CN1708491A - N－苯并间二氧杂环戊烯基、n－苯并二噁烷基和n－苯并二氧杂䓬基芳基甲酰胺衍生物以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

N－苯并间二氧杂环戊烯基、n－苯并二噁烷基和n－苯并二氧杂䓬基芳基甲酰胺衍生物以及包含它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其可药用的衍生物、溶剂合物和包括其立体异构体的所有比例的混合物在内的立体异构体：其中T、A、R、B、X<sub>i</sub>、Y<sub>i</sub>和n如权利要求1中所定义，其可用于治疗血脂异常，本发明还涉及包含它们的药物组合物。

Description

N－苯并间二氧杂环戊烯基、N－苯并二噁烷基和N－苯并二氧杂䓬基芳基甲酰胺衍生物以及包含它们的药物组合物
本发明涉及微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、包含它们的药物组合物以及它们在制药中的用途。
微粒体甘油三酯转移蛋白被称为MTP，是一种位于肝细胞和肠细胞网状组织中的转移蛋白，其催化转运甘油三酯的生物分子——apo B脂蛋白的装配。
更具体而言，术语apo B是指肠的脱辅基蛋白质48和肝的脱辅基蛋白质100。
在人中MTP或B脱辅基蛋白质的突变可由apo B脂蛋白水平非常低或者甚至不存在apo B脂蛋白反映出来。认为含有apo B的脂蛋白(乳糜微粒、极低密度脂蛋白)及其代谢残余物(乳糜微粒残余物、低密度脂蛋白)是形成动脉粥样硬化的主要危险因素，动脉粥样硬化是工业化国家中一种主要的死亡原因。观察到在杂合了这些突变的个体中其水平平均下降一半与低心血管危险相关(C.J.Glueck，P.S.Gartside，M.J.Mellies，P.M.Steiner，Trans.Assoc.Am.Physicians 90，184(1977))。这表明通过用MTP拮抗剂对富含甘油三酯的脂蛋白的分泌进行调节和/或对apo B分泌进行调节在动脉粥样硬化和更广泛地以apo B脂蛋白增加为特征的疾病的治疗中可能有用。
因此，抑制MTP和/或apo B分泌的分子可能可用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症和与糖尿病有关的血脂异常(dyslipidaemia)，并且还可用于预防和治疗肥胖症。
MTP抑制剂还作为脱辅基脂蛋白B(apo B)分泌抑制剂发挥作用，这一点是本领域中已知的。
可提及的文献有EP 887 345和WO 98/23593，其描述了具有所述性质的下式的化合物：
类似地，EP 1 099 701描述了可用作apo B抑制剂的下式的化合物：
另外三篇文献描述了下式的酰胺：
其为apo B和MTP抑制剂，这三篇文献是：WO 01/53260、US 6 197 798和WO 00/05201。
此外，WO 97/26240描述了下式的化合物：
Figure A20038010207300114
其中B是芴基或茚基类基团。这些化合物是MT抑制剂。
本发明提供了为MTP抑制剂的化合物，其也能抑制脱辅基脂蛋白B(apo B)分泌。现有技术中所描述的化合物中没有一种化合物含有本发明化合物中的二氧杂环烷基。更具体而言，本发明的化合物是式I的化合物：
Figure A20038010207300121
其中：
A和B独立地表示任选地被取代的苯基核；或任选地被取代的吡啶基核；
T表示任选地被取代的饱和和/或不饱和的芳族碳环核；任选地被取代的饱和和/或不饱和的芳族杂环核；或者
T表示与核A稠合的饱和和/或不饱和的芳族碳环核，其任选地被取代并且与属于核A的两个相邻碳原子相键合；
R表示氢原子；任选地被取代的饱和的脂族烃基基团；或任选地被取代的饱和或不饱和的芳族碳环基；
n表示选自1、2、3、4和5的整数；
基团Xi和Yi独立地选自氢原子；卤素原子；任选地被取代的饱和和/或不饱和的脂族烃基基团；任选地被取代的饱和或不饱和的芳族碳环核；基团a-u1-COOL，其中u1表示键或亚烷基，且L是任选地被取代的饱和的脂族烃基基团或任选地被取代的饱和和/或不饱和的芳族碳环基；-u2-SiR1R2R3，其中u2表示键、亚烷基或其中氧原子与Si键合的亚烷基氧基，且R1、R2和R3独立地表示任选地被取代的饱和的脂族烃基基团；-u3-OW，其中u3表示键或亚烷基，且W可以表示氢原子或与以上L的定义相同；u4-CO-G，其中u4表示键、亚烷基或其中氧原子与羰基键合的亚烷基氧基，且G与以上L的定义相同；-u5-CO-NH-J，其中u5表示键、亚烷基或其中氧原子与羰基键合的亚烷基氧基，且J与以上L的定义相同；或者基团Xi和基团Yi连接在相同碳原子上，与该碳原子一起表示任选地被取代的饱和碳环核；
和其可药用的衍生物、溶剂合物和包括其立体异构体的所有比例的混合物在内的其立体异构体。
碳环和杂环基包括单环和多环基；这些基团优选表示单环、二环或三环基。在多环基的情况下，应当理解的是：这些基团包括成对稠合(例如单边-稠合或周环-稠合)的、即共有至少两个碳原子的单环。优选地，每个单环是3-至8-元环，且更优选地，是5-至7-元环。
环烷基是饱和碳环基的一个实例，其优选含有3至18个碳原子，更优选含有3至10个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基(norbornyl)。
芳族碳环基是例如C6-C18芳基，尤其是苯基、萘基、蒽基和菲基。
杂环基含有杂原子，所述的杂原子通常选自O、S和N，并且可任选地为氧化形式(在S和N的情况下)。
优选地，构成杂环的每个单环含有1至4个杂原子，更优选地，含有1至3个杂原子。在一种特别优选的方式中，构成杂环的每个单环是5-至7-元环。
尤其优选的是：
-5-至7-元单环杂环，例如选自吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋咱(furazane)、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑的杂芳基，还有其饱和的和不饱和的衍生物。不饱和的7-元杂环的实例有三硫杂三氮杂_(trithiatriazepine)和三硫杂二氮杂_(trithiadiazepine)。5-至7-元饱和杂环的实例尤其是四氢呋喃、二氧戊环、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、硫代吗啉、哌嗪、三噻烷、氧杂_和氮杂_；
-二环杂环，其中每个单环是5-至7-元环，例如选自中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪(如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶的杂芳基；还有其饱和的和不饱和的衍生物；
-三环杂环，其中每个单环是5-至7-元环，无论它们是否完全是芳族环，例如吖啶、吩嗪或咔唑，如其饱和的和不饱和的衍生物，吩噻嗪或吩噁嗪。
表述“饱和的、不饱和的和/或芳族的碳环基”意指所述的基团可以含有饱和的碳环部分和/或不饱和的碳环部分和/或芳族碳环部分。
类似地，表述“饱和的、不饱和的和/或芳族的杂环基”意指所述的基团可以含有饱和的杂环部分和/或不饱和的杂环部分和/或芳族杂环部分。
饱和的和/或不饱和的芳族碳环核的实例包括以下基团：
饱和的、不饱和的和/或芳族的杂环核的实例包括以下基团：
其中P0表示O、S或SO2，且M表示N或C。优选地，在B1中，P0表示O；在B2中，P0表示O或S；在B3中，P0表示SO2或O，且M表示C或N；在B4中，P0表示S；在B5中，M表示N，且P0表示S；在B6中，P0表示O；在B7中，P0表示O；在B8中，P0表示O；在B9中，P0表示O；在B10中，P0表示S；在B11中，P0表示O；在B12中，P0表示O；在B13中，P0表示N。
如果M或P0表示N，则该原子优选被氢原子或被烷基或烷基羰基取代。
如果T表示与核A稠合的饱和和/或不饱和的芳族碳环核，则T和A是单边-稠合，核T与属于核A的两个相邻碳原子相键合。
因此，作为实例，T和A可以一起形成以下的基团之一：
或
术语″脂族烃基基团″意指直链或支链的烃基链，优选C1-C14且更优选C1-C10、例如C1-C6或C1-C4的烃基链。
如果该链是不饱和的，则其含有一个或多个不饱和度，优选含有一个或两个不饱和度。所述的不饱和度是烯型或炔型。它们优选为烯型。该不饱和链含有至少两个碳原子。
不饱和的脂族烃基基团通常含有2至14个碳原子，更优选含有2至10个碳原子，例如2至4个碳原子。
这些基团的实例包括链烯基且尤其是乙烯基或烯丙基以及炔基如炔丙基。
烷基是饱和的脂族烃基链的实例。
在本发明的上下文中，术语“烷基”意指直链或支链的烃基链，其含有1至14个碳原子，优选1至10个碳原子，并且更优选1至6个碳原子，例如1至4碳原子。
烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
亚烷基是与以上烷基相对应的、但其中一个氢原子被键替代的二价基团。
表述“被一个或多个氧或硫原子中断的任选地被卤化的烷基”意指其中一个或多个碳-碳、碳-卤素或碳-氢键被氧或硫原子中断的烷基链，应当理解的是：该链不含有两个连续的氧或硫原子、或者甚至是连接在硫原子上的氧原子。
被一个或多个氧或硫原子中断的任选地被卤化的烷基的实例有：
-烷氧基；
-硫代烷氧基；
-羟基烷基；
-alk0-SH，其中alk0是烷基；
-alk′-Calc-alk″，其中alk′和alk″独立地是烷基，且Calc是O或S；或其中存在的烷基或亚烷基链中的一个或多个被卤化、例如全卤化的相应基团。
较后所述的被卤化的基团的实例有-OCF3；-OCF2-CF3；-CF2-O-CF3；-S-CF3；-S-CF2-CF3或-CF2-S-CF3。
可提及的卤代烷基包括-CF3；-CF2-CF3。
术语“卤素原子”意指氯、溴、碘或氟。
根据本发明的一个优选实施方案，A和B独立地表示任选地被取代的苯基核。
根据本发明的另一个优选实施方案，B表示任选地被取代的苯基；且A表示任选地被取代的吡啶基。
核A和B的优选的取代基有卤素原子和烷基以及烷氧基，其中所述的烷基部分如以上所定义，该烷基部分优选为C1-C6烷基。
优选地，T表示任选地被取代的单环或二环芳基核，例如苯基或萘基；或含有1至3个选自N、O和S的杂原子的单环或二环的、饱和和/或不饱和的芳族杂环核，所述的杂环核可任选地被取代；优选地，T表示选自苯基、吡咯基、邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基的核，其可任选地被取代。
优选的取代基有氧、卤素原子、任选地被卤化和/或任选地被一个或多个氧或硫原子中断的烷基；其中alk1是亚烷基且R4表示烷基或烷基氨基的-alk1-O-CO-R4；其中alk2是亚烷基且R5与以上R4的定义相同的-alk2-CO-O-R5；其中R6与以上R4的定义相同的-CO-R6；羟基烷基；其中alk3表示亚烷基、TT表示O或NH且Q表示任选地被取代的芳基烷基核的-alk3-TT-Q；任选地被取代的杂芳基烷基；其中K表示烷基或烷氧基的-CO-K；或其中K如以上所定义的-SO2-K；其中-alk4和alk5独立地表示亚烷基的-alk4-O-CO-NH-alk5；氨基烷基；羟基烷基、杂芳基烷基、优选咪唑基烷基；和链烯基。
甚至更优选地，T表示任选地被一个或多个选自以下的基团所取代的苯基、吡咯基、邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基：
-任选地被卤化和/或任选地被一个或多个氧或硫原子中断的烷基；
-alk1-O-CO-R4，其中alk1是亚烷基，且R4表示烷基或烷基氨基；
-alk2-CO-O-R5，其中alk2是亚烷基，且R5与以上R4的定义相同；
-CO-R6，其中R6与以上R4的定义相同；
-羟基烷基；
-杂芳基烷基，优选咪唑基烷基；和
-链烯基。
有利地，R表示H或烷基。
还优选其中n表示1、2或3的式I化合物。
优选地，Xi和Yi独立地选自氢原子；卤素原子；任选地被一个或多个氧或硫原子中断的烷基；羟基烷基；其中L如以上所定义的-COOL；其中alk3表示亚烷基且R1、R2和R3如以上所定义的-alk3-SiR1R2R3；其中alk4和alk5独立地表示烷基的-alk4-O-CO-alk5；其中alk6和alk7独立地表示烷基的-alk6-O-CO-NH-alk7。
本发明的化合物的一个特定亚组包括其中A表示吡啶基；B表示苯基；n表示1、2或3；R表示H；且Xi和Yi表示氢原子或氟原子的化合物。
连接在不同碳原子上的基团Xi不是均彼此相同。
类似地，连接在不同碳原子上的基团Yi也不是均彼此相同。
本发明的化合物的一个优选亚组包括其中连接在相同碳原子上的基团Xi和Yi相同且均为氢原子或氟原子的化合物。
特别优选的化合物是实施例中的那些化合物。
更特别优选以下的化合物：
-5-(4′-三氟甲基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-异丙基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-甲氧基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-三氟甲氧基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-异丙基联苯-2-基羰基氨基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-乙基-3-甲基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-乙基氨基羰基氧基乙基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-三氟甲氧基-3-甲基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-甲氧基羰基乙基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-4′-异丙基联苯-2-甲酸(3-甲氧基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)酰胺；
-乙基氨基甲酸7-[(4′-异丙基联苯-2-羰基)氨基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基酯；
-4′-乙基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺；
-4′-(2-羟基乙基)联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-异丁基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-(2-甲基丙烯基)联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-氯-4′-异丙基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-氯-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-(2-苄氧基乙基)-6-甲基联苯-2-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-甲氧基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸(2-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)酰胺；
-乙基氨基甲酸6-[(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)氨基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基酯；
-乙基氨基甲酸2-[6′-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-2′-甲基联苯-4-基]乙基酯；
-4′-乙基联苯-2-甲酸苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺。
本发明不仅涉及式I的化合物，而且还涉及其盐。
如果式I的化合物含有酸性官能团，例如羧基官能团，则该酸可以与无机或有机碱形成盐。
作为与有机或无机碱形成的盐的实例，可提及的有与金属且特别是碱金属、碱土金属以及过渡金属(如钠、钾、钙、镁或铝)形成的盐或与碱如氨或仲胺或叔胺(如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或吗啉)形成的盐或与碱性氨基酸或与糖胺(如葡甲胺)或与氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)形成的盐。
如果式I的化合物含有碱性官能团，例如氮原子，则该化合物可以与有机或无机酸形成盐。
与有机或无机酸形成的盐有例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还包括使得式I化合物可以被适宜的分离或结晶的盐，如与苦味酸、草酸或光学活性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸形成的盐。但是，盐的优选亚组包括式I化合物与可药用的酸或碱形成的盐。
本发明还涉及这些化合物的光学活化形式(立体异构体)、对映体、外消旋混合物、非对映异构体、水合物和溶剂合物。术语“这些化合物的溶剂合物”意指惰性溶剂分子与化合物的加成物，这些溶剂合物是由于溶剂分子与化合物之间的相互吸引力而形成的。溶剂合物的实例有单水合物、二水合物和醇合物。
术语“可药用的衍生物”意指例如本发明的化合物的盐和前体药物化合物的盐。
术语“前体药物衍生物”意指进行了修饰、例如用烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰且在体内被迅速裂解形成本发明的活性化合物的式I化合物。
它们还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的那些。
本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物。
在一种特别优选的方式中，它们是立体异构化合物的混合物。
本发明的化合物可以通过包括以下步骤的方法制备：
使式II的羧酸：
其中A和T如以上式I中所定义，其可任选地为活化形式，与式III的胺于碱存在下进行偶联：
其中R、Xi、Yi、n和B如以上所定义。
术语“偶联”意指形成相应的酰胺键。
为了进行这种偶联，可以从肽合成的文献中所述的反应条件中获得启示。
酸II的活化衍生物是其中羧基官能团-COOH被活性更高的官能团如其中K表示卤素原子(尤其是氯原子)的-CO-K、咪唑化物(imidazolide)、对硝基苯氧基、1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亚胺、酰氧基(如新戊酰氧基)、(C1-C4烷氧基)羰基氧基、二烷基-或二环烷基-O-酰脲基团替代的化合物。
如果式II化合物以其游离羧酸形式被使用，则于偶联剂例如碳二亚胺存在下、任选地于活化剂例如羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺存在下进行该反应。
代表性的偶联剂有二环烷基-和二烷基碳二亚胺、可溶于水性介质的碳二亚胺，尤其是二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺。
更常用以下偶联剂中的任何一种：
-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；
-1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
-氯甲酸异丁酯；
-甲磺酰氯；
-溴三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐；
-氯-N，N，N′，N′-二(四亚甲基)甲脒鎓(formamidinium)四氟硼酸盐。
优选的惰性溶剂的实例尤其是任选地被卤化的脂族和芳族烃(如己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)；酰胺(如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺)；和腈类(如乙腈或异丁腈)。
有利地，该反应于碱存在下进行，所述的碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)、2，6-二-叔丁基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO或三亚乙基二胺)、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺和Hünig碱或N-甲基吗啉。
如果不对羧基官能团进行预活化而直接使用羧酸，则两种试剂II和III优选以等摩尔量一起进行反应。
如果使用羧酸的活化形式，则在这种情况下也优选使用等摩尔量的酸II和胺III。
但是，相对于存在的胺量可能使用略微过量的酸或其活化形式：例如，羧酸或其活化形式与胺的摩尔比为1至3，优选1至2，例如1至1.5。
有利地，将反应温度维持在室温(15至35℃)至溶剂的回流点之间。该反应温度为15至40℃，更优选为20至30℃。
根据本发明的一个优选实施方案，所用的羧酸II的活化形式是该酸的酰氯。
羧酸II的酰氯优选通过草酰氯与羧酸II反应来制备。
有利地，该反应于低温、例如-20至15℃、优选-5℃至10℃、更优选0至5℃下在极性非质子溶剂中进行，所述的极性非质子溶剂如以上所定义的任选地被卤化的脂族或芳族烃(例如二氯甲烷)；以上所定义的酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；以上所定义的腈，优选乙腈。
有利地，使过量的草酰氯与羧酸II反应。羧酸II的酰氯可以用任何其它常规方法制备，例如可通过与SOCl2、PCl3或PCl5反应来制备。
式III的胺可以由本领域技术人员用本领域技术人员公知的方法容易地制备。
例如，以下流程图1描述了制备式III的氨基醇的步骤，其中R表示H，n表示2，第一个-CXY表示-CH2，且第二个-CXY-表示-CH(CH2-OSiR1R2R3)-。
流程图1
在流程图1中，R1、R2和R3如以上所定义。
在步骤i)中，式VIII化合物于碱存在下与式IX的烯丙基衍生物反应：
                 CH2＝CH-CH2-Lv    IX
其中Lv是离去基团，如卤素原子，优选溴原子；任选地被烷基取代的芳基磺酰基(如甲苯磺酰基)；或任选地被卤化的烷基磺酰基(如甲磺酰基或CF3-SO2-)。
该反应可以在任何极性溶剂，如任选地被卤化的脂族或芳族烃、酰胺或腈，如以上所定义的那些；或在醚(如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)；或在酮(如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮)中进行。
根据本发明的一个优选实施方案，所述的碱是无机碱，如NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3或K2CO3。
反应温度优选为15至40℃，且更优选为20至30℃。
相对于所用的化合物VIII的量而言，通常使用略微过量的试剂IX。
因此，化合物IX与化合物VIII的摩尔比优选为1至3，且更优选为1至2。类似地，碱与化合物VIII的摩尔比为1至3，且更优选为1至2。
在步骤ii)中，对化合物VII的末端双键进行氧化。为了实现此目的，可以使用氧化剂，如间氯过苯甲酸。
该反应优选在极性非质子溶剂如以上所定义的那些极性非质子溶剂中的一种中进行。该溶剂优选为被卤化的脂族烃，如二氯甲烷。
有利地，该反应在室温、即15至35℃下进行。
如果使用间氯过苯甲酸作为氧化剂，则相对于化合物VII的量而言，使用略微过量的该物质。在这种情况下，氧化剂与化合物VII的摩尔比为1至3，例如1至2。
在步骤iii)中，使式VI的环氧化物与碱如碱金属氢化物或碱金属醇化物反应。碱金属醇化物的优选实例包括甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或者叔丁醇钠或叔丁醇钾。所述的碱更优选为甲醇钠。
如果所述的碱是碱金属醇化物，则该反应优选在相应的链烷醇中进行。
温度更特定地取决于所选择的碱。
如果所述的碱是碱金属醇化物，则该方法在例如室温、即15至35℃下进行。
相对于存在的环氧化物的量而言，通常使用大量过量的碱，例如3至10当量、优选4至6当量的碱。
在步骤iv)中，甲硅烷基衍生物IV用本身已知的方法制备。一般使其中Lv、R1、R2和R3如以上所定义的相应的式X化合物：
               Lv-SiR1R2R3    X
与式V化合物于碱如有机碱存在下反应。
适宜的有机碱的实例有N-甲基吗啉、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺和二乙基苯胺。优选地，三乙胺以与4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的混合物形式被使用。
如果Lv表示卤素原子、更特别地表示氯原子，则该反应在极性非质子溶剂例如卤化脂族烃、如二氯甲烷中进行。
有利地，该反应在室温、例如15至35℃下进行。
相对于化合物V的量而言，通常使用过量的化合物X。甲硅烷基衍生物X与化合物V的量的摩尔比优选为1至2当量，例如1至1.5当量。
在步骤v)中，将硝基官能团氢化为氨基官能团。该反应在例如催化条件下、于15至35℃的温度下进行。
催化剂可以是例如披钯炭，溶剂可以是C1-C4链烷醇，如乙醇或甲醇。
所得的式IIIa化合物是一种可以通过简单的化学转化由其制备许多其它式III化合物的式III化合物。
作为一种变体，式III化合物可以通过将式V化合物进行转化，然后将硝基官能团氢化为氨基官能团来制备。
例如，流程图2给出了式IIIb的烷氧基化衍生物的制备方法：
流程图2
其中r表示C1-C14烷基。
在步骤vi)中，将化合物V进行烷基化。该烷基化反应可以在标准条件下进行，例如通过与烷基碘或更概括地与烷基卤于碱金属氢化物存在下在强极性非质子溶剂中反应来进行。
在一种特别优选的方式中，所述的碱是氢化钠。可以使用的其它氢化物有例如以上所定义的那些氢化物。
特别适用于该反应的温度是10至30℃，优选20至25℃。
如果所述的试剂是烷基碘且所述的碱是氢化钠，则溶剂优选为二甲基甲酰胺。
有利的是在反应介质中存在过量的碱和烷基碘。因此，例如，相对于化合物V而言，氢化钠以1.5至3摩尔当量的比例存在，并且相对于化合物V而言，烷基碘以3至10摩尔当量的比例存在。
有利地，步骤vii中的氢化反应可以在与以上步骤v)中所述的条件相同的条件下进行。
式IIIa的化合物以及以下式IIIc的其衍生物形成了本发明不可缺少的一部分：
Figure A20038010207300262
衍生物IIIc可以通过以下方法获得：(i)通过在与上述条件相似的条件下催化氢化获得，(ii)或者通过将化合物IIIa的羟基官能团去保护获得，例如通过在文献中所述的条件下例如在室温(15-35℃)下、于醚类溶剂如四氢呋喃中与氟化四丁基铵反应、通过与大量过量的氟化四丁基铵(2至10当量)反应来获得。
如果A和T独立地表示任选地被取代的苯基，则可以通过进行以下的反应流程图3来制备式II化合物：
流程图3
其中T表示苯基；且
( )-表示T的可能的一个或多个取代基。
在步骤viii)中，化合物XII和XIII的偶联可以于氟化铯或Pd(PPh3)4或等量钯0络合物存在下进行。
该反应优选在-10℃至10℃、更优选-5℃至5℃的温度下进行。
就溶剂而言，有利的是在极性非质子溶剂中进行该过程，所述的极性非质子溶剂如醚，更特别地是二甲醚或以上所提及的醚中的任何一种。
建议在进行该反应时使用略微过量的溴代衍生物。
因此，有利的是溴代衍生物XII与醛XIII的摩尔比为1至3，优选1至2，且更优选1至1.5。
钯络合物以催化量存在于反应介质中。特别适宜的是钯络合物与化合物XIII的分子比小于0.1，优选小于0.7。
关于CsF与化合物XIII的摩尔比，其为1至5，优选2至4，且更优选2至3。
通过与氧化剂反应化合物XIV被氧化成化合物IIa。
可选择的氧化剂包括本领域中已知的用于将醛官能团氧化成羧酸官能团的任何氧化剂。
可提及的特别优选的氧化剂是琼斯试剂(CrO3/H2SO4)。
可用于该反应的溶剂优选为可与水混溶的极性溶剂，所述的琼斯试剂是CrO3的98％的H2SO4水溶液。所述的溶剂优选为丙酮。
根据一个优选的实施方案，反应温度被维持在-10℃至+10℃，且优选-5℃至+5℃。
相对于所用的醛的量而言，氧化剂的量为1至10、且更优选为2至5摩尔当量。
作为一种变体，可以通过与高锰酸钾反应而进行将化合物XIV氧化成化合物IIa的氧化反应。
有利地，高锰酸钾与化合物XIV的摩尔比为1至5，优选为1至3，且更优选为1.3至1.8。
该反应例如在单相水性介质如20/80至82/20比例的水与丙酮的混合物中进行。
反应温度一般为10至50℃，且更优选为20至40℃，例如30至35℃。
如果A和T独立地表示任选地被取代的苯基，则可以通过进行以下的反应流程图4来制备式II的相应化合物：
流程图4
Figure A20038010207300291
其中T表示任选地被取代的苯基且苯基(表示为A)可以任选地被取代，其中( )-表示A中可能的一个或多个取代基。
在步骤x)中，化合物XV的羧基官能团被临时保护基Pr所保护。
该类基团尤其是在“Protective Groups in Organic Synthesis”，GreeneT.W.和Wuts P.G.M，John Wiley and Sons出版，1991和“Protecting Groups”，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中有描述。
更优选地，基团Pr是烷基且羧基官能团以酯的形式被保护。
酯化反应可以通过羧酸XV与相应的醇Pr-OH的简单反应来进行，其中Pr表示烷基，如C1-C4烷基，且更优选甲基，并且该反应可以于酸性催化剂如磺酸存在下进行。
该类酸尤其是任选地被卤化的烷基磺酸(例如甲磺酸和三氟甲磺酸)以及任选地在芳基核上被烷基取代的芳基磺酸(例如对甲苯磺酸)。
严格而言，酸性催化剂与醇的化学计量比就足够了。
溶剂一般是用作试剂的醇，这样该醇将大量过量存在。
上述条件下的反应温度通常被维持在40℃至150℃；有利地，该温度为溶剂的回流点。
在步骤xi)中，在化合物XVI和TB(OH)2之间进行偶联，该偶联于钯0络合物如Pd(PPh3)4和碱、优选无机碱、如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)存在下进行。
适宜的溶剂是极性非质子溶剂，如以上所提及的那些。其中尤其优选腈类且尤其是乙腈。
该反应一般通过将TB(OH)2与式XVI化合物的摩尔比设定为1至3、优选1至2、且更优选1至1.4来进行。
类似地，所用的碱的量是使得碱与式XVI化合物的摩尔比为1至3、例如1至2、且更优选1至1.5的量。
所用的钯(0)络合物以催化量存在于反应介质中。
因此，所述的络合物与式XVI化合物的摩尔比优选为0.01至0.1。
在步骤xii)中，将式XVII的酯去保护。根据羧基官能团的保护基本领域技术人员可以容易地确定反应条件。为了实现此目的，本领域技术人员可以参考上述出版物，即Protective Groups in Organic Synthesis和Kocienski的Protecting Groups。
如果基团Pr是烷氧基，则可以通过与碱反应容易地释放出羧基官能团，所述的碱优选为上述无机碱中的一种。
例如，在含水醇性介质(如C1-C4低级醇-甲醇-在水中的混合物)中于30至100℃的温度下使用氢氧化钠进行处理是适宜的。
可以通过带有适宜前体官能团的相应的式I化合物的简单转化来获得带有特定的官能团Xi和/或Yi的式I化合物。
例如，其中Xi和/或Yi表示u4-CO-G(其中u4是亚烷基氧基且G表示饱和的脂族烃基基团)的式I化合物可以通过在标准条件下酰化由其中Xi和/或Yi表示u3-OW(其中u3是亚烷基且W表示H)的相应的式I化合物制备得到。
因此，通过于碱存在下与Ac2O反应、例如通过在吡啶中与Ac2O反应可以容易地将基团-CH2-OH转化成基团-CH2-O-CO-CH3。
作为另一个实例，可以将其中u3是亚烷基且W表示H的官能团-u3-OW转化成其中u5是亚烷基氧基且其中J是烷基的官能团-u5-CO-NH-J。
为了实现此目的，使适宜的烷基异腈与含有至少一个为-u3-OW的官能团Xi和/或Yi的相应的式I化合物反应。
例如，可以通过与EtNCO于二异丙基乙基胺存在下在二氯甲烷中于40℃下反应将官能团-CH2-OH转化成官能团CH2-O-CO-NEt。
另一个实例是其中u3是亚烷基且W表示H的官能团u3-OW向其中u3如以上所定义且W是烷基的官能团u3-OW的转化。该转化可以通过碱性氢化物如氢化钠与烷基卤(甲基碘)在溶剂如二甲亚砜中反应来进行。该反应可以同时使式I化合物中存在的任何氨基官能团甲基化。
其中T表示任选地被取代的苯基；A表示任选地被取代的苯基；且( )-表示A中可能的一个或多个取代基的式Ia化合物可以通过将式XXI的溴化物：
其中( )-、B、Xi、Yi和n如以上所定义，
与其中T如以上所定义的式TB(OH)2化合物于碱和钯0络合物存在下进行偶联以合成所期望的式Ia化合物来制备：
Figure A20038010207300312
就可以使用的碱而言，优选无机碱，如NaOH、KOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
优选地，所述的钯络合物是四(三苯基膦)钯(0)。
该反应优选在极性非质子溶剂如腈例如乙腈中进行。将反应介质在50至120℃、优选在75至90℃的温度下回流。
优选地，于TB(OH)2和式XXI化合物存在下使用化学计量的试剂，可能使用过量的TB(OH)2。通常TB(OH)2与式XXI化合物的摩尔比为1至2当量。类似地，相对于式XXI化合物而言，所用的碱的比例为1至2当量。
最后，催化量的钯0络合物一般就足够了。相对于式XXI化合物而言，该催化剂可以例如以1至5mol％的比例存在于反应介质中。
式XXI的中间体化合物可以通过使式XIX的酰氯与式XX的胺根据以下反应流程图进行反应来制备：
Figure A20038010207300321
其中式( )-、Xi、Yi和n如以上所定义，且hal表示卤素原子，该反应优选于碱存在下进行。
可以使用的碱的实例尤其是有机碱，如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2.]辛烷(DABCO或三亚乙基二胺)或其任何混合物。在一种特别优选的方式中，使用4-二甲氨基吡啶。
该反应优选在溶剂例如腈如乙腈中进行。
在低温下、优选在-10至+10℃、例如-5至+5℃的温度下将化合物XIX加至化合物XX中。然后，将该反应介质保持在室温(即在15至30℃、且尤其是18至25℃的温度)下达所需的时间。
化合物XIX与化合物XX的摩尔比优选为1至1.5当量，且更优选为1至1.3当量。
相对于化合物XX而言，以1至3当量、且更优选1.3至2当量的比例将碱引入反应介质中。如果碱是三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合物，则所述的碱优选以催化量被使用。
可以用常规方法由式XV的相应的羧酸获得式XIX的化合物，例如可以通过与草酰氯在极性非质子溶剂、优选在被卤化的脂族烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中反应来获得。对于该反应而言，反应介质的温度优选地被维持在-10℃至+10℃、且尤其是-5℃至+5℃之间，然后将温度调节至30至80℃、且更优选40至60℃。
可以通过进行以下的反应流程图5来简单地制备其中T表示任选地被取代的芳基的式TB(OH)2的化合物。
流程图5
其中式Ar_表示芳基；Ra、Rb、Rc和Rd独立地表示C1-C6烷基。
在步骤xiii)中，化合物XXII与式XXV的硼烷：
Figure A20038010207300341
其中Ra、Rb、Rc和Rd如以上所定义，
于碱如上述类型的有机碱存在下、优选于三乙胺存在下并且于钯II络合物例如氯化钯II如氯化二(三苯基膦)钯(II)存在下进行反应。
化合物XXV与化合物XXII的摩尔比优选为1至2当量，例如1.2至1.8当量。氯化钯II以催化量存在于反应介质中，例如相对于式XXII的化合物而言，以2mol％至5mol％的比例存在于反应介质中。
就反应溶剂而言，有利的是选择直链或环状的醚，如乙醚、二-叔丁基醚、二噁烷或四氢呋喃，优选二噁烷。该反应优选在室温下进行，然后，将反应介质升至更高的温度，例如50至150℃，且更优选80至120℃。
在步骤(xiv)中，所期望的式XXIV的化合物通过使高碘酸钠与式XXIII化合物于乙酸铵存在下在水性介质中反应来获得。所选择的反应介质是例如酮如丙酮和水的混合物或低级(C1-C4)醇和水的混合物。
适宜的温度是室温(15至35℃)，如20至25℃的温度。有利地，相对于起始化合物XXIII而言，所用的高碘酸钠的比例为2至5当量，且更优选3至4当量。高碘酸钠与乙酸铵的摩尔比通常为1。更一般而言，相对于化合物XXIII而言，将乙酸铵的量设定为2至5当量，且更优选3至4当量。
式XXI、XIV、IIa、IIIb、XI、IIIa和IV的一些中间体化合物是新的，并且构成了本发明的另一个方面。
更具体而言，本发明涉及以下亚组之一的中间体化合物：
●式XXIa的化合物：
其中( )-表示( )-所连接的苯基上的可能的一个或多个取代基，其选自卤素、烷基和烷氧基，并且尤其是( )-表示甲基时的那些化合物；
●式XIVa的化合物：
其中( )-表示( )-所连接的苯基上的可能的一个或多个取代基，其选自卤素、烷基和烷氧基，并且尤其是( )-表示氢原子或甲基的那些化合物；
●式IIb的化合物：
Figure A20038010207300353
其中：
P选自-OCF3(前提是( )-不表示氢)；-CO-CH(CH3)2；-(CH2)2-O-CO-CH3；-(CH2)2-CO-O-CH3和-(CH2)2-O-CO-NH-CH2-CH3；
( )-表示( )-所连接的苯基上的可能的一个或多个取代基，其选自氢、卤素如氯、烷基如甲基和烷氧基如甲氧基，
并且尤其选自：
-6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸；
-6-甲氧基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸；
-6-氯-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸；
-4′-异丁酰基联苯-2-甲酸；
-4′-(2-乙酰氧基乙基)联苯-2-甲酸；
-4′-(2-甲氧基羰基乙基)联苯-2-甲酸；
-4′-(2-乙基氨基甲酰氧基乙基)联苯-2-甲酸；
-4′-(2-乙基氨基甲酰氧基乙基)-6-甲基联苯-2-甲酸；
●式IIId的化合物：
其中r表示(C1-C6)烷基，优选甲基，且NH2位于6或7位上，但不包括2-乙氧基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-7-基胺，
并且尤其是选自以下的那些化合物：
-3-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺；和
-2-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺；
●式XIa的化合物：
其中r表示(C1-C6)烷基，优选甲基，且NO2位于6或7位上，但不包括2-乙氧基甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯，
并且尤其是选自以下的那些化合物：
-2-甲氧基甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯；
-2-甲氧基甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯；
●式IIIe的化合物：
Figure A20038010207300371
其中R1、R2和R3独立地表示(C1-C6)烷基，且-NH2位于6或7位上，并且尤其是选自以下的那些化合物：
-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺；和
-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺；
●式IVa的化合物：
Figure A20038010207300372
其中R1、R2和R3独立地表示(C1-C6)烷基；且NO2位于6或7位上，并且尤其是选自以下的那些化合物：
-叔丁基二甲基(7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲氧基)-硅烷；
-叔丁基二甲基(6-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲氧基)-硅烷。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及包含一种或多种本发明的式I化合物以及与之组合的一种或多种赋形剂的药物组合物。
这些组合物可以以速释或控释片剂、软胶囊剂或颗粒剂形式口服施用或以注射用溶液形式静脉内施用、以粘附透皮装置形式透皮施用或者以溶液、乳膏剂或凝胶剂形式局部施用。
可以通过向活性成分中加入填充剂以及在适宜的情况下加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或矫味剂和通过将混合物成型成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂或胶囊剂来制备用于口服施用的固体组合物。
填充剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的实例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。着色剂可以是可在药物中使用的任何着色剂。矫味剂的实例包括可可粉、草药形式的薄荷、芳香粉末、油形式的薄荷、冰片和桂皮粉。当然，可以适宜地用糖、明胶等对片剂或颗粒进行包衣。
在适宜的情况下，可根据常规方法通过将所述的化合物与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、张力调节剂和/或防腐剂混合和通过将该混合物转化成用于静脉内、皮下或肌内注射的形式来制备包含本发明的化合物作为活性成分的注射用形式。在适宜的情况下，可以用常规方法将所得的注射用形式进行冷冻干燥。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉状西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨酯80、烟酰胺、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，而防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本发明的式I化合物和药物组合物可用作微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂。因此，它们可用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、胰腺炎、高血糖症、肥胖症、动脉粥样硬化和与糖尿病有关的血脂异常。
因此，根据本发明的另一方面，本发明还涉及本发明的化合物或药物组合物在制备抑制微粒体甘油三酯转移蛋白的药物中的用途。
本发明的化合物还可意指B脱辅基蛋白质(apo B)的分泌。
进行了以下试验来证明对MTP活性的抑制作用和对apo B分泌的抑制作用。
对MTP活性的抑制作用的分析
用以下操作方案来检验对微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)活性的抑制作用。
通过于MTP存在下观察对标记的甘油三酯从供体微粒向受体微粒转移的抑制作用来定量化合物对MTP活性的抑制作用。MTP的制备方法以Wetterau和Zilversmit(Biochem.Biophys.Acta(1986)875：610)的方法为基础。取数克金仓鼠肝，然后将其在0℃下用250mM的蔗糖溶液清洗数次。以下所有步骤均在+4℃下进行。用Teflon磨制备浓度为50％的在250mM蔗糖中的匀浆，然后将其于+4℃在10000×g下离心10分钟。然后，将上清液于+4℃在105000×g下离心75分钟。弃去上清液并用3ml(每克起始肝) Tris/HCl 150mM pH 8.0吸收微粒体沉淀。将各份1ml的等分试样贮存在-80℃下直至使用。
在将一份微粒体(1ml)解冻后，向其中加入12ml冷藏的Tris/HCl 50mM，KCl 50mM，MgCl2 5mM pH 7.4缓冲液和1.2ml脱氧胆酸盐(0.54％水溶液)。在温和搅拌下于+4℃孵育30分钟后，将该混悬液在105000×g下离心75分钟。将包含可溶性MTP的上清液用Tris/HCl 150mM，NaCl 40mM，EDTA 1mM，0.02％叠氮化钠pH 7.4缓冲液透析(在2-3天中5次，1升)。将MTP贮存在+4℃下，其保持稳定达至少30天，并且在试验中以原形使用。
供体微粒(脂质体)由208μl浓度为10mg/ml的L-磷脂酰胆碱的氯仿溶液和480μl浓度为0.5mCi/ml的[3H]甘油三油酸酯的甲苯溶液制备得到。搅拌后，将该溶液在氮气下蒸发、用6ml Tris/HCl 50mM，KCl 50mM，MgCl2 5mM pH 7.4缓冲液吸收并将其于室温下在超声浴中孵育30分钟。将该脂质体贮存在+4℃下并在每次使用前再进行10分钟声波振荡处理。
受体微粒是生物素化的低密度脂蛋白(LDL-biot)。这些微粒由Amersham公司提供。
通过按以下顺序加入以下物质在未经处理的1/2孔白色板(CorningCostar)中制备反应混合物：5μl HEPES 50mM，NaCl 150mM，BSA 0.1％(w/v)，0.05％叠氮化钠(w/v)，pH 7.4缓冲液；5μl脂质体；5μl LDL-biot；5μl在DMSO中的供试产物；5μl MTP。在37℃下孵育18-24小时后，通过加入100μl与链霉抗生素偶联的Amersham SPA(闪烁亲近测定法)小珠终止该反应，至少一小时后用Top Count(Packard)对放射性进行计数。转移的放射性的降低反映了化合物对甘油三酯转移的抑制作用。相对于在反应混合物中不包含化合物的对照，测定给定化合物的抑制百分数。
结果用IC50、即产生50％MTP抑制的浓度表示。将本发明的许多代表性化合物的结果汇总在下表中。
           表
    实施例     IC50(nM)
    实施例33     230
    实施例40     220
    实施例42     270
    实施例48     340
    实施例49     136
    实施例90     44
    实施例91     223
    实施例93     61
    实施例94     193
    实施例98     312
HepG2人细胞系中apo B的分泌的分析：
可以通过测定对HepG2细胞中apo B分泌的抑制作用来评价本发明化合物的活性。
在体外肝脂蛋白分泌研究中用HepG2细胞(ECACC-No.85011430)作为模型(Dixon J.和Ginsberg H.-J.Lipid.Res.-1993，34：167-179)。
在5％二氧化碳气氛下，将HepG2细胞于96孔板中在含有10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM和FBS-Gibco)中孵育24小时(约70％融合)。
将供试化合物以2或10mM的浓度溶解在二甲亚砜(DMSO)中。用DMSO制备一系列稀释液(1∶3.16)并将其加至(1∶200-Robot MultimekBeckman)生长培养基(200微升)中，然后，最后将其在含有HepG2细胞的各个孔中孵育24小时。
用对人apo B具有特异性的夹心-ELISA法对被稀释至1∶5(磷酸盐-缓冲的盐水：包含1％牛血清白蛋白的PBS)的24-小时培养物上清液进行试验。
结果用IC50、即在HepG2细胞中产生50％apo B分泌抑制的浓度表示。
将本发明的许多代表性化合物的结果列于下表中。
            表
    实施例     IC50(nM)
    实施例32     97
    实施例33     68
    实施例41     129
    实施例49     302
    实施例51     72
    实施例53     195
    实施例20     65
    实施例21     197
    实施例69     288
    实施例57     219
    实施例90     30
    实施例91     213
    实施例93     65
    实施例94     66
    实施例95     24
    实施例96     13
    实施例99     86
以下实施例对本发明进行了更详细的说明。
核磁共振谱是在300MHz下和环境温度下获得的质子谱。化学位移以ppm表示，在各种情况下其参照物是氘化溶剂的信号(7.25ppm的氯仿或2.5ppm的二甲亚砜)。
用以下缩写来对这些信号进行描述：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，dd＝双峰的双峰，dt＝三重峰的双峰，td＝双峰的三重峰，m＝多重峰，sept＝七重峰。
用Waters/Micromass的LC/MS Platform-LC机以正离子电喷雾方式用20伏特的锥形压(cone tension)获得质谱。
m.p.表示熔点。
MS表示质谱数据。
NMR表示核磁共振数据。
制备1
4-乙酰氧基乙基-1-溴苯的制备
将2.0ml(28.1mmol)乙酰氯加至3.76g(18.7mmol)4-溴苯乙醇和5.2ml(37.3mmol)三乙胺在二氯甲烷中的冰冷的溶液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后用乙醚稀释。将有机相用1N HCl洗涤(两次)、用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和盐水溶液洗涤，之后，将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得粗产物(4.56g，100％)是纯的，无需进一步纯化。
制备2
4′-乙酰氧基乙基联苯-2-甲醛的制备
在氮气下，将590mg(1.11mmol)Pd(PPh3)4加至4.56g(18.7mmol)乙酸4-溴苯乙酯、2.56g(17.1mmol)2-甲酰基苯硼酸和7.78g(51.2mmol)氟化铯在86ml 1，2-二甲氧基乙烷中的混合物中。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却后，将该反应混合物用水稀释并用乙醚萃取三次。将合并的各萃取级分的混合物用水洗涤，然后用饱和盐水溶液洗涤，之后将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.97g(50％)纯产物。
制备3
4′-乙酰氧基乙基联苯-2-甲酸的制备
将11.2ml琼斯试剂(通过将35g CrO3溶解在98％H2SO4(31.6ml)中制得)在100ml水中的溶液滴加至在0℃下的4.0g(14.9mmol)以上制备2中制得的醛在75ml丙酮中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。然后，将该反应介质用乙醚稀释并通过硅胶过滤(用乙醚洗)。减压浓缩滤液。将残余物用乙醚吸收并用水和饱和盐水溶液洗涤两次，之后，将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。收率为2.77g(65％)。
制备4
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-溴苯的制备
将20ml 2M的氯化异丙基镁在四氢呋喃(40mmol)中的溶液滴加至在-78℃下的处于氮气下的7.4g(40mmol)4-溴苯甲醛在20ml乙醚中的溶液中。一旦完全加入，即将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，之后，通过加入饱和氯化铵溶液使反应停止。将该反应混合物放置在室温下，直至其达到室温，之后，将水相用乙醚萃取三次。然后，将合并的醚级分用1N HCl、水和饱和盐水溶液洗涤，之后，将所得溶液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。以60％的纯度得到8.33g粗产物，剩余部分由起始的醛组成。
制备5
4-(1-氧代-2-甲基丙基)-1-溴苯的制备
将15.4ml琼斯试剂(通过将35g CrO3溶解在98％H2SO4(31.6ml)中制得)在100ml水中的溶液加至4.7g(约20.5 mmol)制备4中获得的醇(纯度为60％，通过进行制备4的反应获得)在60ml丙酮中的溶液中。
两小时后，薄层色谱分析表明所有起始原料均已经被消耗掉。然后，将该反应介质过滤并减压浓缩。将残余物用乙醚吸收、用1N NaOH洗涤(两次)、用水和饱和盐水溶液洗涤。然后，将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到2.85 g(约46％4-溴-苯甲醛)。该产物足够纯，可不经进一步纯化直接使用。
制备6
4′-(1-氧代-2-甲基丙基)联苯-2-甲醛的制备
将385mg(0.33mmol)Pd(PPh3)4加至处于氮气下的2.78g(12.25mmol)以上制备5中获得的溴代酮、1.67g(11.15mmol)2-甲酰基苯硼酸和5.07g(33.37mmol)氟化铯在56ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却后，将该反应混合物用水稀释并用乙醚萃取三次。将合并的萃取级分用水、然后用饱和盐水溶液洗涤，之后，将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.56g(55％)纯产物。
制备7
4′-(1-氧代-2-甲基丙基)联苯-2-甲酸的制备
将5ml琼斯试剂(通过将35g CrO3溶解在98％H2SO4(31.6ml)中制得)在100ml水中的溶液加至维持在0℃下的溶解在20ml丙酮中的1.3g(5.15mmol)制备6中获得的醛的溶液中。将该反应介质在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，残余物用乙醚吸收并通过硅胶过滤(用乙醚洗)。将滤液用1N NaOH萃取。然后，将该碱性级分用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯级分用水、然后用饱和盐水溶液洗涤，之后，将所得溶液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。收率为1.40g(100％)。
制备8
4-乙基氨基羰基氧基乙基-1-溴苯的制备
将2.0g(9.95mmol)对溴苯乙醇溶解在15ml二氯甲烷中并向其中加入1.73ml(1.29g，9.95mmol)N，N-二异丙基乙基胺。将该反应介质用1.42g(19.9mmol)在5ml二氯甲烷中的异氰酸乙酯进行处理，然后，将其在40℃下加热过夜。然后，将该反应介质冷却至室温，用二氯甲烷稀释，然后用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到3.13g粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱进行纯化，用1∶1的乙酸乙酯和石油醚混合物作为洗脱剂，从而得到一种纯的无色油状物(1.64g，即收率为61％)。
制备9
4′-乙基氨基羰基氧基乙基联苯-2-甲醛的制备
将0.203g(0.176mmol)Pd(PPh3)4加至1.23g(8.23mmol)苯甲醛-2-硼酸、1.60g(5.88mmol)制备8中获得的溴化物和2.66g(17.5mmol)氟化铯在22ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中。然后，将该溶液在氮气下于85℃加热过夜。将该反应介质冷却至室温，然后用乙醚稀释并用水洗涤三次。将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物(1.96g)用硅胶柱色谱进行纯化，用比例为1∶4的乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂。得到浅黄色油状物形式的产物(1.35g：收率为77％)。
制备10
4′-乙基氨基羰基氧基乙基联苯-2-甲酸的制备
将1.34g(4.51mmol)制备9中获得的醛溶解在11ml丙酮中并将其冷却至0℃。向其中滴加在100ml水中的3ml琼斯试剂(通过将35g(350mmol)三氧化铬溶解在98％的硫酸(31.6ml)中制得)，然后，将该溶液在0℃下搅拌1小时。然后，将反应介质在室温下搅拌过夜。这时，铬盐从反应介质中沉淀出来。将该溶液通过硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤由此得到的产物。将有机相用1M NaOH萃取，从而使产物进入水相，杂质留在有机相。然后，将水相用1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取产物。将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化产物，用比例为2∶1的乙酸乙酯和石油醚混合物作为洗脱剂。从而得到无色固体(1.0g：收率为71％)。
制备11
3-硝基-6-烯丙氧基苯酚的制备
将7.59g(54.9mmol)K2CO3、然后将4.7ml(54.3mmol)烯丙基溴加至7.52g(48.5mmol)4-硝基甲酚在125ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将所得反应介质在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙醚萃取两次。从而使得在碱性水相中仅残留痕量的起始甲酚。然后，将合并的醚级分(包含所需的单烯丙基衍生物和二烯丙基衍生物的混合物)用1N NaOH萃取两次。然后，弃去醚相并将合并的碱性级分用2N HCl酸化至pH3。然后，将水相用乙醚萃取三次。然后，将合并的醚级分用水和饱和盐水溶液洗涤，之后，将所得溶液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。得到4.18g(44％)所需的单烯丙基衍生物，该产物足够纯，可不经进一步纯化直接使用。
制备12
3-硝基-6-烯丙氧基苯酚环氧化物的制备
将6.8g(23.6mmol)60％的间氯过苯甲酸加至4.18g(21.4mmol)制备11中获得的烯丙基化合物在42ml二氯甲烷中的溶液中。将该反应介质在室温下搅拌过夜，直至薄层色谱分析表明起始原料完全被消耗掉。然后，将反应混合物用乙醚稀释并用饱和碳酸氢钠溶液萃取三次。然后，将有机相用水洗涤，然后用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。然后，将该粗反应介质用乙醚研磨以除去过量的间氯过苯甲酸及其副产物，得到2.68g(59％)所需的环氧化物，其足够纯，可不经进一步纯化直接使用。
制备13
7-硝基-2-羟基甲基苯并二噁烷的制备
将2.75g(50.9mmol)甲醇钠加至2.68g(12.7mmol)制备12中获得的环氧化物在50ml甲醇中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的级分用1N NaOH、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得产物1.92g(72％)不经进一步纯化直接用于下一步反应中。
制备14
7-硝基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯并二噁烷的制备
将2.09g(7.5mmol)叔丁基二甲基氯硅烷在20ml二氯甲烷中的溶液加至1.06g(5mmol)制备13中获得的醇在30ml二氯甲烷中的溶液(包含2.6ml(10mmol)三乙胺和61mg(0.5mmol)4-二甲氨基吡啶)中。将该反应介质在室温下搅拌过夜，然后用乙醚稀释，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得粗产物用快速色谱法进行纯化，从而得到所需产物(1.4g，即收率为86％)。
制备15
7-氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯并二噁烷的制备
将1.4g(4.3mmol)制备14中获得的硝基苯并二噁烷溶解在25ml乙醇中。向该反应介质中加入200mg 10％披钯炭并将所得混合物在氢气气氛(40psi)下搅拌过夜。然后，通过过滤除去催化剂并将反应介质减压浓缩，得到所期望的苯胺，将其用快速色谱法纯化，用乙醚和己烷混合物作为洗脱剂。所得收率为89％(1.14g)。
制备16
7-硝基-2-甲氧基甲基苯并二噁烷的制备
将1.05g(5mmol)在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的制备13中获得的醇加至400mg(10mmol)用己烷进行了洗涤的氢化钠(60％，在油中)在1mlN，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中。在室温下搅拌1小时后，加入1.05g(5mmol)甲基碘。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后，通过缓慢加入水猝灭反应。将该反应介质用乙酸乙酯萃取三次。将所得有机级分用水、然后用饱和盐水溶液洗涤，之后，将所得溶液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。从而得到1.08g(收率为96％)粗产物，然后将该产物不经进一步纯化直接使用。
制备17
7-氨基-2-甲氧基甲基苯并二噁烷的制备
将531mg(2.35mmol)制备16中获得的硝基苯并二噁烷溶解在20ml乙醇中。向该反应介质中加入140mg 10％披钯炭并将该混合物在氢气气氛(40psi)下搅拌过夜。然后通过过滤除去催化剂并将反应介质减压浓缩，得到所期望的苯胺，将其用快速色谱法纯化，用乙醚和己烷混合物作为洗脱剂。所得收率为419g(91％)。
制备18
4′-异丙基联苯-2-甲酸的制备
步骤a
4′-异丙基联苯-2-甲醛
将30.0g(0.20mol)2-甲酰基苯基硼酸、43.8g(0.22mol)4-溴异丙基苯、91.0g(0.60mol)氟化铯和6.9g(0.0060mol)四(三苯基膦)钯(0)在700ml1，2-二甲氧基乙烷中的混合物在氮气气氛下回流3小时。冷却后，向该反应介质中加入1.51乙醚和1l水，将有机相分离出来、用硫酸钠干燥并浓缩。将所得油状残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：30/1己烷/乙酸乙酯)，得到25.3g(56.4％)浅黄色油状物形式的标题化合物。
NMR：(CDCl3)δ(ppm)：1.31(6H，d，J＝7Hz)；2.99(1H，sept，J＝7Hz)；7.26-7.39(4H，m)；7.41-7.53(2H，m)；7.54-7.69(1H，m)；7.93-8.13(1H，m)；10.01(1H，s)。
IR：
v(C＝O)：1694 cm-1
步骤b
4′-异丙基联苯-2-甲酸
在15分钟内，将23.7g(0.15mol)高锰酸钾在500ml水中的溶液加至在室温下的22.4g(0.10mol)4′-异丙基联苯-2-甲醛在500ml丙酮中的溶液中。将该反应介质的温度升至32℃并将该介质在室温下搅拌4小时。加入硫代硫酸钠溶液并用10N盐酸酸化后，将所得溶液用2×500ml二氯甲烷萃取。将该有机溶液用N氢氧化钠萃取，然后将该碱性溶液用乙醚洗涤、用N盐酸中和并用二氯甲烷萃取。将这些有机萃取物用硫酸钠干燥并浓缩，将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：2/1己烷/乙酸乙酯)，得到5.8g(24.1％)固体形式的标题化合物。
NMR：(CDCl3)δ(ppm)：1.29(6H，d，J＝7Hz)；2.94(1H，sept，J＝7Hz)；7.18-7.33(4H，m)；7.34-7.45(2H，m)；7.48-7.61(1H，m)；4.85-8.05(1H，m)。
用相同的方式制备了以下的中间体酸：
3′-(三氟甲基)联苯-2-甲酸，
3′，4′-二甲基联苯-2-甲酸，
4′-(三氟甲氧基)联苯-2-甲酸，
4′-异丙基联苯-2-甲酸。
制备19
6-甲基-4′-(三氟甲氧基)联苯-2-甲酸的制备
步骤a
2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯
将3.3g(15.3mmol) 2-溴-3-甲基苯甲酸和2.9g(15.3mmol)对甲苯磺酸在77ml甲醇中的混合物回流过夜。冷却后，将该反应介质减压浓缩并将残余物用乙醚吸收，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用水并最后用盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗物质(3.43g，收率＝96％)不经进一步纯化直接用于下一步中。
步骤b
6-甲基-4′-(三氟甲氧基)联苯-2-甲酸甲酯
将25ml(10.0mmol)0.4M的碳酸钠水溶液、然后将303mg(0.26mmol)四(三苯基膦)钯(0)加至2.0g(8.7mmol)2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯和2.16g(10.5mmol)4-(三氟甲氧基)硼酸在25ml乙腈中的溶液中。将该混合物回流过夜；冷却后，将该反应介质用50ml水稀释并用乙醚萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物用快速色谱法纯化(洗脱剂：5％乙醚的己烷溶液)，得到2.4g(89％)标题化合物。
步骤c
6-甲基-4′-(三氟甲氧基)联苯-2-甲酸
在搅拌下，将8.5ml(17.03mmol)2N氢氧化钠溶液加至2.4g(7.74mmol)6-甲基-4′-(三氟甲氧基)-联苯-2-甲酸甲酯在40ml甲醇中的溶液中，然后将该反应介质在60℃下保持3小时。再加入5.0ml(10.02mmol)2N氢氧化钠后，将其继续在60℃下加热过夜。冷却后，将该反应介质减压浓缩；将残余物用150ml水吸收、用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用水洗涤、用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得白色固体在真空干燥箱中干燥，得到2.1g(92％)标题化合物。
以相同的方式制备了以下的中间体酸：
4′-乙基-6-甲基联苯-2-甲酸。
实施例：
用于由式II的含有游离-COOH官能团的羧酸和式III的胺制备式I化合物的通常方法。
将羧酸(0.2mmol)在0.3ml体积比为1∶9的N，N-二异丙基乙基胺和N，N-二甲基甲酰胺混合物中的溶液加至胺(0.2mmol)在相同混合物(0.3ml)中的溶液中。然后，再加入体积为0.03ml的N，N-二异丙基乙基胺，然后加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(0.24mmol)在0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂后，将该混合物溶解在二氯甲烷中并相继用1ml碳酸钾水溶液(7％重量/体积)和1ml水洗涤三次。LC/MS分析后，蒸发溶剂至干。
可用于代替N，N-二甲基甲酰胺的其它溶剂：二氯甲烷和乙腈。
可用于代替HBTU的其它偶联剂：O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸异丁酯、甲磺酰氯、溴三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐、氯-N，N，N′，N′-二(四亚甲基)甲脒鎓四氟硼酸盐。
可用于代替N，N-二异丙基乙基胺的其它碱：4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉。
用于由酰氯(式II羧酸的活化衍生物)和式III的胺制备式I化合物的通常方法。
步骤a
由羧酸制备酰氯
将2-3滴30％的N，N-二甲基甲酰胺在二氯甲烷中的溶液加至1.05mmol羧酸和0.18ml(2.06mmol)草酰氯在5ml二氯甲烷中的混合物中。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时；然后用3.5ml无水二氯甲烷稀释，不经进一步处理将其直接用于下一步中。
步骤b
由酰氯和胺制备甲酰胺
将26μl(0.15mmol)N，N-二异丙基乙基胺和以上获得的550μl(0.165mmol)酰氯溶液相继加至550μl(0.15mmol)胺在无水二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩至干。将残余物溶解在1.2ml二氯甲烷中并向其中加入2ml 0.5N的碳酸氢钠水溶液。将有机相相继用800μl水、800μl 0.5N盐酸和800μl水洗涤两次。LC/MS分析后，蒸发溶剂至干。
可用于代替二氯甲烷的其它溶剂：N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。
以下以举例方式给出了用于制备本发明的许多实施例的具体方法。
实施例17
在搅拌下，将895mg(3.46mmol)4′-异丙基联苯-2-甲酸在23ml乙腈中的溶液加至941mg(3.18mmol)制备15中获得的胺在20ml乙腈中的溶液(包含650μl(4.66mmol)三乙胺和42mg(0.35mmol)4-二甲氨基吡啶)中。在室温下继续搅拌过夜。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。然后，将反应介质用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到1.60g(95％)纯的所期望的产物。
实施例18
将10.3ml(10.3mmol)1M的氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液加至1.6g(3.01mmol)实施例17的化合物在41ml四氢呋喃中的溶液中。将该反应介质减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯吸收并用水、然后用饱和盐水溶液洗涤，之后，将所得溶液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过用乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂的快速色谱法得到纯产物。收率为91％。得到1.11g纯产物。
实施例19
将2ml乙酸酐加至105mg(0.26mmol)实施例18中制得的醇在4ml吡啶中的溶液中。在室温下反应过夜后，通过减压蒸发除去挥发性物质，将残余物与甲苯共沸处理。用快速色谱法进行纯化，得到纯形式的所期望的乙酸酯：105mg(收率为91％)。
实施例20
在搅拌下，将4′-异丙基联苯-2-甲酸(218mg；0.84mmol)在4ml乙腈中的溶液加至137mg(0.7mmol)制备17中获得的胺在3ml乙腈中的溶液(包含195μl(1.4mmol)三乙胺和约10mg(0.08mmol)4-二甲氨基吡啶)中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水溶液洗涤。然后，将该反应介质用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂，得到172mg(59％)纯的所期望的产物。
实施例21
将39μl(0.497mmol)异氰酸乙酯加至167mg(0.416mmol)实施例18中获得的醇在8ml无水二氯甲烷中的溶液(包含108μl(0.621 mmol)二异丙基乙基胺)中。将该反应混合物在40℃下加热过夜。冷却后，将该反应介质用乙酸乙酯稀释。将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将该粗反应介质(包含少量起始原料)用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂。收率为69％(136mg)。
实施例22
将实施例18中获得的醇(110mg；0.27mmol)在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加至21.6mg(0.54mmol)用己烷进行了洗涤的氢化钠(60％，在油中)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液中。在搅拌、室温下反应1小时后，向其中加入25μl(0.40mmol)甲基碘。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过缓慢加入水猝灭反应。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机级分用水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。LCMS分析表明存在双甲基产物和少量的单甲基产物(认为其是在酰胺的氮上甲基化的产物)。特别地，实施例20中获得的单甲基产物与起始的醇具有相同的保留时间Rf，并且没有观察到起始醇的痕迹。通过用乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂的快速色谱法分离出双甲基产物。所得收率为61％，即71mg。
实施例27
将30μl(0.48mmol)甲基碘加至132mg(0.324mmol)实施例18中获得的醇在6.4ml乙腈中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水溶液洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。该粗产物132mg(98％)足够纯，可不经进一步纯化直接用于下一步反应中。
实施例29
将2ml乙酸酐加至57mg(0.137mmol)实施例27中获得的醇中。在室温下反应过夜后，通过减压蒸发除去挥发性物质，将残余物与甲苯共沸处理。用快速色谱法纯化，得到纯的乙酸酯(58mg；收率为92％)。
实施例33
(4′-异丙基联苯-2-基)-N-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲酰胺的制备
将4.57g(0.036mol)草酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液加至保持在0至5℃下的4.8g(0.020mol)4′-异丙基联苯-2-甲酸在50ml二氯甲烷中的混合物中，然后加入2滴N，N-二甲基甲酰胺。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩，得到4′-异丙基联苯-2-甲酰氯。在0至5℃下，将该酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液加至3.4g(0.196mol)2，2-二氟-5-氨基苯并间二氧杂环戊烯和5.3g三乙胺(0.0524mol)在50ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌3小时后，加入碳酸氢钠水溶液。将有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥并减压浓缩至干，得到固体，通过用150ml庚烷重结晶、然后用硅胶柱色谱处理(洗脱剂：2/1己烷/乙酸乙酯)、再用70ml庚烷和20ml乙酸乙酯的混合物重结晶来对其进行纯化。得到3.0g(38.7％)白色粉末形式的标题化合物。
1H NMR：(CDCl3)δ(ppm)：1.28(6H，d，J＝7Hz)；2.97(1H，sept，J＝7Hz)；6.24-6.38(1H，m)；6.73-6.91(2H，m)；7.11-7.21(1H，m)；7.28-7.62(7H，m)；7.83-7.98(1H，m)。
实施例52
将664mg(1.75mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)加至415mg(1.46mmol)4′-乙酰氧基乙基联苯-2-甲酸和303mg(1.75mmol)5-氨基-2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯在14.6ml乙腈中的溶液(包含381μl(2.19mmol)二异丙基乙基胺)中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将该粗产物用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂，得到391g(61％)纯产物。
实施例53
将1.58g固体碳酸钾加至500mg(1.14mmol)实施例52中获得的乙酸酯在10ml含水甲醇(10％水)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯吸收并用水洗涤。然后，将有机相用无水硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩，得到450mg(99％)所期望的产物，其可以不经进一步纯化以该形式直接使用。
实施例54
将2.37g(6.24mmol)HBTU加至1.4g(5.2mmol)4′-异丙基羰基联苯-2-甲酸和1.08g(6.2mmol)5-氨基-2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯在52ml乙腈中的溶液(包含1.36ml(7.81mmol)二异丙基乙基胺)中。将该反应混合物在室温下搅拌3天，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂。在用乙醚吸收并用10％碳酸钾溶液、水和饱和盐水溶液洗涤两次后，将由此获得的产物进行纯化。将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，最后得到1.62g(74％)纯的所期望的产物。
实施例55
将357mg(9.44mmol)硼氢化钠加至1g(2.36mmol)实施例54中获得的酮在24ml含水甲醇(10％水)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙醚稀释。将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物775mg(77％)不经进一步纯化以该形式直接用于下一步反应中。
实施例69
将403mg(0.95mmol)实施例55中获得的醇在20ml甲苯中的溶液(包含40mg(10％v/v)对甲苯磺酸)在80℃下加热过夜。冷却后，将该反应混合物用乙醚稀释、用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水溶液洗涤三次。然后将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物295mg(76％)不经进一步纯化以该形式直接用于下一步反应中。
实施例57
将267mg(0.66mmol)实施例69中获得的烯烃在15ml乙醇中的溶液(包含42mg 10％披钯炭)在氢气气氛(30psi)下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂并减压蒸除溶剂，得到198mg(73％)产物，将其不经进一步纯化以该形式直接使用。
实施例68
步骤a
5-[4′-甲磺酰氧基乙基联苯-2-基羰基氨基]-2，2-二氟-苯并间二氧杂环戊烯的制备
将306ml(2.2mmol)三乙胺加至在0℃下的450mg(1.1mmol)实施例53中获得的醇在5ml无水二氯甲烷中的溶液中，然后向其中滴加160mg(108ml；1.4mmol)甲磺酰氯。将该反应混合物在该温度下搅拌4小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机相用水、10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤。然后将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物用快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂，得到450mg(91％)所期望的甲磺酸酯。
步骤b
实施例68的化合物的制备
将29mg(0.421mmol)咪唑溶解在1.5ml乙腈中并向其中加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯(phosphorine)。将该反应混合物搅拌10分钟，之后，向其中加入200mg(0.421mmol)以上步骤中获得的甲磺酸酯在1.5ml乙腈中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。薄层色谱分析表明存在少量起始原料和极性更大的产物，将其用快速色谱法分离，首先用乙酸乙酯作为洗脱剂，然后用比例为15∶85的甲醇和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。所得收率为35％(70mg)。
在表1至8中列出了对本发明进行说明的实施例。它们根据以上所述的方法用适宜的试剂制备得到。
表1
实施例序号  G1     G2 NMR MS
1 4′-CF3 H (DMSO-d6)：2.06(2H，m)；4.06(4H，m)；6.85(1H，m)；7.07(1H，m)；7.19(1H，m)；7.50-7.75(6H，m)；7.76(2H，m)；10.26(1H，宽s). a＝414.1b＝436.1c＝412.1
2 H H (DMSO-d6)：2.03(2H，m)；4.03(4H，m)；6.84(1H，m)；6.99(1H，m)；7.15(1H，m)；7.22-7.62(9H，m)；10.10(1H，宽s). a＝346.1b＝368.1c＝344.1
3 4′-CH3 H (DMSO-d6)：2.04(2H，m)，2.27(3H，s)；4.04(4H，m)；6.85(1H，m)；7.03(1H，m)；7.11-7.23(3H，m)；7.24-7.35(2H，m)；7.35-7.58(4H，m)；10.12(1H，宽s). a＝360.1b＝382.1c＝358.1
4 4′-CH2-CH3 H (DMSO-d6)：1.15(3H，t，J＝7.68Hz)；2.04(2H，m)；2.58(2H，q，J＝7.68Hz)；4.04(4H，m)；6.85(1H，m)；7.02(1H，m)；7.13-7.25(3H，m)；7.25-7.38(2H，m)；7.38-7.63(4H，m)；10.09(1H，宽s). a＝374.1b＝396.1c＝372.1
5 4′-CH(CH3)2 H (DMSO-d6)：1.17(6H，d，J＝9Hz)；2.04(2H，m)；2.87(1H，sept，J＝9Hz)；4.04(4H.m)；6.85(1H，m)；7.03(1H，m)；7.14(1H，m)；7.18-7.27(2H，m)；7.27-7.37(2H，m)；7.37-7.58(4H，m)；10.08(1H，宽s). a＝388.1b＝410.1c＝386.1
6 4′-Cl H (DMSO-d6)：2.05(2H，m)；4.06(4H，m)；6.86(1H，m)；7.06(1H，m)；7.21(1H，m)；7.35-7.80(8H，m)；10.18(1H，宽s) a＝380b＝402c＝378
7 3′-CF3 H (DMSO-d6)：2.04(2H，m)；4.04(4H，m)；6.84(1H，m)；6.99(2H，m)；7.44-7.76(8H，m)；10.19(1H，宽s). a＝414.1b＝436.1c＝412.1
在该表中以及在其余实施例中，a、b和c的定义如下：
-a相当于ES+M+H
-b相当于ES+M+23
-c相当于ES-M-H
表2
实施例序号 G3     G2     P1     NMR  MS
8 N-吡咯基 H C -  a＝335.1b＝357.1c＝333.1
9 苯基 H N -  a＝347.1b＝369.1c＝345.1
a、b和c如以上所定义。
表3
Figure A20038010207300601
Figure A20038010207300611
a相当于ES+M+H
b相当于ES+M+23
c相当于ES-M-H
d相当于ES-M+HCOO-，该定义在下文中也适用。
表4
Figure A20038010207300612
实施例序号 G6 G7 G8 G9 G10 NMR MS
30 4′-CF3-苯基 F F H H (DMSO-d6)：7.20(1H，m)；7.33(1H，m)；7.50-7.73(7H，m)；7.76(2H，m)；10.58(1H，宽s). a＝422b＝444c＝420
31 4′-甲基苯基 F F H H (DMSO-d6)：2.26(3H，s)；7.13-7.25(3H，m)；7.25-7.38(3H，m)；7.38-7.70(5H，m)；10.43(1H，宽s). a＝368.1b＝390.1c＝366.1
32 4′-乙基苯基 F F H H (DMSO-d6)：1.15(3H，t，J＝9Hz)；2.58(2H，q，J＝9Hz)；7.15-7.26(3 a＝382.1b＝404.1C＝380.1
H，m)；7.27-7.37(3H，m)；7.41-7.51(2H，m)；7.65(1H，m)；10.44(1H，宽s).
33 4′-CH(CH3)2苯基 F F H H (DMSO-d6)：1.17(6H，d，J＝6Hz)；2.86(1H，sept，J＝6Hz)；7.07-7.40(6H，m)；7.42-7.71(5H.m)；10.41(1H，宽s). a＝396.1b＝418.1c＝394.1
34 3′-甲基-4′-甲基-苯基 F F H H (DMSO-d6)：2.11-2.21(6H，2s)；7.05-7.17(2H，m)；7.17-7.25(2H，m)；7.26-7.36(1H，m)；7.38-7.48(2H，m)；7.48-7.58(2H，m)；7.60-7.65(1H，m)；10.43(1H，宽s). a＝380.3
35 4′-氯苯基 F F H H (DMSO-d6)：7.20(1H，m)；7.32(1H，m)；7.37-7.55(6H，m)；7.55-7.64(2H，m)；7.68(1H，m)；10.51(1H，宽s). a＝388b＝410c＝386
36 4′-甲氧基苯基 F F H H (DMSO-d6)：3.72(3H，s)；6.93(2H，m)；7.20(1H，m)；7.25-7.38(3H，m)；7.38-7.48(2H，m)；7.49-7.59(2H，m)7.66(1H，m)；10.42(1H，宽s). a＝384b＝406c＝382
37 N-吡咯基 F F H H - a＝343b＝365c＝341
38 苯基 F F H H - a＝354b＝376c＝352
39 3’-CF3-苯基 F F H H - a＝423c＝419.9
40 4′-OCF3-苯基 F F H H - a＝438b＝460c＝437
41 4′-CH(CH3)2苯基 H H H H - a＝360.3
42 4′-乙基苯基 F F 3-CH3 H - a＝396.3c＝394.2
43 4′-甲氧基甲基-苯基 F F H H - a＝398.2c＝396.2
    44 4′-(1-甲氧基乙基)-苯基 F   F   H H -  a＝412.2c＝410.3
45 4′-tBu-苯基 F F H H -  a＝410.4c＝408.3
    46 4′-甲基羰基氧基甲基-苯基 F   F   H H -  a＝426.4c＝424.2
47 4′-异丙氧基-苯基 F F H H -  a＝412.3c＝410.2
48 4′-乙基氨基羧基氧基乙基-苯基 F F H H -  a＝469.5c＝467.3
49 4′-三氟甲氧基-苯基 F F 3-CH3 H -  a＝452.4c＝450.2
50 4′-甲氧基羰基乙基-苯基 F F H H -  a＝440.5c＝438.8
51 4′-三氟甲氧基-苯基 H H H H -  a＝402.3c＝400.2
52 4′-甲基羰基氧基乙基-苯基 F F H H -  a＝440.4c＝438.4
53 4′-(2-羟基乙基)-苯基 F F H H -  a＝398.4c＝396.3
54 4′-异丙基羰基-苯基 F F H H -  a＝424.2c＝422.1
55 4′-(2-羟基-3-甲基丙基)-苯基 F F H H -  a＝426.3c＝424.3
    56 4′-三氟甲氧基-苯基 H   H   3-CH3 7-OCH3 -  a＝446.1c＝444.2
57 4′-(2-甲基丙基)-苯基 F F H H -  a＝410.2c＝408.2
    58 4′-异丙基苯基 H   H   H 7-OCH3 -  a＝390.2c＝388.1
    59 4′-异丙基苯基 H   H   H 7-异丙氧基 -  a＝418.3c＝416.3
60 4′-三氟甲氧基-苯基 H H   3-甲基 7-异丙氧基 -  a＝474.4c＝472.3
表5
实施例序号  G11     P1  G12  E  NMR  MS
61 N-吡咯基 C H H -  a＝321.1b＝343.1c＝319.1
62 邻苯二甲酰亚氨基 C H H -  a＝401.1b＝423.1c＝399.1
63 苯基 N H H -  a＝333.1b＝355.1c＝331.1
64  4′-(三氟甲氧基)-苯基     C  3-CH2OH  CH3  -  a＝460.4
65  4′-异丙基苯基     C  3-CH2OCOCH3  CH3  -  a＝460.4
表6
Figure A20038010207300641
表7
实施例序号   G16     NMR MS
70 4′-乙基苯基 - a＝382.3c＝380.2
71 4′-异丙基苯基 - a＝396.3c＝394.3
72 4′-三氟甲氧基苯基 - a＝438.2c＝436.2
表8
Figure A20038010207300651
Figure A20038010207300661
实施例82
Figure A20038010207300671
                                              a＝372.2
                                              c＝370.3
实施例83至106
用以下表9中所定义的以下实施例83至106对本发明进行了进一步说明，以下的表10中列出了其表征数据。
Figure A20038010207300672
Figure A20038010207300681
Figure A20038010207300701
表10
    实施例     光谱数据(MS)
    83     a＝423c＝421
    84     a＝360.1
    85     a＝430.1c＝428.1d＝474.1
    86     a＝376.3
    87     a＝362.2
    88     a＝400.3c＝398.2d＝444.2
    89     a＝374.3c＝372.3
实施例93
a)2-溴-3-甲基苯甲酰氯的制备
将6.0g(27.9mmol，1.0当量)2-溴-3-甲基苯甲酸溶解在140ml二氯甲烷中，然后向保持在0℃下的该反应介质中加入7.3g，5.0ml(83.7mmol；3.0当量)草酰氯。然后，将该溶液加热至50℃并将其在该温度下保持4小时，之后，将该反应介质减压浓缩1小时。所得产物的红外光谱显示在1777cm-1处有一个显示为酰氯的羰基官能团的峰。该产物以定量收率获得，并且可无需进一步改变直接使用(6.5g；100％)。
b)2-溴-3-甲基苯甲酰氯和5-氨基-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯的偶联
将2.0g(11.7mmol；1.0当量)5-氨基-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯溶解在100ml乙腈中，然后向该反应介质中加入2.5ml(17.6mmol；1.5当量)三乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶。然后，将该溶液冷却至0℃并向该溶液中滴加3.0g(12.9mmol；1.1当量)在40ml乙腈中的2-溴-3-甲基苯甲酰氯。将该反应介质搅拌过夜，然后减压浓缩。然后，将残余物溶解在二氯甲烷中并用10％碳酸钾水溶液、水、10％柠檬酸水溶液和盐水溶液洗涤。然后，将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得固体用硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。从而得到奶油色固体(2.35g；54％)。
c)苄基2-(4-溴苯基)乙基醚的制备
将4.1g(102mmol；2.2当量)60％的氢化钠在矿物油中的分散物用乙醚洗涤两次，然后在0℃下用6.6ml(55.6mmol；1.2当量)苄基溴处理。将9.3g(46.3mmol；1.0当量)2-(4-溴苯基)-乙醇滴加至在0℃下的250mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，之后，使该混合物温热至室温过夜。第二天，将该溶液用乙酸乙酯稀释，然后小心地与水混合，之后，将其用2.0M的氢氧化钠溶液、然后用盐水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。然后，用硅胶快速色谱法纯化所得油状物，首先用己烷作为洗脱剂以洗脱下所有残余的苄基溴，然后用比例为1∶6的乙酸乙酯和己烷混合物进行洗脱以洗脱下来无色油状物形式的所期望的产物(12.67g；94％)。
d)由步骤c)中获得的溴化物制备硼酸频哪醇酯
将0.216g(0.31mmol；3.0mol％)氯化二(三苯基膦)钯(II)溶解在40ml二噁烷中，然后向该溶液中加入3.0g(10.3mmol；1.0当量)以上步骤c)中制得的醚并将该反应混合物搅拌10分钟，然后向该反应介质中加入4.4ml三乙胺。反应10分钟后，向该反应介质中加入2.25ml(15.5mmol；1.5当量)频哪醇硼烷。将该溶液在100℃下加热4小时，然后冷却至室温。通过加入乙酸乙酯来对该反应介质进行稀释，然后将其小心地与水混合。分离有机相，将其用水和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。然后，用硅胶快速色谱法纯化所得油状物，用比例为2∶1的二氯甲烷/己烷混合物作为洗脱剂。所得产物是一种无色油状物(2.05g；59％)。
e)相应的下式的硼酸的制备
将1.0g(3.0mmol；1.0当量)硼酸频哪醇酯溶解在150ml丙酮中，之后，向该反应介质中加入2.3g(10.7mmol；3.6当量)高碘酸钠、0.83g(10.7mmol；3.6当量)乙酸铵和70ml水。将该溶液在室温下搅拌48小时，然后减压除去丙酮。然后，加入2.0M的氢氧化钠水溶液(150ml)并将该溶液混合1小时，然后通过加入二氯甲烷对其进行萃取。将水相冷却至0℃，然后用浓HCl小心地酸化至pH＝3。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次，之后，将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到无色油状物形式的所期望的硼酸(0.42g；55％)。该化合物不经进一步改变直接用于下一步反应中。
f)实施例93的化合物
将0.122g(0.33mmol；1.0当量)步骤b)中制得的溴化物和0.100g(0.39mmol；1.2当量)步骤e)中制得的硼酸溶解在1.0ml乙腈中，然后向其中加入0.4M的碳酸钠水溶液(1.0ml)，之后再加入0.011g(0.01mmol；3mol％)Pd(PPh3)4。将该反应介质在83℃下回流过夜，冷却后，将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水、然后用盐水溶液洗涤，之后，将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用硅胶快速色谱法纯化残余物，用比例为1∶5的乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到无色油状物形式的所期望的偶联产物(0.082g；49％)。
作为一种变体，可以通过进行以下的步骤a′)至e′)来制备实施例93的化合物。
a′)2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的制备
将25.0g(11.6mmol；1.0当量)2-溴-3-甲基苯甲酸和22.0g(11.6mmol)对甲苯磺酸溶解在580ml甲醇中并回流过夜。冷却后，将该反应介质减压浓缩。将残余物溶解在乙醚中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用水和盐水溶液洗涤。然后，将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。得到浅黄色油状物形式的所期望的产物(23.6g；89％)，然后将其不经进一步纯化直接使用。
b′)步骤a′)中获得的甲酯与以上步骤e)中制得的硼酸的偶联
将0.4M的碳酸钠水溶液(1.0ml)加至0.075g(0.33mmol；1.0当量)以上步骤a′)中制得的溴化物和0.100g(0.39mmol；1.2当量)以上步骤e)中制得的硼酸中并将其溶解在1.0ml乙腈中，然后加入0.011g(0.01mmol；3mol％)Pd(PPh3)4。将该反应介质在83℃下回流过夜。冷却后，将该反应介质用水稀释，然后用乙醚萃取。将有机相用水、然后用盐水溶液洗涤，之后，将所得溶液用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所期望的产物用快速色谱法纯化，用比例为1∶12的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得到无色油状物形式的所期望的产物(0.079g；66％)。
c′)酯的皂化
将0.073g(0.203mmol；1.0当量)以上步骤b′)中制得的甲酯溶解在1.0ml甲醇中，然后在搅拌下向该反应介质中加入2.0M的氢氧化钠水溶液(0.35ml；0.709mmol；3.5当量)。然后，将该反应介质在60℃下加热过夜，之后将其减压浓缩。将残余物溶解在20ml水中，然后用2.0M的盐酸溶液酸化直至获得沉淀，将其用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得白色固体真空干燥并以粗品形式使用(0.06g；86％)。
d′)相应的酰氯的合成
将0.06g(0.17mmol；1.0当量)以上步骤c′)中获得的羧酸溶解在0.085ml二氯甲烷中，然后在0℃下加入0.032ml草酰氯。将该溶液在50℃下加热4小时，然后减压浓缩1小时。产物的红外光谱显示在1777cm-1处存在酰氯的羰基官能团。以定量收率获得了所期望的产物，以粗品形式将其用于下一步中(0.062g；100％)。
e′)得自步骤d′)的酰氯与5-氨基-2，2-二氟-苯并-1，3-间二氧杂环戊烯的偶联
将0.028g(0.16mmol；1.0当量)5-氨基-2，2-二氟苯并-1，3-间二氧杂环戊烯溶解在1.0ml乙腈中，然后加入0.034ml(0.26mmol；1.6当量)三乙胺和催化量的4-二甲氨基吡啶。将该溶液冷却至0℃，之后，向该反应介质中滴加0.062g(0.17mmol；1.1当量)在1.0ml乙腈中的以上步骤d′)中获得的酰氯。然后，将该反应介质搅拌过夜，之后将其减压浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，然后用10％碳酸钾水溶液、水、10％柠檬酸水溶液、水、然后用盐水溶液洗涤。然后，将有机相用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得固体用硅胶快速色谱法纯化，用比例为1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂，得到无色油状物形式的所期望的产物(0.072g；90％)。

Claims (31)

1.式I的化合物：
其中：
A和B独立地表示任选地被取代的苯基核；或任选地被取代的吡啶基核；
T表示任选地被取代的饱和和/或不饱和的芳族碳环核；任选地被取代的饱和和/或不饱和的芳族杂环核；或者
T表示与核A稠合的饱和和/或不饱和的芳族碳环核，其任选地被取代并且与属于核A的两个相邻碳原子相键合；
R表示氢原子；任选地被取代的饱和的脂族烃基基团；或任选地被取代的饱和或不饱和的芳族碳环基；
n表示选自1、2、3、4和5的整数；
基团Xi和Yi独立地选自氢原子；卤素原子；任选地被取代的饱和和/或不饱和的脂族烃基基团；任选地被取代的饱和或不饱和的芳族碳环核；基团a-u1-COOL，其中u1表示键或亚烷基，且L是任选地被取代的饱和的脂族烃基基团或任选地被取代的饱和和/或不饱和的芳族碳环基；-u2-SiR1R2R3，其中u2表示键、亚烷基或其中氧原子与Si键合的亚烷基氧基，且R1、R2和R3独立地表示任选地被取代的饱和的脂族烃基基团；-u3-OW，其中u3表示键或亚烷基，且W可以表示氢原子或与以上L的定义相同；u4-CO-G，其中u4表示键、亚烷基或其中氧原子与羰基键合的亚烷基氧基，且G与以上L的定义相同；-u5-CO-NH-J，其中u5表示键、亚烷基或其中氧原子与羰基键合的亚烷基氧基，且J与以上L的定义相同；或者基团Xi和基团Yi连接在相同碳原子上，与该碳原子一起表示任选地被取代的饱和碳环核；
和其可药用的衍生物、溶剂合物和包括其立体异构体的所有比例的混合物在内的其立体异构体。
2.权利要求1的化合物，其中A和B表示任选地被取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中B表示任选地被取代的苯基；且A表示任选地被取代的吡啶基。
4.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于T表示任选地被取代的单环或二环的芳基核；含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的、单环或二环的芳族杂环核，所述的核任选地被一个或多个选自氧、卤素原子、任选地被卤化和/或任选地被一个或多个氧或硫原子中断的烷基所取代；其中alk1是亚烷基且R4表示烷基或烷基氨基的-alk1-O-CO-R4；其中alk2是亚烷基且R5与以上R4的定义相同的-alk2-CO-O-R5；其中R6与以上R4的定义相同的-CO-R6；羟基烷基；其中alk3表示亚烷基、TT表示O或NH且Q表示任选地被取代的芳基烷基核的-alk3-TT-Q；任选地被取代的杂芳基烷基；其中K表示烷基或烷氧基的-CO-K；或其中K如以上所定义的-SO2-K；其中-alk4和alk5独立地表示亚烷基的-alk4-O-CO-NH-alk5；氨基烷基；羟基烷基、杂芳基烷基，优选咪唑基烷基；和链烯基。
5.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于R选自H和烷基。
6.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于n表示1、2或3。
7.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于基团Xi和Yi独立地选自氢原子；卤素原子；任选地被一个或多个氧或硫原子中断的烷基；羟基烷基；其中L如权利要求1中所定义的-COOL；其中alk3表示亚烷基且R1、R2和R3如权利要求1中所定义的-alk3-SiR1R2R3；其中alk4和alk5独立地表示烷基的-alk4-O-CO-alk5；其中alk6和alk7独立地表示烷基的-alk6-O-CO-NH-alk7。
8.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于A表示任选地被卤素、烷基或烷氧基取代的苯基，且特征在于B表示任选地被卤素、烷基或烷氧基取代的苯基。
9.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于A表示吡啶基；B表示苯基；n表示1、2或3；R表示H；且基团Xi和Yi表示氢原子或氟原子。
10.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于连接在相同碳原子上的基团Xi和Yi相同且均表示氢原子或均表示氟原子。
11.以上权利要求中任一项的化合物，其特征在于T表示选自苯基、吡咯基、邻苯二甲酰亚氨基和琥珀酰亚氨基的核，所述的核任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：
-任选地被卤化和/或任选地被一个或多个氧或硫原子中断的烷基；
-alk1-O-CO-R4，其中alk1是亚烷基，且R4表示烷基或烷基氨基；
-alk2-CO-O-R5，其中alk2是亚烷基，且R5与以上R4的定义相同；
-CO-R6，其中R6与以上R4的定义相同；
-羟基烷基；
-杂芳基烷基，优选咪唑基烷基；和
-链烯基。
12.权利要求1的式I化合物，其选自：
-5-(4′-三氟甲基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-异丙基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-甲氧基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-三氟甲氧基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-异丙基联苯-2-基羰基氨基)苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-乙基-3-甲基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-乙基氨基羰基氧基乙基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-三氟甲氧基-3-甲基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-5-(4′-甲氧基羰基乙基联苯-2-基羰基氨基)-2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯；
-4′-异丙基联苯-2-甲酸(3-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)酰胺；
-乙基氨基甲酸7-[(4′-异丙基联苯-2-羰基)氨基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基酯；
-4′-乙基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺；
-4′-(2-羟基乙基)联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-异丁基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-(2-甲基丙烯基)联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-氯-4′-异丙基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-氯-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-4′-(2-苄氧基乙基)-6-甲基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-甲氧基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)酰胺；
-6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸(2-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基)酰胺；
-乙基氨基甲酸6-[(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)氨基]-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基酯；
-乙基氨基甲酸2-[6′-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-2′-甲基联苯-4-基]乙基酯；
-4′-乙基联苯-2-甲酸苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基酰胺。
13.制备权利要求1至12中任一项所定义的式I化合物的方法，其特征在于使式II的羧酸：
其中A和T如权利要求1至12中任一项所定义，其可任选地为活化形式，与式III的胺反应：
其中R、Xi、Yi、n和B如权利要求1至12中任一项所定义。
14.制备其中R表示任选地被取代的饱和的脂族烃基基团或任选地被取代的饱和或不饱和的芳族碳环基的式I化合物的方法，所述的方法包括使连接在其中R5-表示氢原子的相应的式I化合物的核A和B上的氨基官能团与适宜的亲电子部位反应。
15.式XXIa的化合物：
其中()-表示()-所连接的苯基上的可能的一个或多个取代基，其选自卤素、烷基和烷氧基。
16.权利要求15的化合物，其中()-表示甲基。
17.式XIVa的化合物：
Figure A2003801020730007C1
其中()-表示()-所连接的苯基上的可能的一个或多个取代基，其选自卤素、烷基和烷氧基。
18.权利要求17的式XIVa的化合物，其中()-表示氢原子或甲基。
19.式IIb的化合物：
其中：
P选自-OCF3，前提是()-不表示氢；-CO-CH(CH3)2；-(CH2)2-O-CO-CH3；-(CH2)2-CO-O-CH3和-(CH2)2-O-CO-NH-CH2-CH3；
()-表示()-所连接的苯基上的可能的一个或多个取代基，其选自氢、卤素如氯、烷基如甲基和烷氧基如甲氧基。
20.权利要求19的式IIb的化合物，其选自：
-6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸；
-6-甲氧基-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸；
-6-氯-4′-三氟甲氧基联苯-2-甲酸；
-4′-异丁酰基联苯-2-甲酸；
-4′-(2-乙酰氧基乙基)联苯-2-甲酸；
-4′-(2-甲氧基羰基乙基)联苯-2-甲酸；
-4′-(2-乙基氨基甲酰氧基乙基)联苯-2-甲酸；
-4′-(2-乙基氨基甲酰氧基乙基)-6-甲基联苯-2-甲酸。
21.式IIId的化合物：
Figure A2003801020730008C1
其中r表示(C1-C6)烷基，优选甲基，且NH2位于6或7位上，但不包括2-乙氧基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-7-基胺。
22.权利要求21的式IIIc的化合物，其选自：
-3-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺；和
-2-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺。
23.式XIa的化合物：
其中r表示(C1-C6)烷基，优选甲基，且NO2位于6或7位上，但不包括2-乙氧基甲基-7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯。
24.权利要求23的式XIa的化合物，其选自：
-2-甲氧基甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯；
-2-甲氧基甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯。
25.式IIIe的化合物：
其中R1、R2和R3独立地表示(C1-C6)烷基，且-NH2位于6或7位上。
26.权利要求25的式IIIb的化合物，其选自：
-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺；和
-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-6-基胺。
27.式IVa的化合物：
Figure A2003801020730009C2
其中R1、R2和R3独立地表示(C1-C6)烷基；且NO2位于6或7位上。
28.权利要求27的式IVa的化合物，其选自：
-叔丁基二甲基(7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲氧基)-硅烷；
-叔丁基二甲基(6-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基甲氧基)-硅烷。
29.包含一种或多种权利要求1至12中任一项所定义的式I化合物以及与之组合的一种或多种赋形剂的药物组合物。
30.权利要求1至12中任一项的式I化合物在制备抑制微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)的药物组合物中的用途。
31.权利要求29的用途，其特征在于所述的药物组合物是用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、胰腺炎、高血糖症、肥胖症、动脉粥样硬化和与糖尿病有关的血脂异常的药物组合物。
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