, 예를 들어 팔라듐 II 클로라이드(비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 등)와 같은 팔라듐 II 착체의 존재 하에서 반응시킨다.
화합물 XXII에 대한 화합물 XXV의 몰비는 바람직하게는 1 내지 2 당량, 에를 들어 1.2 내지 1.8 당량이다. 팔라듐 II 클로라이드는 반응 매질 중에 촉매량으로, 예를 들어 화학식 XXII의 화합물에 대해 2 몰% 내지 5 몰%의 비율로 존재한다.
반응 용매로서, 디에틸 에테르, 디-3차-부틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 디옥산과 같은 선형 또는 환형 에테르를 선택하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행하며, 이어서 반응 매질을 예를 들어 50 내지 150℃ 및 더 바람직하게는 80 내지 120℃으로 고온화한다.
단계 (xiv)에서, 수성 매질 중의 암모늄 아세테이트의 존재 하에서 화학식 XXIII의 화합물에 나트륨 퍼요오데이트를 작용시켜 화학식 XXIV의 원하는 화합물을 얻는다. 선택된 반응 매질은 예를 들어 아세톤과 같은 케톤 및 물의 혼합물 또는 저급(C1-C4) 알콜 및 물의 혼합물이다.
적합한 온도는 20 내지 25℃의 온도와 같은 실온(15 내지 35℃)이다. 유리하게는, 나트륨 퍼요오데이트는 출발 화합물 XXIII에 대해 2 내지 5 당량의 비율 및 더 바람직하게는 3 내지 4 당량의 비율로 사용한다. 암모늄 아세테이트에 대한 나트륨 퍼요오데이트의 몰비는 일반적으로 1이다. 보다 일반적으로, 암모늄 아세테이트의 양은 화합물 XXIII에 대해 2 내지 5 당량 및 더 바람직하게는 3 내지 4 당량으로 설정될 것이다.
화학식 XXI, XIV, IIa, IIIb, XI, IIIa 및 IV의 중간체 화합물 중 일부는 신규하며, 본 발명의 다른 측면을 구성한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음의 중간체 화합물 아그룹 중 하나에 관한 것이다:
·화학식 XXIa의 화합물:
(단, 상기 식에서,
는 가 부착되어 있는 페닐기 상에 가능한 치환체(들)을 나타내며, 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고, 특히 가 메틸인 화합물이다);
·화학식 XIVa의 화합물:
(단, 상기 식에서,
는 가 부착되어 있는 페닐기 상에 가능한 치환체(들)을 나타내며, 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택되고, 특히 가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물이다);
·화학식 IIb의 화합물:
(단, 상기 식에서,
P는 가 수소가 아닌 것을 조건으로 -OCF3; -CO-CH(CH3)2; -(CH2)2-O-CO-CH3; -(CH2)2-CO-O-CH3; 및 -(CH2)2-O-CO-NH-CH2-CH3로부터 선택되고;
는 가 부착되어 있는 페닐기 상에 가능한 치환체(들)을 나타내며, 수소, 염소와 같은 할로겐, 메틸과 같은 알킬 및 메톡시와 같은 알콕시로부터 선택되며, 특히
- 6-메틸-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산;
- 6-메톡시-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산;
- 6-클로로-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산;
- 4'-이소부티릴바이페닐-2-카르복시산;
- 4'-(2-아세톡시에틸)바이페닐-2-카르복시산;
- 4'-(2-메톡시카르보닐에틸)바이페닐-2-카르복시산;
- 4'-(2-에틸카르바모일옥시에틸)바이페닐-2-카르복시산;
- 4'-(2-에틸카르바모일옥시에틸)-6-메틸바이페닐-2-카르복시산
으로부터 선택된다);
·화학식 IIId의 화합물:
(단, 상기 식에서,
r은 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸이고, NH2는 6 또는 7 위치에 위치하고, 2-에톡시메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-7-일아민은 제외되며, 특히
- 3-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일아민; 및
- 2-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일아민으로부터 선택된 화합물이다);
·화학식 XIa의 화합물:
(단, 상기 식에서,
r은 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸이고, NO2는 6 또는 7 위치에 위치하고, 2-에톡시메틸-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신은 제외되며, 특히
- 2-메톡시메틸-7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신,
- 2-메톡시메틸-6-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신으로부터 선택된다);
·화학식 IIIe의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, -NH2는 6 또는 7 위치에 위치하고, 특히
- 3-(3차-부틸디메틸실란일옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일-아민, 및
- 2-(3차-부틸디메틸실란일옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일-아민으로부터 선택된다);
·화학식 IVa의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, NO2는 6 또는 7 위치에 위치하고, 특히
- 3차-부틸디메틸(7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메톡시)-실란;
- 3차-부틸디메틸(7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메톡시)-실란으로부터 선택된다).
이의 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 부형제와 조합하여, 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이 화합물은 중간-방출되거나 조절-방출되는 정제, 겔 캅셀제 또는 과립제의 형태로 경구적으로 투여되거나, 주입가능한 용액의 형태로 정맥내 투여되거나, 부착성 경피 기구의 형태로 경피적으로 투여되거나, 용액제, 크림제 또는 겔의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물은 활성 성분에 충전제 및, 적절한 경우, 바인더, 분해제, 윤활제, 착색제 또는 향미 증진제를 첨가하고, 상기 혼합물을 정제, 제피정, 과립제, 산제 또는 캅셀제로 성형함으로써 제조된다.
충전제의 예로는, 락토오스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 결정질 셀룰로오스 및 이산화규소가 포함되고, 바인더의 예로는, 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐 에테르), 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아카시아, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 칼슘 시트레이트, 덱스트린 및 펙틴이 포함된다. 윤활제의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물유가 포함된다. 착색제는 약제에서 사용이 허용된 임의의 착색제가 될 수 있다. 향미 증진제의 예로는, 코코아 분말, 허브 형태의 박하, 방향족성 분말, 오일 형태의 박하, 보르네올 및 계피 분말이 포함된다. 말할 필요도 없이, 정제 또는 과립제는 당, 젤라틴 등으로 적절히 코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 주입가능한 형태는, 적절한 경우, 상기 화합물을 pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 안정화제, 강장제(tonicity agent) 및/또는 방부제와 혼합시키고, 상기 혼합물을 통상의 방법에 따라 정맥 내, 피하 또는 근육내 주입을 위한 형태로 전환시킴으로써 제조된다. 적절한 경우, 얻어진 주입가능한 형태를 통상의 방법으로 동결건조시킬 수 있다.
현탁제의 예로는, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아카시아, 제분된 트라가칸트 고무, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트가 포함된다.
용해제의 예로는, 폴리옥시에틸렌으로 고체화된 피마자유, 폴리소르베이트 80, 니코틴아미드, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르가 포함된다.
또한, 안정화제로는 아황산나트륨, 메타아황산나트륨 및 에테르가 포함되며, 방부제로는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레졸 및 클로로크레졸이 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 약제학적 조성물은 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질(MTP) 저해제로서 사용된다. 이와 같이, 이들은 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과지혈증, 췌장염, 과혈당증, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병-관련 이상지혈증의 치료에 이를 사용할 수 있다.
따라서, 이의 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질을 저해하는 약제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 B 아포단백질(아포 B)의 분비를 저해할 수 있다.
다음 시험은 MTP 활성의 저해 및 아포 B 분비의 저해를 증명하기 위하여 실시되었다.
MTP 활성의 저해 분석
다음 작동 프로토콜을 사용함으로써 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질(MTP)의 활성 저해를 시험하였다.
MTP의 존재 하에, 표지된 트리글리세라이드의 공여체 입자로부터 수용체 입자까지의 수송 저해를 관찰함으로써, 화합물을 사용하여 MTP 활성 저해를 시험하였다. MTP 제조 순서는 문헌(Wetterau and Zilversmit(Biochem. Biophys. Acta (1986) 875:610))의 방법에 기초한다. 골든 햄스터의 간 몇그람을 취한 후 0℃의 250mM 수크로오스 용액 중에 수회 세정한다. 모든 이후 단계들은 +4℃에서 진행한다. 테플론 밀(mill)을 사용하여 250mM 수크로오스 중에 50% 농도의 호모제네이트를 제조한 후, +4℃에서 10 000xg으로 10분동안 원심분리한다. 이어서, 상등액을 +4℃에서 105 000xg으로 75분동안 원심분리한다. 상등액을 버리고, 마이크로솜 펠렛을 3㎖(출발한 간 g당)의 Tris/HCl 150mM pH 8.0 안에 넣는다. 사용할 때까지 1㎖의 분취액 분획들을 -80℃로 저장한다.
마이크로솜 분획(1㎖)을 녹인 후, 12㎖의 냉동 Tris/HCl 50mM, KCl 50mM, MgCl2 5 mM pH 7.4 완충액 및 1.2㎖의 데옥시콜레이트(물 중에 0.54%)를 첨가한다. 부드럽게 교반하면서 +4℃에서 30분동안 배양한 후, 현탁액을 105 000xg으로 75분동안 원심분리한다. 가용성 MTP를 포함하는 상등액을 Tris/HCl 150mM, NaCl 40mM, EDTA 1mM, 0.02% 나트륨 아지드 pH 7.4 완충액에 대해 투석한다(2-3일에 걸쳐 일리터 5회). MTP를 +4℃로 저장하고, 30일 이상 안정하며, 변형되지 않은 형태로 시험에 사용한다.
공여체 입자(리포솜)를 클로로포름 중에 10mg/㎖ 농도의 L-포스파티딜콜린 208㎕, 및 톨루엔 중에 0.5mCi/㎖ 농도의 [3H]-트리올레인 480㎕로부터 제조한다. 교반 후, 용액을 질소 하에 증발시키고, 6㎖의 Tris/HCl 50mM, KCl 50mM, MgCl2 5mM pH 7.4 완충액 중에 용해시키고, 초음파 조에서 30분간 실온 배양한다. 리포솜을 +4℃에서 저장하고, 각각 사용하기 전에 10분동안 다시 초음파처리한다.
수용체 입자는 비오티닐화된 저농도 리포프로테인(LDL-biot)이다. 이들 입자는 컴퍼니 아머샴(the company Amersham)에 의해 공급된다.
5㎕의 HEPES 50mM, NaCl 150mM, BSA 0.1%(w/v), 0.05% 나트륨 아지드(w/v), pH 7.4 완충액; 5㎕의 리포솜; 5㎕의 LDL-biot; 5㎕의 DMSO 중의 시험 생성물; 5㎕의 MTP를 이 순서로 첨가함으로써, 미처리된 1/2 웰 화이트 플레이트(Corning Costar) 안에서 반응 혼합물을 제조한다. 18-24시간동안 37℃에서 배양한 후, 스트렙타비딘에 커플링된 100㎕의 아머샴 SPA(Scintillation Proximity Assay) 비드를 첨가함으로써 반응을 종료하고, 한시간 이상 지난 후 탑 카운트(Top Count)(Packard)를 사용하여 방사능을 측정한다. 수송된 방사능 감소에 의해, 화합물을 사용하여 트리글리세라이드 수송이 저해된 것으로 나타난다. 반응 혼합물 내에 화합물을 포함하지 않는 대조구에 대해, 주어진 화합물의 저해 %를 확인한다.
결과를 IC50, 즉 MTP를 50% 저해하는 농도로 나타낸다. 본 발명의 다수의 대표적 화합물들에 대하여, 이들 결과를 하기 표에 요약한다.
실시예 IC50(nM)
실시예 33 230
실시예 40 220
실시예 42 270
실시예 48 340
실시예 49 136
실시예 90 44
실시예 91 223
실시예 93 61
실시예 94 193
실시예 98 312
HepG2 인간 세포주 안에서의 아포 B 분비에 대한 분석
HepG2 세포 안에서의 아포 B 분비의 저해를 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 활성을 평가할 수 있다.
HepG2 세포(ECACC-No. 85011430)를 리포프로테인의 시험관 내 간 분비 연구의 모델로 사용한다(Dixon J. and Ginsberg H.-J. Lipid. Res.-1993, 34:167-179).
HepG2 세포를, 5% 이산화탄소 대기 하에서 24시간동안, 96-웰 플레이트에 10% 우테아 혈청(DMEM 및 FBS-Gibco)을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 배양한다(약 70% 컨플루언스).
시험 화합물을 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중에 2 또는 10mM의 농도로 용해시킨다. DMSO 중에서 일련 희석(1:3.16)하고, 성장 배지(200마이크로리터)에 첨가한 후(1:200-Robot Multimek Beckman), 마지막으로 HepG2 세포를 포함하는 다양한 웰에서 24시간동안 배양한다.
1:5(포스페이트-완충 식염수:1% 소 혈청 알부민을 포함하는 PBS)로 희석된 24시간 배양 상등액을, 인간 아포 B에 특이적인 샌드위치-ELISA 법에 따라 시험한다.
결과를 IC50, 즉 HepG2 세포 중에서 아포 B 분비를 50% 저해하는 농도로 표현한다.
본 발명의 다수의 대표적인 화합물에 대하여 이 결과를 하기 표에 나타낸다.
실시예 IC50(nM)
실시예 32 97
실시예 33 68
실시예 41 129
실시예 49 302
실시예 51 72
실시예 53 195
실시예 20 65
실시예 21 197
실시예 69 288
실시예 57 219
실시예 90 30
실시예 91 213
실시예 93 65
실시예 94 66
실시예 95 24
실시예 96 13
실시예 99 86
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
핵자기 공명 스펙트럼은, 300MHz, 주변 온도에서 얻어진 양성자 스펙트럼이다. 화학 이동은 ppm으로 나타내고, 각 경우에 중수소화 용매의 신호 상에서 얻어진다(클로로포름 7.25ppm 또는 디메틸 술폭사이드 2.5ppm).
신호는 다음 약자로 나타낸다:s=싱글렛, d=더블렛, t=트리플렛, dd=더블렛의 더블렛, dt=트리플렛의 더블렛, td=더블렛의 트리플렛, m=멀티플렛, sept=셉텟.
질량 스팩트럼은, 20볼트의 콘 텐션(cone tension)과 함께 포지티브 일렉트로스프레이 모드에서 워터/마이크로매스의 LC/MS 플랫폼-LC 장치를 사용하여 얻는다.
m.p.는 융점을 나타낸다.
MS는 질량 분광분석법 데이터를 나타낸다.
NMR은 핵자기공명 데이터를 나타낸다.
제조예 1
4-아세톡시에틸-1-브로모벤젠의 제조
2.0㎖(28.1mmol)의 아세틸 클로라이드를, 디클로로메탄 중의 3.76g(18.7mmol)의 4-브로모펜에틸 알콜 및 5.2㎖(37.3mmol)의 트리에틸아민의 얼음-냉각액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, 디에틸에티르 중에 희석한다. 유기상을 1N HCl(2회)로, 포화 NaHCO3 수용액으로, 이어서 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 얻어진 조생성물(4.56g, 100%)은 순수하고, 추가 정제가 불필요하다.
제조예 2
4'-아세톡시에틸바이페닐-2-카르복스알데하이드의 제조
590mg(1.11mmol)의 Pd(PPh3)4를 질소 하에서 1,2-디메톡시에탄 86㎖ 중의 4-브로모펜에틸 아세테이트 4.56g(18.7mmol), 2-포르밀벤젠보론산 2.56g(17.1mmol) 및 세슘 플루오라이드 7.78g(51.2mmol)의 혼합물에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 다양한 추출 분획의 결합 혼합물을 물로 세척한 후, 포화 염 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축한다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 순수한 생성물 1.97g(50%)를 얻는다.
제조예 3
4'-아세톡시에틸바이페닐-2-카르복시산의 제조
98% H2SO4(31.6㎖) 중의 CrO3 35g을 100㎖의 물에 용해시켜 제조된 존스 시약 용액 11.2㎖을, 0℃의 아세톤 75㎖ 중의 상기 제조예 2에서 제조된 알데하이드 4.0g(14.9mmol) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 이어서, 반응 매질을 디에틸 에테르로 희석하고, 실리카겔을 통해 여과한다(에테르로 세척). 여과액을 감압 하에 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 물로 2회 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 수율은 2.77g(65%)이다.
제조예 4
4-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-1-브로모벤젠의 제조
테트라하이드로퓨란(40mmol) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드 2M 용액 20㎖를, -78℃의 디에틸 에테르 20㎖ 중의 7.4g(40mmol)의 4-브로모벤즈알데하이드 용액에 적가하고, 질소 하에 유지한다. 첨가가 일단 완료되면, 반응 혼합물을 두시간동안 교반하면서 -78℃로 유지한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 종료한다. 실온에 도달할 때까지 반응 혼합물을 실온에서 방치한 후, 수상을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 이어서 결합시킨 에테르 분획들을 1N HCl로, 물로, 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 얻어진 용액을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 8.33g의 조생성물이 60%의 순도로 얻어지고, 나머지는 출발 알데하이드로 구성된다.
제조예 5
4-(1-옥소-2-메틸프로필)-1-브로모벤젠의 제조
98% H2SO4(31.6㎖) 중의 CrO3 35g을 100㎖의 물에 용해시켜 제조된 존스 시약 용액 15.4㎖ 을, 아세톤 61㎖ 중의 제조예 4에서 얻어진 알콜(제조예 4의 반응의 수득물, 60% 순도) 4.7g(약 20.5mmol) 용액에 첨가한다.
두시간 후, 박막 크로마토그래피 분석에 따르면, 모든 출발 물질이 소비된 것으로 나타난다. 이어서 반응 매질을 여과하고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 1N NaOH(2회), 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한다. 이어서 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 2.85g(4-브로모-벤즈알데하이드 약 46%)을 얻는다. 생성물은 추가 정제 없이 사용하기에 충분하도록 순수하다.
제조예 6
4'-(1-옥소-2-메틸프로필)바이페닐-2-카르복스알데하이드의 제조
385mg(0.33mmol)의 Pd(PPh3)4를, 질소 하에 유지된 1,2-디메톡시에탄 56㎖ 중의 상기 제조예 5에서 얻어진 브로모 케톤 2.78g(12.25mmol), 2-포르밀벤젠보론산 1.67g(11.15mmol), 및 세슘 플루오라이드 5.07g(33.37mmol)의 용액에 첨가한다. 얻어진 생성물을 90℃에서 밤새 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 결합된 추출 분획을 물에 이어 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 1.56g(55%)의 순수한 생성물을 얻는다.
제조예 7
4'-(1-옥소-2-메틸프로필)바이페닐-2-카르복시산의 제조
98% H2SO4(31.6㎖) 중의 CrO3 35g을 100㎖의 물에 용해시켜 제조된 존스 시약 용액 5㎖을, 아세톤 20㎖ 중에 용해시킨 제조예 6에서 얻어진 알데하이드 1.3g(5.15mmol) 용액에 첨가하고, 0℃로 유지한다. 반응 매질을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과한다(디에틸 에테르로 세척). 여과액을 1N NaOH로 추출한다. 이어서, 염기성 분획을 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 분획을 물로, 이어서 포화 염 수용액으로 세척한 후, 얻어진 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 수율은 1.40g(100%)이다.
제조예 8
4-에틸아미노카르보닐옥시에틸-1-브로모벤젠의 제조
2.0g(9.95mmol)의 p-브로모펜에틸 알콜을 15㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 1.73㎖(1.29g, 9.95mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 반응 매질을 5㎖의 디클로로메탄 중의 1.42g(19.9mmol)의 에틸 이소시아네이트로 처리한 후, 40℃로 밤새 가열한다. 이어서, 반응 매질을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석한 후, 물로, 및 포화 염 수용액으로 세척한다.
유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 3.13g의 조생성물을 얻는다. 이 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 1:1 혼합물을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 정제하여, 순수한 무색 오일을 얻는다(1.64g,즉 61% 수율).
제조예 9
4'-에틸아미노카르보닐옥시에틸바이페닐-2-카르복스알데하이드의 제조
0.203g(0.176mmol)의 Pd(PPh3)4를, 1,2-디메톡시에탄 22㎖ 중의 벤즈알데하이드-2-보론산 1.23g(8.23mmol), 상기 제조예 8에서 얻어진 브로마이드 1.60g(5.88mmol), 및 세슘 플루오라이드 2.66g(17.5mmol)의 용액에 첨가한다. 이어서, 용액을 85℃에서 질소 하에 밤새 가열한다. 반응 매질을 실온으로 냉각 후, 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조생성물(1.96g)을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 1:4 비율 혼합물을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물은 담황색 오일 형태로 얻는다(1.35g: 77% 수율).
제조예 10
4'-에틸아미노카르보닐옥시에틸바이페닐-2-카르복시산의 제조
1.34g(4.51mmol)의 제조예 9에서 얻어진 알데하이드를 11㎖의 아세톤 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 98%황산(31.6㎖)에 용해시킨 크롬 트리옥사이드 35g(350mmol)을 물 100㎖에 녹여 제조한 존스 시약 3㎖를 적가한 후, 이 용액을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 이어서 반응 매질을 실온에서 밤새 교반한다. 이 시점에서, 크롬 염이 반응 매질에서 침전하였다. 용액을 실리카를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 생성물을 흡수시킨다(entrained). 유기상을 1M NaOH로 추출하여, 생성물은 수상에 포함되고 불순물은 유기상에 남도록 한다. 이어서 수상을 1M HCl로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축한다. 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 1:1 비율의 혼합물을 사용하여 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 정제한다. 이를 통해 무색 고체가 얻어진다(1.0g: 71% 수율).
제조예 11
3-니트로-6-알릴옥시페닐의 제조
K2CO3 7.59g(54.9mmol)에 이어 알릴 브로마이드 4.7㎖(54.3mmol)를 N,N-디메틸포름 아미드 125㎖ 중의 4-니트로크레졸 7.52g(48.5mmol) 용액에 첨가한다. 얻어진 반응 매질을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석하고 디에틸에테르로 2회 추출한다. 이를 통해 출발 크레졸의 흔적이 염기성 수상에 남아있다. 이어서 결합시킨 에테르 분획(원하는 모노알릴 유도체 및 비스알릴 유도체의 혼합물 포함)을 1N NaOH로 2회 추출한다. 이어서 에테르상을 버리고 결합시킨 염기성 분획을 2N HCl로 pH3으로 산성화한다. 그리고나서 수상을 에테르로 3회 추출한다. 결합 에테르 분획을 이어서 물로, 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 얻어진 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 4.18g(44%)의 원하는 모노알릴 유도체가 얻어지며, 이 생성물은 추가 정제 없이 사용하기에 족하도록 순수하다.
제조예 12
3-니트로-6-알릴옥시페놀 에폭사이드의 제조
6.8g(23.6mmol)의 60% 메타-클로로퍼벤조산을 디클로로메탄 42㎖ 중의 제조예 11에서 얻어진 알릴 화합물 4.18g(21.4mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 매질을, 박막 크로마토그래피 분석을 통해 출발물질이 모두 소비된 것으로 나타날 때까지 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 3회 추출한다. 이어서, 유기상을 물에 이어 포화 염 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축한다. 그리고 나서, 조 반응 매질을 디에틸에테르로 분쇄하여, 과량의 메타-클로로퍼벤조산 및 이의 부산물을 제거하여, 추가 정제없이 사용하기에 충분히 순수한, 원하는 에폭사이드 2.68g(59%)를 얻는다.
제조예 13
7-니트로-2-하이드록시메틸벤조디옥산의 제조
2.75g(50.9mmol)의 나트륨 메톡사이드를, 메탄올 50㎖ 중의 제조예 12에서 얻어진 에폭사이드 2.68g(12.7mmol) 용액에 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 감압 하에 농축한다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 결합 분획을 1N NaOH로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 얻어진 생성물 1.92g(72%)을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
제조예 14
7-니트로-2-3차-부틸디메틸실릴옥시메틸벤조디옥산의 제조
20㎖의 디클로로메탄 중의 2.09g(7.5mmol)의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 용액을, 트리에틸아민 2.6㎖(10mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 61mg(0.5mmol)을 포함하는 디클로로메탄 30㎖ 중의 제조예 13에서 얻어진 알콜 1.06g(5mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 밤새 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석하고, 1N HCl로, 포화 중탄산나트륨 용액으로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 얻어진 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 얻는다(1.4g, 즉 86% 수율).
제조예 15
7-아미노-2-3차-부틸디메틸실릴옥시메틸벤조디옥산의 제조
제조예 14에서 얻어진 1.4g(4.3mmol)의 니트로벤조디옥산을 15㎖의 에탄올에 용해시킨다. 목탄 상의 10% 팔라듐 200mg을 반응 매질 상에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 수소 대기(40psi) 하에 밤새 교반한다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 반응 매질을 감압 하에 농축하여 원하는 아닐린을 얻고, 이를 용리액으로서 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피 정제한다. 수율은 89%로 얻어진다(1.14g).
제조예 16
7-니트로-2-메톡시메틸벤조디옥산의 제조
1.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 제조예 13에서 얻어진 알콜 1.05g(5mmol)을, 400mg(10mmol)의 나트륨 하이드라이드 현탁액(오일 중 60%)에 첨가하고, 1㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에 헥산으로 세척한다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 1.05g(5mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 서서히 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 얻어진 유기 분획을 물에 이어 포화 염 수용액으로 세척한 후, 얻어진 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 이와같이 1.08g(96% 수율)의 조 생성물을 얻은 후, 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
제조예 17
7-아미노-2-메톡시메틸벤조디옥산의 제조
제조예 16에서 얻어진 531mg(2.35mmol)의 니트로벤조디옥산을 20㎖의 에탄올 중에 용해시킨다. 140mg의 목탄-상-10% 팔라듐을 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 수소 대기(40psi) 하에 밤새 교반한다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 반응 매질을 감압 하에 농축하여, 원하는 아닐린을 얻고, 이를 용리액으로서 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피 함으로써 정제한다. 수율은 419g(91%)이다.
제조예 18
4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산의 제조
단계 a
4'-이소프로필바이페닐-2-카르복스알데하이드
1,2-디메톡시에탄 700㎖ 중의 2-포름페닐보론산 30.0g(0.20mol), 4-브로모이소프로필벤젠 43.8g(0.22mol), 세슘 플루오라이드 91.0g(0.60mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 6.9g(0.0060mol)의 혼합물을 질소 대기 하에 3시간동안 환류한다. 냉각 후, 1.5ℓ의 디에틸 에테르 및 1ℓ의 물을 반응 매질에 첨가하고, 유기상을 분리해내고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축한다. 얻어진 유성 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여(용리액:30/1 헥산/에틸 아세테이트), 표제 화합물에 대응하는 담황색 오일 25.3g(56.4%)을 얻는다.
NMR: (CDCl3) δ(ppm): 1.31(6H, d, J=7Hz); 2.99(1H, sept, J=7Hz); 7.26-7.39(4H, m); 7.41-7.53(2H, m); 7.54-7.69(1H, m); 7.93-8.13(1H, m); 10.01(1H, s).
IR:
υ(C=O): 1694cm-1
단계 b
4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산
물 500㎖ 중의 과망간산칼륨 23.7g(0.15mol) 용액을 15분에 걸쳐 아세톤 500㎖ 중의 4'-이소프로필바이페닐-2-카르복스알데하이드 22.4g(0.10mol)의 실온 용액에 첨가한다. 반응 매질온도를 32℃로 올리고, 이 매질을 실온에서 4시간동안 교반한다. 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고 10N 염산으로 산성화한 후, 얻어진 용액을 2x500㎖듸 디클로로메탄으로 추출한다. 이 유기 용액을 N 수산화나트륨으로 추출한 후 염기성 용액을 디에틸에테르로 세척하고, N 염산으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 이 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 2/1 헥산/에틸 아세테이트), 표제 화합물에 대응하는 고체 5.8g(24.1%)을 얻는다.
NMR: (CDCl3) δ(ppm): 1.29(6H, J=7Hz); 2.94(1H, sept, J=7Hz); 7.18-7.33(4H, m); 7.34-7.45(2H, m); 7.48-7.61(1H, m); 4.85-8.05(1H, m).
다음의 중간체 산을 동일한 방법으로 제조한다:
3'-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-카르복시산,
3',4'-디메틸바이페닐-2-카르복시산,
4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-카르복시산,
4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산.
제조예 19
6-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-카르복시산의 제조
단계 a
메틸 2-브로모-3-메틸벤조에이트
77㎖의 메탄올 중의 3.3g(15.3mmol)의 2-브로모-3-메틸벤조산 및 2.9g(15.3mmol)의 p-톨루엔술폰산의 혼합물을 밤새 환류한다. 냉각 후, 반응 매질을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회에 이어 물, 및 마지막으로 식염수로 세척한다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 감압 하에 농축한다. 조 물질(3.43g, 수율=96%)은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 b
메틸 6-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-카르복실레이트
25㎖(10.0mmol)의 0.4M 탄산나트륨 수용액 및 이어서 303mg(0.26mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을, 아세토니트릴 25㎖ 중의 메틸 2-브로모-3-메틸벤조에이트 2.0g(8.7mmol)및 4-(트리플루오로메톡시)보론산 2.16g(10.5mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 밤새 환류하고; 냉각 후, 반응 매질을 50㎖의 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 결합 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산 중의 5%의 디에틸 에테르) 2.4g(89%)의 표제 화합물을 얻는다.
단계 c
6-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)바이페닐-2-카르복시산
8.5㎖(17.03mmol)의 2N 수산화나트륨 용액을, 메탄올 40㎖ 중의 메틸 6-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)-바이페닐-2-카르복실레이트 2.4g(7.74mmol)의 용액에 교반하면서 첨가한 후, 반응 매질을 60℃로 3시간동안 유지한다. 추가의 5.0㎖(10.02mmol)의 2N 수산화나트륨을 첨가한 후, 60℃로 밤새 가열을 계속한다. 냉각 후, 반응 매질을 감압 하에 농축하고; 잔류물을 150㎖의 물에 용해시키고, 2N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 결합 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 얻어진 백색 고체는 진공 오븐에서 건조시켜 2.1g(92%)의 표제 화합물을 얻는다.
다음의 중간체 산은 동일한 방법으로 제조한다:
4'-에틸-6-메틸바이페닐-2-카르복시산.
실시예:
유리 -COOH 작용기를 포함하는 카르복시산으로부터 화학식 I의 화합물과, 화학식 II의 화합물, 및 화학식 III의 아민을 제조하기 위한 전형적인 방법.
1:9 비율의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 N,N-디메틸포름아미드 부피 혼합물 0.3㎖ 중의 카르복시산(0.2mmol) 용액을, 동일 혼합물(0.3㎖) 중의 아민(0.2mmol) 용액에 첨가한다. 이어서 추가로 0.03㎖의 N,N-이소프로필에틸아민을 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드 0.3㎖ 중의 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(0.24mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1㎖의 탄산칼륨 수용액(7% 중량/부피)으로 3회 및 1㎖의 물로 연속 세척한다. LC/MS 분석 후, 용매를 증발시켜 건조시킨다.
N,N-디메틸포름아미드 대신 사용가능한 다른 용매: 디클로로메탄 및 아세토니트릴.
HBTU 대신 사용가능한 다른 커플링 시약: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, 이소부틸 클로로포르메이트, 메탄술포닐 클로라이드, 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 클로로-N,N,N',N'-비스(테트라메틸렌)포름아미디늄 테트라플루오로보레이트.
N,N-디이소프로필에틸아민 대신 사용가능한 다른 염기: 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린.
카르복시산 클로라이드(화학식 II의 카르복시산의 활성화된 유도체) 및 화학식 III의 아민으로부터의 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 전형적인 방법.
단계 a
카르복시산으로부터의 카르복시산 클로라이드의 제조
디클로로메탄 중의 N,N-디메틸포름아미드 30% 용액 2,3 방울을, 5㎖의 디클로로메탄 중의 1.05mmol의 카르복시산 및 0.18㎖(2.06mmol)의 옥살일 클로라이드 혼합물에 첨가한다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반한다: 이어서 이를 3.5㎖의 무수 디클로로메탄으로 희석하고, 추가 처리 없이 다음 단계에 바로 사용한다.
단계 b
카르복시산 클로라이드 및 아민으로부터 카르복사미드 제조
26㎕(0.15mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 550㎕(0.165mmol)의 상기 얻어진 산 클로라이드 용액을, 무수 디클로로메탄 중의 아민 용액 550㎕(0.15mmol)에 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 1.2㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 2㎖의 0.5N 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한다. 유기상을 800㎕의 물로 두번, 800㎕의 0.5N 염산 및 800㎕의 물로 연속 세척한다. LC/MS로 분석한 후, 용매를 증발시켜 건조한다.
디클로로메탄 대신 사용가능한 다른 용매: N,N-디메틸포름아미드 및 아세토니트릴.
본발명의 다수의 실시예의 구체적인 제조방법을 하기 설명한다.
실시예 17
23㎖의 아세토니트릴 중의 895mg(3.46mmol)의 4'-이소프로필바이페닐-2 카르복시산 용액을, 트리에틸아민 650㎕(4.66mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 42mg(0.35mmol)을 포함하는 아세토니트릴 20㎖ 중의 제조예 15에서 얻어진 아민 941mg(3.18mmol) 용액에 교반하면서 첨가한다.
교반을 실온에서 밤새 계속한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 1N HCl로, 포화 중탄산나트륨 수용액으로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한다. 이어서 반응 매질을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피 정제하여, 1.60g(95%)의 순수한 원하는 생성물을 얻는다.
실시예 18
테트라하이드로퓨란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 10.3㎖(10.3mmol)를, 41㎖의 테트라하이드로퓨란 중의 실시예 17의 화합물 1.6g(3.01mmol) 용액에 첨가한다. 반응 매질을 감압 하에 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물에 이어 포화 염 수용액으로 세척한 후, 얻어진 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 감압 하에 건조시킨다. 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 사용하여, 플래시 크로마토그래피 정제하여, 순수한 생성물을 얻는다. 수율은 91%이다. 1.11g의 순수한 생성물이 얻어진다.
실시예 19
2㎖의 아세틱 안하이드라이드를 4㎖의 피리딘 중의 실시에 18에서 제조된 알콜 105mg(0.26mmol) 용액에 첨가한다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, 감압 하에 증발시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 공비적 처리한다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 형태의 원하는 아세테이트를 얻는다: 105mg(91% 수율).
실시예 20
4㎖의 아세토니트릴 중의 4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산(218mg;0.84mmol) 용액을, 트리에틸아민 195㎕(1.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 약 10mg(0.08mmol)을 포함하는 아세토니트릴 3㎖ 중의 제조예 17에서 얻어진 아민 137mg(0.7mmol) 용액에 교반하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 1N HCl로, 포화 중탄산나트륨 수용액으로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한다. 이어서 반응 매질을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 원하는 생성물 172mg(59%)을 얻는다.
실시예 21
39㎕(0.497mmol)의 에틸 이소시아네이트를, 디이소프로필에틸아민 108㎕(0.621mmol)를 포함하는 무수 디클로로메탄 8㎖ 중의 실시예 18에서 얻어진 알콜 167mg(0.416mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열한다. 냉각 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 1N HCl로 두번, 포화 중탄산나트륨 용액으로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조 반응 매질(출발물질을 소량 포함)을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제한다. 수율은 69%(136mg)이다.
실시예 22
1.5㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중의 실시예 18에서 얻어진 알콜(110mg; 0.27mmol) 용액을, 오일 중 60%의 나트륨 하이드라이드 21.6mg(0.54mmol) 현탁액에 첨가하고, 1㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에서 헥산으로 세척한다. 실온에서 교반하면서 1시간동안 반응시킨 후, 25㎕(0.40mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 천천히 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다.
결합시킨 유기 분획을 물로, 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 갑압 하에 농축한다. LCMS 분석을 통해, 소량의 모노메틸 생성물(이는 아미드의 질소 상에서 매틸화된 생성물인 것으로 생각됨)과 함께 비스-메틸 생성물이 존재하는 것으로 나타난다. 구체적으로, 실시예 20에서 얻어진 모노메틸 생성물은 출발알콜과 동일한 보유 시간 Rf 을 가지며, 이는 전혀 관찰되지 않는다. 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 비스메틸 생성물을 분리한다. 61%의 수율, 즉 71mg이 얻어진다.
실시예 27
30㎕(0.48mmol)의 메틸 요오다이드를, 6.4㎖의 아세토니트릴 중의 실시예 18에서 얻어진 알콜 132mg(0.324mmol) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 1N HCl로 두번, 포화 중탄산나트륨 수용액으로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조생성물 132mg(98%)은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하기에 충분할만큼 순수하다.
실시예 29
2㎖의 아세틱 안하이드라이드를 실시예 27에서 얻어진 알콜 57mg(0.137mmol) 용액에 첨가한다. 실온에서 밤새 반응시킨 후, 감압 하에 증발시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 공비적 처리한다. 플래시 크로마토그래피 정제하여 순수한 아세테이트를 얻는다(58mg; 92% 수율).
실시예 33
(4'-이소프로필바이펜-2-일)-N-(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)카르복사미드의 제조
디클로로메탄 10㎖ 중의 옥살일 클로라이드 4.57g(0.036mol) 용액을, 디클로로메탄 50㎖ 중의 4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산 4.8g(0.020mol) 혼합물에 첨가하고, 0 내지 5℃로 유지시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 2방울을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산 클로라이드를 얻는다. 디클로로메탄 30㎖ 중의 이 산 클로라이드 용액을 0 내지 5℃에서 디클로로메탄 50㎖ 중의 2,2-디플루오로-5-아미노벤조디옥솔 3.4g(0.196mol) 및 트리에틸아민(0.0524mol) 5.3g의 용액에 첨가한다. 실온에서 3시간동안 교반시킨 후, 중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켜 고체를 얻고, 이를 150㎖의 헵탄으로 재결정화하여 정제한 후, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하고(용리액:2/1 헥산/에틸 아세테이트), 헵탄 70㎖ 및 에틸 아세테이트 20㎖ 혼합물로부터 더 재결정화한다. 표제 화합물에 대응하는 3.0g(38.7%)의 백색 분말을 얻는다.
1H NMR: (CDCl3) δ(ppm): 1.28(6H, d, J=7Hz); 2.97(1H, sept, J=7Hz); 6.24-6.38(1H, m); 6.73-6.91(2H, m); 7.11-7.21(1H, m); 7.28-7.62(7H, m); 7.83-7.98(1H, m).
실시예 52
디이소프로필에틸아민 381㎕(2.19mmol)를 포함하는 아세토니트릴 14.6㎖ 중의 4'-아세톡시에틸바이페닐-2-카르복시산 415mg(1.46mmol) 및 5-아미노-2,2-디플루오로벤조디옥솔 303mg(1.75mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 1N HCl로, 포화 중탄산나트륨 용액으로,물로 및 포화 염 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압 하에 농축한다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 플래스 크로마토그래피 정제하여, 순수한 생성물 391g(61%)을 얻는다.
실시예 53
1.58g의 탄산칼륨 고체를, 수성 메탄올 10㎖(10% 물) 중의 실시예 52에서 얻어진 아세테이트 500mg(1.14mmol)의 용액에 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한다. 이어서 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여, 추가 정제없이 이러한 형태로 사용가능한, 원하는 생성물 450mg(99%)을 얻는다.
실시예 54
2.37g(6.24mmol)의 HBTU를, 디이소프로필에틸아민 1.36㎖(7.81mmol)를 포함하는 아세토니트릴 52㎖ 중의 4'-이소프로필카르보닐바이페닐-2-카르복시산 1.4g(5.2mmol) 및 5-아미노-2,2-디플루오로벤조디옥솔 1.08g(6.2mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 3일동안 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 1N HCl로, 포화 중탄산나트륨 용액으로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축한다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피 정제한다. 이렇게 얻어진 생성물을 에테르 중에 용해시킨 후 정제하고, 10% 탄산칼륨 용액으로 두번, 물로, 포화 염 수용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 최종적으로는 순수한 원하는 생성물 1.62g(74%)을 얻는다.
실시예 55
357mg(9.44mmol)의 나트륨 보로하이드라이드를, 수성 메탄올(10% 물) 24㎖ 중의 실시예 54에서 얻어진 케톤 1g(2.36mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 두시간동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석한다. 유기상을 1N HCl로 두번, 포화 중탄산나트륨 수용액으로, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조생성물 775mg(77%)을 추가 정제 없이 다음 반응에 이러한 형태로 사용한다.
실시예 69
파라-톨루엔술폰산 40mg(10% v/v)을 포함하는 톨루엔 20㎖ 중의 실시예 55에서 얻어진 알콜 403mg(0.95mmol)의 용액을 80℃로 밤새 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회, 물로 및 포화 염 수용액으로 세척한다. 이어서 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조생성물 295mg(76%)은 추가 정제 없이 다음 반응에 이러한 형태로 사용한다.
실시예 57
목탄-상-10% 팔라듐 42mg을 포함하는 에탄올 15㎖ 중의 실시예 69에서 얻어진 올레핀 267mg(0.66mmol)의 용액을 수소 대기(30psi) 하에 밤새 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 198mg(73%)의 생성물을 얻고, 이를 추가정제없이 이러한 형태로 사용한다.
실시예 68
단계 a
5-[4'-메실옥시에틸바이펜-2-일카르보닐아미노]-2,2-디플루오로벤조디옥솔의 제조
306㎖(2.2mmol)의 트리에틸아민을, 0℃에서 무수 디클로로메탄 5㎖ 중의 실시예 53에서 얻어진 알콜 450mg(1.1mmol)의 용액에 첨가한 후, 메실 클로라이드 160mg(108㎖; 1.4mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석한다. 유기상을 물로, 10% 시트르산으로, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 및 포화 염 수용액으로 세척한다. 이어서 이를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축한다. 조생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 메실레이트 450mg(91%)을 얻는다.
단계 b
실시예 68의 화합물의 제조
29mg(0.421mmol)의 이미다졸을 1.5㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 2-3차-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린을 첨가한다. 반응 혼합물을 10분동안 교반한 후, 아세토니트릴 1.5㎖ 중의 상기 단계에서 얻어진 메실레이트 200mg(0.421mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 1N HCl로, 포화 중탄산나트륨 수용액으로,물로 및 포화 염 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 박막 크로마토그래피 분석을 통해, 극성이 더 큰 생성물과 함께 소량의 출발물질이 존재하는 것으로 나타나며, 이를 우선 용리액으로서 에틸 아세테이트에 이어 15:85 비율의 메탄올 및 에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여, 플래시 크로마토그래피로 분리한다. 얻어진 수율은 35%(70mg)이다.
본 발명을 설명하는 실시예를 표 1 내지 8에 나타낸다. 이들은 상기된 방법에 따라 적당한 시약을 사용하여 제조하였다.
이 표에서 및 나머지 실시예에서 또한, a, b 및 c는 다음과 같이 정의된다:
- a는 ES+M+H 에 대응
- b는 ES+M+23에 대응
- c는 ES-M-H에 대응
a, b 및 c는 상기 정의된 바와 같다.
a는 ES+M+H 에 대응
b는 ES+M+23에 대응
c는 ES-M-H에 대응
d는 ES-M+HCOO-에 대응: 이 정의는 이하에서도 유효하다.
실시예 82
a=372.2
b=370.3
실시예 83-106
본 발명을 하기 표 9에 정의된 실시예 83-106로 더 설명하며, 이의 특성 데이터는 하기 표 10에 나타낸다.
실시예 스펙트럼 데이터(MS)
83 a=423c=421
84 a=360.1
85 a=430.1c=428.1d=474.1
86 a=376.3
87 a=362.2
88 a=400.3c=398.2d=444.2
89 a=374.3c=372.3
실시예 93
a) 2-브로모-3-메틸벤조일 클로라이드의 제조
6.0g(27.9mmol, 10eq)의 2-브로모-3-메틸벤조산을 140㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 7.3g, 5.0㎖(83.7mmol; 3.0eq)의 옥살일 클로라이드를 0℃로 유지시킨 반응 매질에 첨가한다. 이어서 용액을 50℃로 가열하고, 이온도에서 4시간동안 유지시킨 후, 반응 매질을 감압 하에 1시간동안 농축한다. 얻어진 생성물의 적외선 스펙트럼은, 1777cm-1에 산 클로라이드의 카르보닐 작용기를 나타내는 피크를 보여준다. 생성물은 정량적 수율로 얻어지며, 추가 변형 없이 사용된다(6.5g; 100%).
b) 2-브로모-3-메틸벤조일 클로라이드 및 5-아미노-2,2-디플루오로벤조-1,3-디옥솔의 커플링
2.0g(11.7mmol; 1.0eq)의 5-아미노-2,2-디플루오로벤조-1,3-디옥솔을 100㎖의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 2.5㎖(17.6mmol; 2.5eq)의 트리에틸아민 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 반응 매질에 첨가한다. 이어서 용액을 0℃로 냉각하고, 40㎖의 아세토니트릴 중의 3.0g(12.9mmol; 1.1eq)의 2-브로모-3-메틸벤조일 클로라이드를 이 용액에 적가한다. 반응 매질을 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축한다. 이어서 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10% 탄산칼륨 수용액으로, 물로, 10%시트르산 수용액으로, 및 식염수 용액으로 세척한다. 이어서 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 얻어진 고체를 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 이를 통해 크림색 고체를 얻는다(2.35g; 54%).
c) 벤질 2-(4-브로모페닐)에틸 에테르의 제조
광물유 중의 나트륨 하이드라이드 60% 현탁액 4.1g(102mmol;2.2eq)을 디에틸 에테르로 2회 세척한 후, 0℃의 벤질 브로마이드 6.6㎖(55.6mmol; 1.2eq)로 처리한다. 9.3g(46.3mmol;1.0eq)의 2-(4-브로모페닐)-에탄올을 0℃의 N,N-디메틸포름아미드 250㎖ 용액에 적가한 후, 혼합물을 밤새 실온으로 따뜻하게 한다. 다음날, 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 주의깊게 혼합하고, 이어서 이를 2.0M 수산화나트륨 용액에 이어 식염수 용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 이어서 얻어진 오일을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하되, 우선 용리액으로서 헥산을 사용하여 모든 잔류 벤질 브로마이드를 용리해내고, 이어서 1:6 비율의 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 무색 오일 형태의 원하는 생성물(12.67g;94%)을 용리시킨다.
d) c) 단계에서 얻어진 브로마이드로부터 피나콜 보로네이트의 제조
비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 0.216g(0.31mmol; 3.0몰%)을 디옥산 40㎖ 중에 용해시킨 후, 상기 c) 단계에서 제조된 에테르 3.0 g(10.3mmol;1.0eq)을 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분동안 교반한 뒤, 반응 매질에 4.4㎖의 트리에틸아민을 첨가한다. 10분동안 반응시킨 후, 2.25㎖(15.5mmol; 1.5eq)의 피나콜 보란을 반응 매질에 첨가한다. 용액을 100℃로 4시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각한다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 매질을 희석시킨 후, 물과 주의깊게 혼합한다. 유기상을 분리해내고, 물로 및 식염수 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 이어서 얻어진 오일을, 용리액으로서 2:1 비율의 디클로로메탄/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한다. 얻어진 생성물은 무색 오일이다(2.05g;59%).
e) 다음 화학식의 대응 보론산의 제조
1.0g(3.0mmol;1.0eq)의 피나콜 보로네이트를 150㎖의 아세톤 중에 용해시킨 후, 2.3g(10.7mmol;3.6eq)의 나트륨 퍼요오데이트, 0.83g(10.7mmol;3.6eq)의 암모늄 아세테이트 및 70㎖의 물을 반응 매질에 첨가한다. 용액을 48시간동안 실온에서 교반한 후 아세톤을 감압 하에 제거한다. 이어서 2.0M 수산화나트륨 수용액(150㎖)을 첨가하고, 용액을 1시간동안 교반한 후, 디클로로메탄을 첨가하여 추출한다. 수상을 0℃로 냉각한 후, 농축 HCl을 사용하여 pH=3으로 주의깊게 산성화한다. 이어서 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여, 무색 오일 형태의 원하는 보론산을 얻는다(0.42g;55%). 이 화합물은 추가 변형 없이 다음 반응에 사용한다.
f) 실시예 93의 화합물
b) 단계에서 제조된 브로마이드 0.122g(0.33mmol; 1.0eq) 및 e) 단계에서 제조된 보론산 0.100g(0.39mmol; 1.2eq)을, 1.0㎖의 아세토니트릴에 용해시킨 후, 0.4M 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 이어서 Pd(PPh3)4 0.011g(0.01mmol; 3몰%)를 첨가한다. 반응 매질을 83℃로 밤새 환류하고, 냉각 후에 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물에 이어 식염수 용액으로 세척한 후, 이를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축한다. 잔류물을 1:5 비율의 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하여, 무색 오일 형태의 원하는 커플링 생성물을 얻는다(0.082g; 49%).
변형법으로, 하기 단계 a') 내지 e')를 실시함으로써 실시예 93의 화합물을 제조할 수 있다.
a') 메틸 2-브로모-3-메틸벤조에이트의 제조
2-브로모-3-메틸벤조산 25.0g(11.6mmol; 1.0eq) 및 파라-톨루엔술폰산 22.0g(11.6mmol)을 580㎖의 메탄올 중에 용해시키고 밤새 환류한다. 냉각 후, 반응 매질을 감압 하에 농축한다. 잔류물을 에틸 중에 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회에 이어 물로 및 식염수 용액으로 세척한다. 이어서 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 원하는 생성물은 담황색 오일 형태로 얻어지며(23.6g; 89%), 이후에 추가정제 없이 사용된다.
b') a') 단계에서 얻어진 메틸 에스테르와 상기 e) 단계에서 제조된 보론산의 커플링
0.4M 탄산나트륨 수용액(1.0㎖)을 상기 a') 단계에서 제조된 브로마이드 0.075g(0.33mmol; 1.0eq) 및 상기 e) 단계에서 제조된 보론산 0.100g(0.39mmol;1.2eq)에 첨가하고, 1.0㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, Pd(PPh3)4 0.011g(0.01mmol; 3몰%)를 첨가한다. 반응 매질을 83℃에서 밤새 환류한다. 냉각 후, 반응 매질을 물로 희석한 후, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 물에 이어 식염수 용액으로 세척한 후, 얻어진 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 원하는 생성물을 1:12 비율의 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 형태의 원하는 생성물을 얻는다(0.079g;66%).
c') 에스테르의 비누화
상기 단계 b')에서 얻어진 메틸 에스테르 0.073g(0.203mmol; 1.0eq)을 1.0㎖의 메탄올 중에 용해시킨 후, 교반하면서 반응 매질에 2.0M 수산화나트륨 수용액(0.35㎖; 0.709mmol; 35eq)을 첨가한다. 이어서 반응 매질을 60℃에서 밤새 가열한 후, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 20㎖의 물 중에 용해시킨 후, 침전물이 얻어질 때까지 2.0M 염산용액으로 산성화하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 얻어진 백색 고체를 진공 하에 건조시켜 조 형태(crude form)로 사용한다(0.06g;86%).
d') 대응 산 클로라이드의 합성
상기 c') 단계에서 얻어진 카르복시산 0.06g(0.17mmol; 1.0eq)을 0.085㎖의 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 0.032㎖의 옥살일 클로라이드를 0℃에서 첨가한다. 용액을 50℃로 4시간동안 가열한 후, 감압하에 1시간동안 농축한다. 생성물의 적외선 스펙트럼은, 1777cm-1에서 산 클로라이드의 카르보닐 작용기가 존재하는 것을 보여준다. 원하는 생성물은 정량적 수율로 얻어지며, 다음 단계에서 조 형태로 사용된다(0.062g; 100%).
e') 단계 d')로부터의 산 클로라이드와 5-아미노-2,2-디플루오로벤조-1,3-디옥솔의 커플링
0.028g(0.16mmol;1.0eq)의 5-아미노-2,2-디플루오로벤조-1,3-디옥솔을 1.0㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 후, 0.034㎖(0.26mmol; 1.6eq)의 트리에틸아민 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세토니트릴 1.0㎖ 중의 상기 단계 d')에서 얻어진 산 클로라이드 0.062g(0.17mmol;1.1eq)를 반응 매질에 적가한다. 이어서 반응 매질을 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 10% 탄산칼륨 수용액으로, 물로, 10% 시트르산 수용액으로, 물로 및 이어서 식염수 용액으로 세척한다. 이어서 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축한다. 얻어진 고체를 1:4 비율의 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 형태의 원하는 생성물을 얻는다(0.072g;90%).

Claims (31)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    A 및 B는 독립적으로, 선택적으로 치환된 페닐 핵; 또는 선택적으로 치환된 피리딜 핵이고;
    T는 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵; 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 방향족성 헤테로사이클릭 핵이거나; 또는
    T는 핵 A에 융합되고, 선택적으로 치환되고, 핵 A에 속하는 인접한 두 탄소 원자에 결합되어 있는, 포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵이고;
    R은 수소 원자; 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기; 또는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭기이고;
    n은 1, 2, 3, 4 및 5에서 선택되는 정수이고;
    라디칼 Xi 및 Yi는 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 지방족성 탄화수소-계 기; 선택적으로 치환된, 포화 또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭 핵; a-u1-COOL 기(단, u1은 결합 또는 알킬렌기이고, L은 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기 또는 선택적으로 치환된, 포화 및/또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭기이다); -u2-SiR1R2R3(단, u2는 결합, 알킬렌기 또는 산소 원자가 Si에 결합되어 있는 알킬렌옥시기이고, R1, R2 및 R3은 독립적으로, 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이다); -u3-OW(단, u3은 결합 또는 알킬렌기이고, W는 수소 원자이거나 L에 대해 상기 정의된 바와 같다); u4-CO-G(단, u4는 결합, 알킬렌기 또는 산소 원자가 카르보닐기에 결합되어 있는 알킬렌옥시기이고, G는 L에 대해 상기 정의된 바와 같다); u5-CO-NH-J(단, u5는 결합, 알킬렌기 또는 산소 원자가 카르보닐기에 결합되어 있는 알킬렌옥시기이고, J는 L에 대해 상기 정의된 바와 같다)이거나; 또는 동일한 탄소 원자에 모두 부착되어 있는 라디칼 Xi 및 라디칼 Yi는, 이 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 포화 카르보사이클릭 핵이다)
    및 이의 약제학적으로 유용한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    A 및 B가 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    B가 선택적으로 치환된 페닐이고; A가 선택적으로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    T는 선택적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 핵; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족성 헤테로사이클릭 핵으로, 상기 핵은 옥소, 할로겐 원자, 선택적으로 할로겐화되고 및/또는 선택적으로 하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 알킬; -alk1-O-CO-R4(단, alk1은 알킬렌 라디칼이고, R4 는 알킬 또는 알킬아미노이다); -alk2-CO-O-R5(단, alk2은 알킬렌 라디칼이고, R5 는 R4 에 대해 상기 정의된 바와 같다); -CO-R6(단, R6 는 R4 에 대해 상기 정의된 바와 같다); 하이드록시-알킬; -alk3-TT-Q(단, alk3은 알킬렌이고, TT는 O 또는 NH이고, Q는 선택적으로 치환된 아릴알킬 핵이다); 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬; -CO-K(단, K는 알킬 또는 알콕시이다); 또는 -SO2-K(단, K는 상기 정의된 바와 같다); -alk4-O-CO-NH-alk5(단, -alk4 및 alk5 는 독립적으로 알킬렌이다); 아미노알킬; 하이드록시알킬, 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 이미다졸일알킬; 및 알케닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R은 H 및 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Xi 및 Yi는 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; 선택적으로 하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 알킬기; 하이드록시알킬기; -COOL(단, L은 제 1항에서 정의된 바와 같다); -alk3-SiR1R2R3(단, alk3이 알킬렌이고, R1, R2 및 R3 는 제 1항에서 정의된 바와 같다); -alk4-O-CO-alk5(단, alk4 는 alk5 는 독립적으로 알킬이다); -alk6-O-CO-NH-alk7(단, alk6 는 alk7 는 독립적으로 알킬이다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A는 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되는 페닐이고, B는 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A는 피리딜이고; B는 페닐이고; n은 1, 2 또는 3이고; R은 H이고; 라디칼 Xi 및 Yi는 할로겐 원자 또는 불소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    동일한 탄소 원자에 부착된 라디칼 Xi 및 Yi는 동일하고, 모두 수소 원자이거나 모두 불소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    T는 페닐, 피롤일, 프탈이미딜 및 숙신이미딜로부터 선택된 핵이고, 상기 핵은
    - 선택적으로 할로겐화되거나 및/또는 선택적으로 하나 이상의 산소 또는 황 원자가 개재된 알킬;
    - alk1-O-CO-R4(단, alk1은 알킬렌 라디칼이고, R4 는 알킬 또는 알킬아미노이다);
    - alk2-CO-O-R5(단, alk2은 알킬렌 라디칼이고, R5 는 R4 에 대해 상기 정의된 바와 같다);
    - CO-R6(단, R6 는 R4 에 대해 상기 정의된 바와 같다);
    - 하이드록시알킬;
    - 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 이미다졸일알킬; 및
    - 알켄일
    로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서,
    - 5-(4'-트리플루오로메틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]-디옥솔;
    - 5-(4'-이소프로필바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
    - 5-(4'-메톡시바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
    - 5-(4'-트리플루오로메톡시바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
    - 5-(4'-이소프로필바이펜-2-일카르보닐아미노)벤조[1,3]디옥솔;
    - 5-(4'-에틸-3-메틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
    - 5-(4'-에틸아미노카르보닐옥시에틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
    - 5-(4'-트리플루오로메톡시-3-메틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
    - 5-(4'-메톡시카르보닐에틸바이펜-2-일카르보닐아미노)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔;
    - 4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산(3-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)아미드;
    - 7-[(4'-이소프로필바이페닐-2-카르보닐)아미노]-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에틸카르바메이트;
    - 4'-에틸바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드;
    - 4'-(2-하이드록시에틸)바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 4'-이소부틸바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 4'-(2-메틸프로펜일)바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 6-클로로-4'-이소프로필바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 6-클로로-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 4'-(2-벤질옥시에틸)-6-메틸바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 6-메톡시-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일)아미드;
    - 6-메틸-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산(2,2-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)아미드;
    - 6-[(6-메틸-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르보닐)아미노]-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에틸카르바메이트;
    - 2-[6'-(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일카르바모일)-2'-메틸바이페닐-4-일]-에틸 에틸카르바메이트;
    - 4'-에틸바이페닐-2-카르복시산 벤조[1,3]디옥솔-5-일아미드로부터 선택된 화합물.
  13. 화학식 II의 카르복시산:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    A 및 T는 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한항에 정의된 바와 같다)
    을 선택적으로 활성화된 상태에서 화학식 III의 아민:
    [화학식 III]
    (단, 상기 식에서,
    R, Xi, Yi, n 및 B는 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같다)과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  14. R5가 수소 원자인 화학식 I의 대응 화합물의 핵 A 및 B에 부착되어 있는 아미노 작용기를 적당한 친전자성 부위와 반응시키는 단계를 포함하는, R이 선택적으로 치환된 포화 지방족성 탄화수소-계 기이거나; 선택적으로 치환된, 포화 또는 불포화 방향족성 카르보사이클릭기인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 화학식 XXIa의 화합물:
    [화학식 XXIa]
    (단, 상기 식에서,
    는 가 부착되어 있는 페닐기 상에 가능한 치환체(들)을 나타내며, 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택된다).
  16. 제 15항에 있어서,
    가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 화학식 XIVa의 화합물:
    [화학식 XIVa]
    (단, 상기 식에서,
    는 가 부착되어 있는 페닐기 상에 가능한 치환체(들)을 나타내며, 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택된다).
  18. 제 17항에 있어서,
    ( )가 수소 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 XIVa의 화합물.
  19. 화학식 IIb의 화합물:
    [화학식 IIb]
    (단, 상기 식에서,
    (단, 상기 식에서,
    P는 가 수소가 아닌 것을 조건으로 -OCF3; -CO-CH(CH3)2; -(CH2)2-O-CO-CH3; -(CH2)2-CO-O-CH3; 및 -(CH2)2-O-CO-NH-CH2-CH3로부터 선택되고;
    는 가 부착되어 있는 페닐기 상에 가능한 치환체(들)을 나타내며, 수소, 염소와 같은 할로겐, 메틸과 같은 알킬 및 메톡시와 같은 알콕시로부터 선택된다).
  20. 제 19항에 있어서,
    - 6-메틸-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산;
    - 6-메톡시-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산;
    - 6-클로로-4'-트리플루오로메톡시바이페닐-2-카르복시산;
    - 4'-이소부티딜바이페닐-2-카르복시산;
    - 4'-(2-아세톡시에틸)바이페닐-2-카르복시산;
    - 4'-(2-메톡시카르보닐에틸)바이페닐-2-카르복시산;
    - 4'-(2-에틸카르바모일옥시에틸)바이페닐-2-카르복시산;
    - 4'-(2-에틸카르바모일옥시에틸)-6-메틸바이페닐-2-카르복시산
    으로부터 선택되는 화학식 IIb의 화합물.
  21. 화학식 IIId의 화합물:
    [화학식 IIId]
    (단, 상기 식에서,
    r은 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸이고, NH2는 6 또는 7 위치에 위치하고, 2-에톡시메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-7-일아민은 제외된다).
  22. 제 21항에 있어서,
    - 3-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일아민; 및
    - 2-메톡시메틸-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일아민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 IIIc의 화합물.
  23. 화학식 XIa의 화합물:
    [화학식 XIa]
    (단, 상기 식에서,
    r은 (C1-C6)알킬, 바람직하게는 메틸이고, NO2는 6 또는 7 위치에 위치하고, 2-에톡시메틸-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신은 제외된다).
  24. 제 23항에 있어서,
    - 2-메톡시메틸-7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신,
    - 2-메톡시메틸-6-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 XIa의 화합물.
  25. 화학식 IIIe의 화합물:
    [화학식 IIIe]
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, -NH2는 6 또는 7 위치에 위치한다).
  26. 제 25항에 있어서,
    - 3-(3차-부틸디메틸실란일옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일-아민, 및
    - 2-(3차-부틸디메틸실란일옥시메틸)-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일-아민으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 IIIb의 화합물.
  27. 화학식 IVa의 화합물:
    [화학식 IVa]
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, NO2는 6 또는 7 위치에 위치한다).
  28. 제 27항에 있어서,
    - 3차-부틸디메틸(7-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메톡시)-실란;
    - 3차-부틸디메틸(6-니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일메톡시)-실란으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 IVa의 화합물.
  29. 하나 이상의 부형제와 조합하여, 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질(MTP)을 저해하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  31. 제 29항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과지혈증, 췌장염, 과혈당증, 비만, 아테롬성동맥경화증 및 당뇨병-관련 이상지혈증의 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
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