FR2846327A1 - Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant. Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule I :et leurs dérivés pharmaceutiquement utilisables, solvates et stéréoisomères comprenant le mélange de ceux-ci dans toutes proportions.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
L'invention concerne des composés inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP), des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en médecine.
La protéine microsomale de transfert des triglycérides, désignée MTP (Microsomal Triglycéride Transfer Protein) est une protéine de transfert localisée dans le réticulum des hépatocytes et des entérocytes qui catalyse l'assemblage de biomolécules transporteurs de triglycérides, les lipoprotéines à apoB.
Par apoB, on désigne plus particulièrement l'apoprotéine 48 de l'intestin et l'apoprotéine 100 du foie.
Des mutations de la MTP ou des apoprotéines B se traduisent chez l'homme par des taux très faibles, voir une absence, de lipoprotéines à apoB. Les lipoprotéines contenant l'apoB (chylomicrons, Very Low Density Lipoproteins) et leurs résidus métaboliques (chylomicron remnants, Low Density Lipoproteins) sont reconnus comme un facteur de risque majeur dans le développement de l'athérosclérose, principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. On observe que, chez des individus hétérozygotes pour ces mutations, des taux diminués en moyenne de moitié sont associés à un risque cardiovasculaire faible (C. J. Glueck, P.S. Gartside, M.J. Mellies, P.M. Steiner, Trans. Assoc. Am.
Physicians 90,184 (1977))). Ceci suggère que la modulation des sécrétions de lipoprotéines riches en triglycérides par l'intermédiaire d'antagonistes de MTP et/ou de sécrétion de l'apoB pourrait être utile dans le traitement de l'athérosclérose et plus largement des pathologies caractérisées par une élévation des lipoprotéines à apoB.
Des molécules inhibant la MTP et/ou la sécrétion d'apoB pourraient ainsi être utiles pour le traitement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolémies et des dyslipidémies associées au diabète, mais aussi à la prévention et au traitement de l'obésité.
Des inhibiteurs de la MTP fonctionnant également comme inhibiteurs de la sécrétion d'apolipoprotéines B (apo B) sont connus dans la technique.
On peut citer les documents EP 887 345 et WO 98/23593 qui décrivent des composés de formule :
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Figure img00020001

présentant de telles propriétés.
De façon analogue, EP 1 099 701 décrit des composés de formule :
Figure img00020002

utilisables comme inhibiteurs apoB.
Trois autres documents décrivent des amides de formule :
Figure img00020003

qui sont des inhibiteurs apo B et MTP, ce sont les documents : WO 01/53260, US 3 197 798 et W O 00/05201
WO 97/26240 décrit par ailleurs des composés de formule :
Figure img00020004

dans laquelle B est un groupe de type fluorényle ou indényle. Ces composés sont des inhibiteurs MT
L'invention fournit des composés inhibiteurs de la MTP qui sont également capable d'assurer une inhibition de la sécrétion des apoprotéines B (apo B).
Aucun des composés décrits dans l'art antérieur ne comporte le groupe
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dioxacycloalkyle des composés de l'invention. Les composés de l'invention ont plus précisément pour formule, la formule # :
Figure img00030001

dans laquelle
A et B représentent indépendamment un noyau phényle éventuellement substitué ; ou un noyau pyridyle éventuellement substitué ;
T représente un noyau carbocyclique aromatique, insaturé ou/et saturé éventuellement substitué ; un noyau hétérocyclique aromatique, saturé et/ou insaturé éventuellement substitué ; ou bien
T représente un noyau carbocyclique aromatique, insaturé ou/et saturé, condensé au noyau A, éventuellement substitué et relié à deux atomes de carbone adjacents appartenant au noyau A ;
R représente un atome d'hydrogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué ; ou un groupe carbocyclique aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué ; n représente un nombre entier choisi entre 1,2,3, 4 et 5 ; les X, et Yi sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé et/ou insaturé, éventuellement substitué ; un noyau carbocyclique aromatique, saturé ou insaturé éventuellement substitué ; un groupe -u1-COOL où u' représente une liaison ou un groupe alkylène et L est un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué ou un groupe carbocyclique aromatique, saturé et/ou insaturé, éventuellement substitué ; -u2-SiR1R2R3 où u2 représente une liaison, un groupe alkylène ou un groupe alkylènoxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié à Si et R1, R2, R3 représentent indépendamment un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué ; -u3-OW où u3 représente une liaison ou un groupe alkylène et W peut représenter un atome d'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour L ; u4-CO-G où u4 représente une liaison, un groupe alkylène ou un groupe alkylènoxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié au groupe carbonyle et G est tel que défini ci-dessus pour L ; -u5-CO-NH-J où u5
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représente une liaison, un groupe alkylène ou un groupe alkylènoxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié au groupe carbonyle et J est tel que défini ci-dessus pour L ; bien un Xi et un Yi tous deux rattachés au même atome de carbone ensemble avec cet atome de carbone représentent un noyau carbocyclique saturé, éventuellement substitué ; et leurs dérivés pharmaceutiquement utilisables, solvates et stéréoisomères comprenant le mélange de ceux-ci dans toutes proportions.
Les radicaux carbocycliques et hétérocycliques englobent les radicaux mono- et polycycliques ; de préférence ces radicaux désignent des radicaux mono-, bi- ou tricycliques. Dans le cas des radicaux polycycliques, il doit être entendu que ceux-ci sont constitués de monocycles condensés deux à deux (par exemple orthocondensés ou péricondensés), c'est-à-dire présentant au moins deux atomes de carbone en commun. De façon préférée, chaque monocycle comprend de 3 à 8 chaînons, mieux encore de 5 à 7.
Les groupes cycloalkyle sont un exemple de radicaux carbocycliques saturés et présentent préférablement de 3 à 18 atomes de carbone, mieux encore de 3 à 10 tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle ou norbornyle.
Les groupes carbocycliques aromatiques sont par exemple les groupe aryle en C6-C18 et notamment phényle, naphtyle, anthryle et phénanthryle.
Les groupes hétérocycliques comprennent des hétéroatomes généralement choisis parmi 0, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et N).
De préférence, chacun des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes. De façon particulièrement préférée, chacun des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 5 à 7 sommets.
On distingue notamment : - les hétérocycles monocycliques de 5 à 7 sommets tels que par exemple les hétéroaryles choisies parmi la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, le pyrrazole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazale, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole; ainsi que leurs dérivés insaturés et
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saturés. Des exemples d'hétérocycles insaturés à 7 chaînons sont les trithiatriazépines et trithiadiazépines. Des exemples d'hétérocycles saturés de 5 à 7 sommets sont notamment le tétrahydrofurane, le dioxolane, l'imidazolidine, la pyrazolidine, la pipéridine, le dioxane, la morpholine, le dithiane, la thiomorpholine, la pipérazine, le trithiane, l'oxépine, l'azépine ; - les hétérocycliques bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 7 sommets, tels que par exemple les hétéroaryles choisis parmi indolizine, indole, isoindole, benzofuranne, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphthyridines, pyrazolotriazine (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine ; ainsi que leurs dérivés insaturés et saturés ; - les hétérocycles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 7 sommets, qu'ils soient complètement aromatiques tels que par exemple l'acridine, la phénazine ou le carbazole, ou non, tels que les dérivés insaturés et saturés de ceux-ci, la phénothiazine ou la phénoxazine.
L'expression radical carbocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique signifie qu'un même radical peut comporter une partie carbocyclique saturée et/ou une partie carbocyclique insaturée et/ou une partie carbocyclique aromatique.
De même, l'expression radical hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique signifie qu'un même radical peut comprendre une partie hétérocyclique saturée et/ou une partie hétérocyclique insaturée et/ou une partie hétérocyclique aromatique.
Des exemples de noyaux carbocycliques aromatiques, saturés et/ou insaturés sont les radicaux suivants :
Figure img00050001
Des exemples de noyaux hétérocycliques saturés, insaturés et/ou aromatiques sont les suivants :
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Figure img00060001

dans lesquels P représente 0, S ou SO2 et M représente N ou C. De préférence, dans B1, P représente 0 ; dans B2, P représente 0 ou S ; dans B3, P représente S02 ou 0 et M représente C ou N ; B4, P représente S ; dans B5, M représente N et P représente S ; dans B6, P représente 0 ; dans B7, P représente 0 ; dans B8, P représente 0 ; dans B9, P représente 0 ; dans B10, P représente S ; dans B11, P représente 0 ; dans B12, P représente 0 ; dans B13, P représente N.
Lorsque M ou P représente N, celui-ci est préférablement substitué par un atome d'hydrogène, par alkyle ou alkylcarbonyle.
Lorsque T représente un noyau carbocyclique aromatique saturé et/ou insaturé, condensé au noyau A, T et A sont ortho-condensés, le noyau T étant relié à deux atomes de carbone adjacents appartenant au noyau A.
Ainsi, à titre d'exemple T et A peuvent former ensemble l'un des radicaux suivants :
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Figure img00070001
Par groupe hydrocarboné aliphatique, on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, de préférence en C1-C14, mieux encore en C1-C10, par exemple en Ci-Ce ou en C1-C4.
Lorsque cette chaîne est insaturée, elle comprend une ou plusieurs insaturations, de préférence 1 ou 2 insaturations. Les insaturations sont soit de type éthylénique, soit acétylénique. De préférence, elles sont éthyléniques. Les chaînes insaturées présentent au moins 2 atomes de carbone.
Ainsi de façon conventionnelle les groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés présentent de 2 à 14 atomes de carbone, mieux encore de 2 à 10 atomes de carbone, par exemple de 2 à 4 atomes de carbone.
Des exemples en sont les groupes alcényle et notamment vinyle ou allyle et les groupes alcynyle tels que propargyle.
Les groupes alkyle sont des exemples de chaîne hydrocarbonée aliphatique saturée.
Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de radicaux alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1- éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1 méthylnonyle, 3,7diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
Les groupes alkylène sont des groupes divalents correspondant au groupe alkyle ci-dessus mais dans lesquels un atome d'hydrogène a été remplacé par une liaison.
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Par "alkyle éventuellement halogéné interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre", on entend une chaîne alkyle dans laquelle une ou plusieurs des liaisons carbone-carbone, carbone-halogène ou carbonehydrogène est interrompue par un atome d'oxygène ou de soufre, étant entendu que cette chaîne ne comprend pas deux atomes d'oxygène ou de soufre consécutifs, ni même un atome d'oxygène rattaché à un atome de soufre.
Des exemples d'alkyle éventuellement halogéné interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre sont : - alcoxy ; - thioalcoxy ; - hydroxyalkyle ; - alk - SH où alk est alkyle ; - alk' - Cale - alk" où alk' et alk" sont indépendamment alkyle et Cale est 0 ou S ; ou bien les radicaux correspondants dans lesquels l'une ou plusieurs des chaînes alkyle ou alkylène présentes sont halogénées et par exemple perhalogénées.
Des exemples de ces derniers radicaux halogénés sont -OCF3 ; -OCF2CF3; -CF2-O-CF3 ; -S-CF3 ; -S-CF2-CF3 ; ou -CF2-S-CF3.
Comme radicaux alkyle halogéné, on peut mentionner-CF3 ; -CF2-CF3.
Par atome d'halogène, on entend le chlore, le brome, l'iode ou le fluor.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, A et B représentent indépendamment un noyau phényle éventuellement substitué.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, B représente phényle éventuellement substitué ; et A représente pyridyle éventuellement substitué.
Des substituants préférés des noyaux A et B sont les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alkoxy, dans lesquels la partie alkyle est telle que définie cidessus, de préférence cette partie alkyle est en Ci-Ce.
De manière préférée, T représente un noyau aryle mono- ou bicyclique, éventuellement substitué, par exemple phényle ou naphtyle ; ou bien encore un noyau hétérocyclique aromatique, saturé et/ou insaturé, mono- ou bicyclique, comportant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, ledit noyau
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hétérocyclique étant éventuellement substitué ; de préférence T représente un noyau choisi parmi phényle, pyrrolyle, phtalimidyle ou succinimidyle, éventuellement substitué.
Des substituants préférés sont oxo, un atome d'halogène, alkyle éventuellement halogéné et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; -alk1-O-CO-R4 où alk1 est un radical alkylène et R4 représente alkyle ou alkylamino ; -alk2-CO-O-R5 où alk2est un radical alkylène et R5 est tel que défini ci-dessus pour R4 ; -CO-R6 où R6est tel que défini cidessus pour R4 ; hydroxyalkyle ; -alk3-TT-Q où alk3représente alkylène, TT représente 0 ou NH, et Q représente un noyau arylalkyle éventuellement substitué ; hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; -CO-K où K représente alkyle ou alcoxy ; ou -S02-K où K est tel que défini ci-dessus ; -alk4-O-CO-NHalk5 où -alk4 et alk5 représentent indépendamment alkylène ; amino-alkyle ; hydroxyalkyle, hétéro-arylalkyle, de préférence imidazolylalkyle ; et alcényle.
De façon encore plus préférée, T représente phényle, pyrrolyle, phtalimidyle ou succinimidyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi : - alkyle éventuellement halogéné et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; - alk1-O-CO-R4où alk1 est un radical alkylène et R4représente alkyle ou alkylamino ; - alk2-CO-O-R5 où alk2est un radical alkylène et R5 est tel que défini ci-dessus pour R4 ; - CO-R6où R6 est tel que défini ci-dessus pour R4 ; - hydroxyalkyle ; - hétéroarylalkyle, de préférence imidazolylalkyle ; et - alcényle.
De façon avantageuse, R représente H ou alkyle.
On préfère en outre les composés de formule 1, dans lesquels n représente 1, 2 ou 3.
De façon préférée, Xi et Yi sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe alkyle éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; un groupe hydroxyalkyle ;
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-COOL où L est tel que défini ci-dessus ; -alk3- SiR1R2R3 où alk3représente alkylène et R1, R2et R3 sont tels que définis ci-dessus ; -alk4-O-CO-alk5 où alk4 et alk5 représentent indépendamment alkyle ; -alk6-O-CO-NH-alk7 où alk6 et alk7 représentent indépendamment alkyle.
Un sous-groupe particulier des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels A représente pyridyle ; B représente phényle ; n représente 1,2 ou 3 ; représente H ; Xi, Yi représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor.
Les Xi, qui sont rattachés à des carbones différents, ne sont pas tous identiques entre eux.
De la même façon, les Yi, qui sont rattachés à des carbones différents, ne sont pas tous identiques entre eux.
Un sous-groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés pour lesquels les Xi et Yi rattachés à un même atome de carbone sont identiques et tous deux égaux à un atome d'hydrogène ou à un atome de fluor.
Des composés plus particulièrement préférés sont ceux des exemples.
Plus particulièrement, on préfère les composés suivants : -5-(4'-trifluorométhyl-biphèn-2-yl-carbonyl-amino)-2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxole ; -5-(4'-isopropyl-biphèn-2yl-carbonyl-amino)-2,2-difluoro-benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-méthoxy-biphèn-2-yl-carbonyl-amino2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxole ; -5-(4'-trifluorométhoxy-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro-benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-isopropyl-biphèn-2-yl-carbonyl-amino)-benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-éthyl-3-méthyl-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro-benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-éthylaminocarbonyloxyéthyl-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro- benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-trifluorométhoxy-3-méthyl-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro- benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-méthoxycarbonyléthyl-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro- benzo[1,3] dioxole ;
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-(3-méthoxyméthyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-amide de l'acide 4'isopropyl-biphényl-2-carboxylique ; -ester 7-[(4'-isopropyl-biphényl-2-carbonyl)-amino]-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-2-ylméthylique de l'acide éthyl-carbamique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-éthyl-biphényl-2carboxylique ; -benzo[1,3]dioxol-5-ylamide de l'acide 4'-trifluorométhoxy-biphényl-2carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-(2-hydroxy-éthyl)biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-isobutyl-biphényl-2carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-(2-méthylpropényl)-biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 6-chloro-4'-isopropylbiphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 6-chloro-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-(2-benzyloxy- éthyl)-6-méthyl-biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 6-méthoxy-4'trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; -(2-méthoxyméthyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)amide de l'acide 6-méthyl-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ;
Figure img00110001

-ester 6-[(6-méthyl-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carbonyl)-amino ]-2 ,3-d ihyd ro- benzo[1,4]dioxin-2-ylméthylique de l'acide éthylcarbamique ;
Figure img00110002

-ester 2-[6'-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ylcarbamoyl)-2'-méthyl-biphényl-
4-yl]-éthylique de l'acide éthylcarbamique ; -benzo[1,3]dioxol-5-ylamide de l'acide 4'-éthyl-biphényl-2-carboxylique.
L'invention vise, non seulement les composés de formule 1, mais également leurs sels.
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Lorsque le composé de formule 1 comprend une fonction acide, et par exemple une fonction carboxylique, celui-ci peut former un sel avec une base minérale ou organique.
A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que le diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des amino alcools (tels que le 3-amino-butanol et le 2-aminoéthanol).
Lorsque le composé de formule # comprend une fonction basique, et par exemple un atome d'azote, celui-ci peut former un sel avec un acide organique ou minéral.
Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, citrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluène sulfonate.
L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule # tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique. Mais un sous-groupe préféré de sels est constitué des sels des composés de formule # avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également trait aux formes optiquement actives (stéréoisomères), aux énantiomères, aux racémates, aux diastéréoisomères et aux hydrates et solvates de ces composés. Le terme "solvates de ces composés" signifie l'adduction de molécules de solvant inerte aux composés et ceux-ci se forment en raison de leur force d'attraction mutuelle. Des solvates sont, par exemple, des mono- ou dihydrates ou alcoolates.
Le terme "dérivés pharmaceutiquement utilisables" signifie, par exemple, les sels des composés selon l'invention et des composés prodrogue.
Le terme "dérivés prodrogue" signifie des composés de la formule # qui ont été modifiés, par exemple, par des groupes alkyle ou acyle, des sucres ou des
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oligopeptides et qui se trouvent rapidement clivés dans l'organisme pour former les composés actifs selon l'invention.
Ils comprennent également les dérivés polymères biodégradables des composés selon l'invention, comme décrit, par exemple, dans Int. J. Pharm. 115,61-67 (1995).
L'invention a également trait aux mélanges des composés de formule 1 selon l'invention, par exemple les mélanges de deux diastéréoisomères, par exemple dans les proportions 1:1,1:2, 1:3,1:4,1:5,1:10,1:100 ou 1:1000.
Il s'agit de façon particulièrement préférée de mélanges de composés stéréoisomères.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par mise en oeuvre d'un procédé comprenant la condensation d'un acide carboxylique de formule Il :
Figure img00130001

dans laquelle A et T sont tels que définis ci-dessus pour la formule I, éventuellement sous forme activée, avec une amine de formule III
Figure img00130002

dans laquelle R, Xi, Yi, n et B sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une base.
Par condensation, on entend la formation de la liaison amide correspondante. Pour la mise en #uvre de cette condensation, on pourra s'inspirer des conditions réactionnelles décrites dans la littérature pour la synthèse peptidique.
Pour la préparation de composés de formule 1 dans laquelle R représente un groupe hydrocarbone aliphatique saturé éventuellement substitué ; ou un groupe carbocyclique aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, le procédé comprend avantageusement la réaction de la fonction amino rattachée aux noyaux A et B du composé de la formule # correspondant dans lequel R 5 représente un atome d'hydrogène avec un site électrophile approprié.
Un dérivé activé de l'acide Il est un composé présentant en lieu et place de la fonction carboxylique -COOH une fonction plus réactive telle que-CO-K où K désigne un atome d'halogène (et notamment un atome de chlore), un groupe
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imidazolide ; p-nitrophénoxy ; 1-benzotriazole ; N-O-succinimide ; acyloxy (tel que pivaloyloxy) ; (alcoxy en C1-C4)carbonyloxy ; dialkyl- ou dicycloalkyl-O-uréide.
Lorsque les composés de formule Il sont utilisés sous leur forme d'acide carboxylique libre, la réaction est conduite en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, un carbodiimide, facultativement en présence d'un agent activateur tel que par exemple, l'hydroxybenzotriazole ou l'hyd roxysuccinimide.
Des agents de condensation représentatifs sont les dicycloalkyl- et dialkylcarbodiimides, des carbodiimides solubles dans un milieu aqueux et notamment les dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide et le (3- d iméthylaminopropyl)-3-éthylcarbod iimide.
Plus généralement, on peut recourir à l'un quelconque des agents de condensation suivants : -hexafluorophosphate de O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tétraméthylutorium (HBTU) ; - chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3'-diméthyl-aminopropyl)carbodiimide ; - chloroformiate d'isobutyle ; - chlorure de méthanesulfonyle ; - hexafluorophosphate de bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium ; - tétrafluoroborate de chloro-N,N,N',N'-bis(tétraméthylène)formamidinium.
Des exemples de solvants inertes préférés sont notamment les hydrocarbures aliphatiques et aromatiques éventuellement halogénés (tels que l'hexane, l'heptane, le toluène, le benzène, le xylène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène) ; des amides (tels que le formamide, le N,N-diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone et le hexaméthylphosphorylamide) ; et des nitriles (tels que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile).
La réaction est avantageusement conduite en présence d'une base choisie parmi la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine (4-DMAP), la 2,6-ditertbutylpyridine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), le 1,5diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène (DBN), le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO ou
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triéthylènediamine), la triéthylamine, N,N-diisopropyléthylamine, ou base de Hünig's ou la N-méthylmorpholine.
Lorsque l'acide carboxylique est utilisée sans activation préalable de la fonction carboxylique, les deux réactifs II et III sont préférablement mis à réagir l'un avec l'autre dans des quantités équimolaires.
Lorsque l'on utilise une forme activée de l'acide carboxylique, des quantités équimolaires de l'acide Il et de l'amine III sont là encore préférablement mises en jeu.
Toutefois, il est possible d'utiliser l'acide ou sa forme activée en léger excès par rapport à la quantité d'amine présente : à titre d'exemple le rapport molaire de l'acide carboxylique ou de sa forme activée à l'amine varie entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2, par exemple entre 1 et 1,5.
De façon avantageuse, la température réactionnelle est maintenue entre la température ambiante (15 et 35 C) et la température de reflux du solvant. La température réactionnelle est comprise entre 15 et 40 , mieux encore entre 20 et 30 C.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise comme forme activée de l'acide carboxylique II, un chlorure de cet acide.
Le chlorure de l'acide carboxylique Il est préparé par action de chlorure d'oxalyle sur l'acide carboxylique II.
Cette réaction est avantageusement conduite à basse température, par exemple entre-20 et 15 C, de préférence entre -5 C et 10 C, mieux encore entre 0 et 5 C, dans un solvant polaire aprotique tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique éventuellement halogéné tel que défini ci-dessus (par exemple le dichlorure de méthane) ; un amide tel que défini ci-dessus, de préférence le N,N-diméthylformamide ; un nitrile tel que défini ci-dessus, de préférence l'acétonitrile.
De façon avantageuse, on fait réagir un excès de chlorure d'oxalyle sur l'acide carboxylique II. Le chlorure d'acide de l'acide carboxylique II peut être préparé de toute autre manière conventionnelle, tel que par action de SOCI2, de PCl3 ou de PCI5.
Les amines de formule III sont facilement préparées par l'homme du métier par mise en oeuvre de méthodes connues de l'homme du métier.
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A titre d'illustration, le schéma 1 ci-dessous retrace les étapes de préparation d'une alcoolamine de formule III, dans laquelle R représente H, n représente 2, un premier-CXY représente-CH2-, un second-CXY- représente -CH(CH2-OSi R1R2R3)-.
Schéma 1
Figure img00160001
Au schéma 1, R1, R2et R3 sont tels que définis ci-dessus
A l'étape i), on fait réagir en présence d'une base, un composé de formule VIII avec un dérivé allylique de formule IX :
CH2 = CH-CH2 -Lv où Lv est un groupe partant tel qu'un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ; arylsulfonyle éventuellement substitué par alkyle (tel que toluènesulfonyle) ; ou alkylsulfonyle éventuellement halogéné (tel que mésyle ou CF3-S02-).
Cette réaction peut être conduite dans un solvant polaire quelconque tel qu'un hydrocarbure aliphatique ou aromatique éventuellement halogéné, un amide ou un nitrile, tels que ceux définis ci-dessus ; ou bien encore dans un éther
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(tel que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane, l'éther diméthylique de diéthylèneglycol) ; ou une cétone (telle que l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, l'isophorone ou la cyclohexanone).
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la base est une base inorganique telle que NaOH, KOH, NaHC03, Na2C03, KHC03 ou K2C03.
De préférence, la température réactionnelle est comprise entre 15 et 40 C, mieux encore 20 et 30 C.
Habituellement, on utilise un léger excès du réactif IX par rapport à la quantité du composé VIII mise en jeu.
Ainsi, de manière préférée, le rapport molaire du composé IX au composé VIII varie entre 1 et 3, mieux encore entre 1 et 2. De même, le rapport molaire de la base au composé VIII varie entre 1 et 3, par exemple entre 1 et 2.
A l'étape ii), on réalise l'oxydation de la double liaison terminale du composé VII. Pour ce faire, on peut utiliser un agent d'oxydation tel que l'acide métachloroperbenzoïque.
La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant aprotique polaire tel que l'un de ceux définis ci-dessus. De préférence, le solvant est un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane.
De façon avantageuse cette réaction est réalisée à température ambiante, c'est à dire entre 15 et 35 C.
Lorsque l'acide métachloroperbenzoïque est utilisé comme agent oxydant, celui-ci est utilisé en léger excès par rapport à la quantité du composé VII. Là encore, un rapport molaire de l'agent oxydant au composé VII varie entre 1 et 3, par exemple 1 et 2.
A l'étape iii), on traite l'époxyde de formule VI par action d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin. Des exemples préférés d'alcoolates de métal alcalin sont le méthylate, l'éthylate ou le tertbutylate de sodium ou de potassium. Plus préférablement, la base est le méthylate de sodium.
Lorsque la base est un alcoolate de métal alcalin, il est préférable de conduire la réaction dans l'alcanol correspondant.
La température dépend plus particulièrement de la base choisie.
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Lorsque la base est un alcoolate de métal alcalin, on procédera, par exemple, à température ambiante, c'est-à-dire entre 15 et 35 C.
De façon habituelle, on pourra utiliser un large excès de base par rapport à la quantité d'époxyde présente, par exemple de 3 à 10 équivalents, de préférence de 4 à 6 équivalents.
A l'étape iv), le dérivé silylé IV est préparé de façon connue en soi.
Généralement on fait réagir le composé de formule X correspondant
Lv - Si R1R2R3 X où Lv, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment sur un composé de formule V, en présence d'une base, telle qu'une base organique.
Des exemples de bases organiques appropriées sont la Nméthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropyléthylamine, la dicyclohexylamine, la N-méthylpipéridine, la pyridine, la 4-(1-pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-t-butyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N,N-diméthylaniline et la diéthylaniline. De préférence on utilise la triéthylamine en mélange avec de la 4-(N,N-diméthylamino)pyridine.
Lorsque Lv représente un atome d'halogène, et plus particulièrement un atome de chlore, la réaction est conduite dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné du type du dichlorométhane.
Cette réaction est avantageusement conduite à température ambiante, par exemple entre 15 et 35 C.
De façon conventionnelle, on utilise un excès du composé X par rapport à la quantité de composé V. De préférence, le rapport molaire de la quantité de dérivé silylé X sur le composé V varie entre 1 et 2 équivalents par exemple entre 1 et 1,5.
A l'étape v), on réalise l'hydrogénation de la fonction nitro en fonction amino. Cette réaction est par exemple conduite dans des conditions catalytiques, à une température comprise entre 15 et 35 C.
Le catalyseur pourra être par exemple le palladium sur charbon et le solvant un alcanol en C1-C4, tel que l'éthanol ou le méthanol.
Le composé obtenu de formule Illa est un composé de formule III à partir duquel peuvent être préparés de nombreux autres composés de formule III, par simple transformation chimique.
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En variante, il est possible de préparer des composés de formule III par transformation du composé de formule V puis par hydrogénation de la fonction nitro en fonction amino.
A titre d'illustration, le schéma 2 propose la préparation d'un dérivé alkoxylé de formule Illb :
Schéma 2
Figure img00190001

ou r représente alkyle en C1-C14.
A l'étape vi), on réalise l'alkylation du composé V. Cette réaction d'alkylation peut être réalisée dans des conditions classiques par exemple par action d'un iodure ou plus généralement d'un halogénure d'alkyle en présence d'un hydrure de métal alcalin, dans un solvant aprotique fortement polaire.
De manière particulièrement préférée, la base est l'hydrure de sodium.
D'autres hydrures utilisables sont par exemple tels que ceux définis ci-dessus.
Pour cette réaction, une température comprise entre 10 et 30 C, de préférence 20 et 25 C convient particulièrement bien.
Lorsque le réactif est un iodure d'alkyle et la base est un hydrure de sodium, le solvant est préférablement le diméthylformamide.
Il est souhaitable que la base et l'iodure d'alkyle soient présents en excès dans le milieu réactionnel. Ainsi, à titre d'exemple, l'hydrure de sodium est présent à raison de 1,5 à 3 équivalents molaires par rapport au composé V et
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l'iodure d'alkyle est présent à raison de 3 à 10 équivalents molaires par rapport au composé V.
La réaction d'hydrogénation de l'étape vii pourra avantageusement être réalisée dans les mêmes conditions que décrit ci-dessus pour l'étape v).
Les composés de formule Illa et leurs dérivés de formule Illc ci-dessous font partie intégrante de l'invention :
Figure img00200001
Les dérivés IIIc peuvent être obtenus (i) soit par hydrogénation catalytique dans des conditions similaires à celles explicitées ci-dessus, (ii) soit par déprotection de la fonction hydroxyle du composé IIIa, par exemple par action de fluorure de tétrabutylammonium dans les conditions décrites dans la littérature et, par exemple, à température ambiante (15-35 C), dans un solvant de type éther tel que le tétrahydrofurane, par action d'un large excès de fluorure de tétrabutylammonium (2 à 10 équivalents).
Lorsque A et T représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement substitué, les composés de formule Il peuvent être préparés par mise en oeuvre du schéma 3 réactionnel suivant :
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Schéma 3
Figure img00210001

où T représente phényle ; et ()- désigne le ou les substituants éventuels de T.
A l'étape viii), la condensation des composés XII et XIII peut être réalisée en présence de fluorure de césium et de Pd (PPh3)4 d'un complexe équivalent du palladium 0.
De préférence, la réaction est conduite à une température comprise entre -10 C et 10 C, mieux encore entre -5 C et 5 C.
Comme solvant, il est souhaitable d'opérer dans un solvant aprotique polaire, tel qu'un éther et plus particulièrement l'éther diméthylique ou l'un quelconque des éthers mentionnés ci-dessus.
Pour la mise en oeuvre de cette réaction, un léger excès du dérivé bromé est recommandé.
Ainsi, il est souhaitable que le rapport molaire du dérivé bromé XII à l'aldéhyde XIII varie entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2, mieux encore 1 et 1,5.
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Le complexe du palladium est présent dans le milieu réactionnel en quantité catalytique. Un rapport moléculaire du complexe du palladium au composé XIII inférieur à 0,1, de préférence inférieur à 0,7 convient particulièrement bien.
Quant au rapport molaire du CsF au composé XIII, il varie entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 4, mieux encore entre 2 et 3.
Le composé XIV est oxydé en composé lia par action d'un agent oxydant.
Comme agent oxydant, on peut choisir l'un quelconque des agents oxydants connus dans la technique pour oxyder une fonction aldéhyde en fonction acide carboxylique.
Comme agent oxydant particulièrement préféré, on peut citer le réactif de Jones' (Cr03 / H2SO4).
Le solvant utilisable pour cette réaction est de préférence un solvant polaire miscible à l'eau, le réactif de Jones" étant une solution aqueuse de Cr03 à 98 % dans H2SO4. De manière préférée, le solvant est l'acétone.
Selon un mode de réalisation préféré, la température réactionnelle est maintenue entre -10 C et +10 C, de préférence entre -5 C et +5 C.
La quantité d'agent oxydant varie entre 1 et 10 équivalents molaires par rapport à la quantité d'aldéhyde mise en jeu, mieux encore entre 2 et 5.
En variante, la réaction d'oxydation du composé XIV en composé IIa peut être réalisée par action de permanganate de potassium.
De façon avantageuse le rapport molaire du permanganate de potassium au composé XIV varie entre 1 et 5, de préférence entre 1 et 3, mieux encore entre 1,3 et 1,8.
La réaction est par exemple mise en #uvre en milieu monophasique aqueux, tel qu'un mélange d'eau et d'acétone dans une proportion variant entre 20/80 et 80/20.
La température réactionnelle est généralement comprise entre 10 et 50 C, mieux encore entre 20 et 40 C, par exemple entre 30 et 35 C.
Lorsque A et T représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement substitué, les composés de formule Il correspondants peuvent être préparés par mise en #uvre du schéma 4 réactionnel suivant :
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Schéma 4
Figure img00230001

où T représente phényle éventuellement substitué et le groupe phényle qui représente A peut être éventuellement substitué, ()- désignant le ou les substituants éventuels dans A.
A l'étape x), la fonction carboxylique du composé XV est protégée par un groupe Pr protecteur temporaire.
De tels groupes sont notamment décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M, ed. John Wiley and Sons, 1991 et dans Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Goerg. Thieme Verlag."
Plus préférablement, le groupe Pr est un groupe alkyle et la fonction carboxylique est protégée sous la forme d'un ester.
La réaction d'estérification peut être conduite par simple réaction de l'acide carboxylique XV avec l'alcool correspondant Pr-OH où Pr représente alkyle, tel qu'alkyle en C1-C4 mieux encore méthyle, et ceci en présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide sulfonique.
De tels acides sont notamment les acides alkylsulfoniques éventuellement halogénés (par exemple méthylsulfonique et trifluorométhylsulfonique), les acides arylsulfoniques éventuellement substitués par alkyle sur le noyau aryle (par exemple paratoluènesulfonique).
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En toute rigueur un rapport stoechiométrique de l'acide catalyseur à l'alcool suffit.
Le solvant est généralement l'alcool utilisé comme réactif lequel est alors présent en large excès .
La température réactionnelle dans les conditions susmentionnées est habituellement maintenue entre 40 C et 150 C ; avantageusement cette température est la température de reflux du solvant.
A l'étape xi), on réalise le couplage du composé XVI avec TB(OH)2 lequel est mis en oeuvre en présence d'un complexe du palladium 0, tel que Pd(PPh3)4 et d'une base, de préférence une base inorganique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium), un bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium ou de potassium), ou un carbonate de métal alcalin ou alcalinoterreux (par exemple le carbonate de sodium ou de potassium).
Des solvants appropriés sont les solvants aprotiques polaires tels que ceux mentionnés précédemment. Parmi ceux-ci on préfère notamment les nitriles et notamment l'acétonitrile.
Cette réaction est généralement conduite en fixant le rapport molaire de TB (OH2) au composé de formule XVI entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2, mieux encore entre 1 et 1,4.
De même la base est utilisée en une quantité telle que le rapport molaire de la base au composé de formule XVI varie entre 1 et 3, par exemple entre 1 et 2, mieux encore entre 1 et 1,5.
Le complexe du palladium (0) utilisé est présent dans le milieu réactionnel en quantité catalytique.
Ainsi, de préférence le rapport molaire dudit complexe au composé de formule XVI varie entre 0,01 et 0,1.
A l'étape xii), l'ester de formule XVII est déprotégé. Les conditions réactionnelles seront facilement mises au point par l'homme du métier en fonction du groupe protecteur de la fonction carboxylique. Dans ce but l'homme du métier pourra se reporter aux ouvrages mentionnés ci-dessus, à savoir Protective Groups in Organic Synthesis et Protecting Groups de Kocienski.
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Lorsque le groupe Pr est un groupe alcoxy, la fonction carboxylique est facilement libérée par action d'une base, de préférence l'une des bases inorganiques mentionnées ci-dessus.
A titre d'illustration, l'utilisation de soude à une température comprise entre 30 et 100 C dans un milieu alcoolique aqueux (tel qu'un mélange d'un alcool inférieur en C1-C4 - le méthanol - dans l'eau) est appropriée.
Les composés de formule 1 porteur de fonctions X, et/ou Y, particulières peuvent être obtenus par simple transformation des composés correspondants de formule # porteurs de fonctions précurseurs appropriées.
A titre d'illustration, un composé de formule # dans lequel Xi et/ou Yi représentent u4-CO-G où u4 est alkylènoxy et G représente un groupe aliphatique hydrocarboné saturé peut être préparé à partir du composé correspondant de formule 1 dans lequel Xi et/ou Yi représente u-OW où u3 est alkylène et W représente H par acylation dans des conditions classiques.
Aussi, le groupement -CH2-OH peut facilement être transformé en groupement - CH2-O-CO-CH3 par action de Ac2O en présence d'une base par exemple par action de Ac2O dans la pyridine.
En guise d'exemple supplémentaire, il est possible de transformer une fonction -u3-OW où u3 est alkylène et W représente H en fonction -u5-CO-NH-J où u5 est alkylènoxy et où J est un groupe alkyle.
Pour ce faire, on fait réagir l'alkylisonitrile approprié sur le composé correspondant de formule I comprenant au moins une fonction Xi et/ou Yi = u3OW.
A titre d'exemple, la fonction-CH2-OH est transformée en fonction CH2-O-CO-NEt par action de EtNCO en présence de diisopropyléthylamine dans le dichlorométhane à 40 C.
Un autre exemple est celui de la transformation de la fonction u3-OW où u3est alkylène et W représente H en fonction u3-OW où u3 est tel que défini cidessus et W est alkyle. Cette transformation peut être réalisée par action d'un hydrure basique tel que l'hydrure de sodium sur un halogénure d'alkyle (iodure de méthyle) dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde. Cette réaction peut provoquer la méthylation simultanée de toute fonction amino présente dans le composé de formule I.
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Les composés de formule la dans laquelle T représente phényle éventuellement substitué ; A représente phényle éventuellement substitué ; et ()désigne le ou les substituants éventuels dans A, peuvent être préparés par condensation d'un bromure de formule XXI :
Figure img00260001

dans laquelle ( ) -, B, Xi, Yi et n sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule TB(OH)2 où T est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base et d'un complexe du palladium 0, de façon à synthétiser le composé de formule la attendu :
Figure img00260002
Comme base utilisable, on préfère les bases minérales du type de NaOH, KOH, le carbonate de potassium ou de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium ou de sodium.
De manière préférée, le complexe du palladium est le tétrakis (triphénylphosphine)palladium (0).
Cette réaction est de préférence conduite dans un solvant aprotique polaire tel qu'un nitrile, par exemple l'acétonitrile. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux à une température comprise entre 50 et 120 C, de préférence entre 75 et 90 C.
De préférence, on mettra en #uvre des quantités stoechiométriques des réactifs en présence TB (OH)2 du composé de formule XXI, TB(OH)2 pouvant être utilisé en excès. De manière habituelle, le rapport molaire de TB(OH)2 au composé de formule XXI varie entre 1 et 2 équivalents. De même, la base sera utilisée à raison de 1 à 2 équivalents par rapport au composé de formule XXI.
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Enfin, une quantité catalytique du complexe de palladium 0 suffit généralement. Celui-ci sera par exemple présent, dans le milieu réactionnel, à raison de 1 à 5% molaire par rapport au composé de formule XXI.
Le composé intermédiaire de formule XXI peut être préparé par réaction du chlorure de formule XIX avec l'amine de formule XX suivant le schéma réactionnel suivant :
Figure img00270001

formules dans lesquelles ( ) -, Xi, Yi et n sont tels que définis ci-dessus et hal représente un atome d'halogène, cette réaction étant préférablement conduite en présence d'une base.
Des exemples de base utilisable sont notamment les bases organiques du type de la triéthylamine, de la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine, la 2,6-ditertbutylpyridine, le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), le 1,5diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), le 1,4-diazabicyclo[2.2.2.]octane (DABCO ou triéthylènediamine) ou un quelconque de leurs mélanges. De façon plus particulièrement préférée, on utilisera la 4-diméthylaminopyridine.
La réaction est préférablement conduite dans un solvant tel qu'un nitrile du type de l'acétonitrile.
L'addition du composé XIX au composé XX est réalisée à basse température, de préférence à une température comprise entre -10 et +10 C, par exemple entre -5 et +5 C. Puis le milieu réactionnel est maintenu le temps
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nécessaire à température ambiante (à savoir à une température comprise entre 15 et 30 C, notamment entre 18 et 25 C).
Le rapport molaire du composé XIX au composé XX est préférablement compris entre 1 et 1,5 équivalents, mieux encore entre 1 et 1,3.
La base sera introduite dans le milieu réactionnel à raison de 1 à 3 équivalents par rapport au composé XX, mieux encore à raison de 1,3 à 2 équivalents. Lorsque la base est un mélange de triéthylamine et de 4diméthylaminopyridine, cette dernière est préférablement utilisée dans des quantités catalytiques.
Le composé de formule XIX peut être obtenu de façon conventionnelle à partir de l'acide carboxylique correspondant de formule XV, par exemple par action de chlorure d'oxalyle dans un solvant aprotique polaire et préférablement dans un hydrocarbure aliphatique halogéné du type du dichlorométhane, du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone. Pour cette réaction, la température du milieu réactionnel est préférablement maintenue entre -10 C et +10 C, notamment entre -5 C et +5 C, puis la température est ajustée entre 30 et 80 C, mieux encore entre 40 et 60 C.
Les composés de formule TB(OH)2 peuvent être simplement préparés par mise en #uvre du schéma réactionnel 5 suivant, lorsque T représente aryle éventuellement substitué.
Schéma 5
Figure img00280001

formules dans lesquelles Ar"' représente aryle ; Ra, Rb, Rc, Rd représentent indépendamment alkyle en Ci-Ce.
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A l'étape xiii), on fait réagir le composé XXII avec un borane de formule XXV :
Figure img00290001

dans laquelle Ra, Rb, Rc et Rd sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une base telle qu'une base organique du type de celle mentionnée ci-dessus et préférablement en présence de triéthylamine, et en présence d'un complexe du palladium Il tel qu'un chlorure de palladium Il du type du chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II).
De préférence, le rapport molaire du composé XXV au composé XXII varie entre 1 et 2 équivalents, par exemple entre 1,2 et 1,8 équivalents. Le chlorure de palladium Il est présent en quantité catalytique dans le milieu réactionnel et par exemple à raison de 2% à 5% en mole par rapport au composé de formule XXII.
Comme solvant réactionnel, il est souhaitable d'opter pour un éther linéaire ou cyclique tel que l'éther diéthylique, l'éther ditert-butylique, le dioxane ou le tétrahydrofurane, de préférence le dioxane. La réaction est préférablement conduite à température ambiante, puis le milieu réactionnel est porté à plus haute température, par exemple entre 50 et 150 C, mieux encore entre 80 et 120 C.
A l'étape (xiv), l'on obtient le composé attendu de formule XXIV par action de périodate de sodium en présence d'acétate d'ammonium en milieu aqueux sur le composé de formule XXIII. Comme milieu réactionnel, l'on optera par exemple pour le mélange d'une cétone telle que l'acétone et d'eau ou le mélange d'un alcool inférieur (en C1-C4) et d'eau.
Une température appropriée est la température ambiante (15 à 35 C) telle qu'une température comprise entre 20 et 25 C. De manière avantageuse, le périodate de sodium est utilisé à raison de 2 à 5 équivalents, mieux encore à raison de 3 à 4 équivalents par rapport au composé XXIII de départ.
Habituellement, le rapport molaire du périodate de sodium à l'acétate
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d'ammonium est de 1. Plus généralement, la quantité d'acétate d'ammonium sera fixée entre 2 et 5 équivalents, mieux encore entre 3 et 4 équivalents par rapport au composé XXIII.
Certains des composés intermédiaires de formule XXI, XIV, lia, Illb, XI, Illa et IV sont nouveaux et constituent un autre aspect de l'invention.
Plus précisément, l'invention a pour objet l'un des sous-groupes suivants de composés intermédiaires.
# les composés de formule XXIa :
Figure img00300001

dans laquelle (+désigne le ou les substituants éventuels du groupe phényle auquel est attaché ()-, lesquels sont choisis parmi halogène, alkyle et alcoxy, et notamment ceux pour lesquels ()- représente méthyle.
# les composés de formule XIVa :
Figure img00300002

dans laquelle (+désigne le ou les substituants éventuels du groupe phényle auquel est attaché ()-, lesquels sont choisis parmi halogène, alkyle et alcoxy, et notamment ceux pour lesquels ()- désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ;
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# les composés de formule Il b :
Figure img00310001

dans laquelle P est choisi parmi -OCF3 à condition que ()- ne représente pas hydrogène ; -CO-CH(CH3)2 ; -(CH2)2-O-CO-CH3 ; -(CH2)2-CO-0-CH3 ; et -(CH2)2-0-CO-NH- CH2-CH3 ; (-)- désigne le ou les substituants éventuels du groupe phényle auquel est attaché ()-, lesquels sont choisis parmi hydrogène, halogène tel que chlore, alkyle tel que méthyle et alcoxy tel que méthoxy, et notamment choisis parmi : - acide 6-méthyl-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; - acide 6-méthoxy-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; - acide 6-chloro-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-isobutyryl-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-acétoxy-éthyl)-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-méthoxycarbonyl-éthyl)-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-éthylcarbamoyloxy-éthyl)-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-éthylcarbamoyloxy-éthyl)-6-méthyl-biphényl-2-carboxylique; # les composés de formule IIId :
Figure img00310002

dans laquelle r représente (C1-C6)alkyle de préférence méthyle et NH2 est situé en position 6 ou 7 à l'exclusion de la 2-éthoxyméthyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-7-ylamine, et notamment ceux choisis parmi les :
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3-méthoxyméthyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamine ; et
2-méthoxyméthyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamine ; # les composés de formule XI a :
Figure img00320001

dans laquelle r représente (C1-C6)alkyle de préférence méthyle et N02 est situé en position 6 ou 7, à l'exclusion de la 2-éthoxyméthyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine, et notamment ceux choisis parmi les : - 2-méthoxyméthyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine ; - 2-méthoxyméthyl-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine.
# les composés de formule Ille :
Figure img00320002

dans laquelle R1, R2 et R3 représentent indépendamment (Ci-C6)alkyle et -NH2 est situé en position 6 ou 7, et notamment ceux choisis parmi les :
Figure img00320003

- 3-(terf-butyl-diméthyl-silanyloxyméthyl)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6- ylamine, et
Figure img00320004

- 2-(terf-butyl-diméthyl-silanyloxyméthyl)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6- ylamine ; # les composés de formule IVa :
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Figure img00330001

dans laquelle R1, R2et R3représentent indépendamment (C1-C6)alkyle ; et N02 est situé en position 6 ou 7, et notamment ceux choisis parmi les : - tert-butyl-diméthyl-(7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthoxy)- silane ; - tert-butyl-diméthyl-(6-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthoxy)- silane.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule I selon l'invention, en association avec un ou plusieurs excipients.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour
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une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre.
Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthylcellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phényl, le crésol et le chlorocrésol.
Les composés de formule I et les compositions pharmaceutiques de l'invention sont utiles comme inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP). En tant que tels, ils sont utilisables dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie, de la pancréatite, de l'hyperglycémie, de l'obésité, de l'athérosclérose et de dyslipidémies associées au diabète.
Ainsi, selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la protéine microsomale de transfert des triglycérides.
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Les composés de l'invention permettent également une inhibition de la sécrétion des apoprotéines B (apo B).
Les tests suivants ont été réalisés en vue de mettre en évidence l'inhibition de l'activité de la MTP et l'inhibition de la sécrétion d'apo B.
Analyse de l'inhibition de l'activité de la MTP
L'inhibition de l'activité de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP) a été testée en utilisant le protocole opératoire suivant.
L'inhibition de l'activité de la MTP par un composé peut être quantifiée par l'observation de l'inhibition du transfert d'un triglycéride marqué, d'une particule donneuse vers une particule acceptrice, en présence de MTP. La procédure de préparation de la MTP est basée sur la méthode de Wetterau et Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875 : 610).Quelques grammes de foie de hamster doré sont prélevés puis rincés plusieurs fois dans une solution de sucrose à 250 mM à 0 C. Toutes les étapes suivantes se déroulent à +4 C. Un homogénat à 50% dans du sucrose 250 mM est préparé avec un broyeur en téflon puis centrifugé 10 minutes à 10000 g à +4 C. Le surnageant est alors centrifugé à 105000 g pendant 75 minutes à +4 C. Le surnageant est éliminé et le culot microsomial est repris dans 3 ml (par g de foie de départ) de tris/HCl 150 mM pH 8,0. Des fractions aliquotes de 1 ml sont conservées à -80 C jusqu'à utilisation.
Après décongélation d'une fraction de microsomes (1 ml), 12 ml de tampons réfrigérés Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, MgCI2 5 mM pH 7,4 et 1,2 ml de desoxycholate (0,54 % dans l'eau) sont ajoutés. Après 30 minutes d'incubation à +4 C sous légère agitation, la suspension est centrifugée à 105000 g pendant 75 minutes. Le surnageant contenant la MTP soluble est dialysé contre du tampon Tris/HCI 150 mM, NaCI 40 mM, EDTA 1 mM, azoture de sodium 0,02% pH 7,4 (5 fois un litre en 2-3 jours). La MTP est conservée à +4 C, stable au moins 30 jours et est utilisée telle quelle dans le test.
Les particules donneuses (liposomes) sont préparées à partir de 208 l de L-phosphatidylcholine à 10 mg/ml dans le chloroforme et de 480 l de [3H]triolèine à 0,5 mCi/ml dans le toluène. Après agitation, la solution est évaporée sous azote, reprise par 6 ml de tampon Tris/HCI 50 mM, KCI 50 mM, MgCI2 5 mM
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pH 7,4 et mise à incuber au bain à ultrasons 30 minutes à température ambiante.
Les liposomes sont conservés à +4 C et soniqués à nouveau 10 minutes avant chaque utilisation.
Les particules acceptrices sont des lipoprotéines de faible densité biotynylées (LDL-biot). Ces particules sont fournies par la société Amersham.
Le mélange réactionnel est réalisé en plaques blanches % puits non traitées (Corning Costar) par l'addition, dans l'ordre, de : 5 l de tampon HEPES 50 mM, NaCI 150 mM, BSA 0,1% (w/v), azoture de sodium 0,05% (w/v), pH 7,4 ; 5 l de liposomes ; 5 l de LDL-biot ; 5 l dans le DMSO de produits à tester ; 5 l de MTP. Après 18-24 h d'incubation à 37 C, la réaction est arrêtée par l'ajout de 100 l de billes Amersham SPA (Scintillation Proximity Assay) couplées à de la steptavidine et la radioactivité est comptée à l'aide d'un Top Count (Packard) au moins 1 heure après. L'inhibition du transfert des triglycérides par un composé se traduit par une diminution de la radioactivité transférée. Le pourcentage d'inhibition pour un composé donné est déterminé par rapport à des contrôles qui ne contiennent pas de composés dans le mélange réactionnel.
Les résultats sont exprimés en termes de Cl50, à savoir la concentration permettant une inhibition à 50% de la MTP. Ces résultats sont résumés dans le tableau suivant pour quelques composés représentatifs de l'invention.
TABLEAU
Figure img00360001
<tb>
<tb> Exemple <SEP> Cl50 <SEP> (nM)
<tb> Exemple <SEP> 33 <SEP> 230
<tb> Exemple <SEP> 40 <SEP> 220
<tb> Exemple <SEP> 42 <SEP> 270
<tb> Exemple <SEP> 48 <SEP> 340
<tb> Exemple <SEP> 49 <SEP> 136
<tb> Exemple <SEP> 90 <SEP> 44
<tb> Exemple <SEP> 91 <SEP> 223
<tb> Exemple <SEP> 93 <SEP> 61
<tb> Exemple <SEP> 94 <SEP> 193
<tb> Exemple <SEP> 98 <SEP> 312
<tb>
Analyse de la sécrétion d'apo B dans la lignée humaine de cellules HepG2 :
L'activité d'un composé selon l'invention peut être évaluée en mesurant l'inhibition de la sécrétion d'apo B dans les cellules HepG2.
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Les cellules HepG2 (ECACC - numéro 85011430) sont utilisées comme modèle dans l'étude de la sécrétion hépatique in vitro de lipoprotéines (Dixon J. et Ginsberg H. - J. Lipid. Res. - 1993, 34:167-179).
Les cellules HepG2 sont mises en culture dans du milieu de Eagle modifié par Dulbecco contenant du sérum foetal de veau à 10% (DMEM et FBS - Gibco) dans des plaques 96 puits en atmosphère de dioxyde de carbone 5% pendant 24 heures (confluence environ 70%).
Les composés à tester sont dissous à 2 ou 10 mM dans le diméthylsulfoxyde (DMSO). Des dilutions en série (1:3,16) sont faites dans le DMSO et sont ajoutées (1:200 - Robot Multimek Beckman) dans le milieu de croissance (200 microlitres) puis finalement incubées pendant 24 heures dans les différents puits contenant les cellules HepG2.
Le surnageant de culture de 24 heures dilué au 1 :5 buffer saline : PBS contenant 1% de sérum albumine bovine) est testé selon une méthode sandwich-ELISA spécifique de l'apo B humaine.
Les résultats sont exprimés en termes de Cl50, à savoir la concentration assurant 50% d'inhibition de la sécrétion d'apo B dans les cellules Hep G2.
Ces résultats sont réunis dans le tableau ci-dessous pour quelques composés représentatifs de l'invention.
TABLEAU
Figure img00370001
<tb>
<tb> Exemple <SEP> Cl50 <SEP> (nM)
<tb> Exemple <SEP> 32 <SEP> 97
<tb> Exemple <SEP> 33 <SEP> 68
<tb> Exemple <SEP> 41 <SEP> 129
<tb> Exemple <SEP> 49 <SEP> 302
<tb> Exemple <SEP> 51 <SEP> 72
<tb> Exemple <SEP> 53 <SEP> 195
<tb> Exemple <SEP> 20 <SEP> 65
<tb> Exemple <SEP> 21 <SEP> 197
<tb> Exemple <SEP> 69 <SEP> 288
<tb> Exemple <SEP> 57 <SEP> 219
<tb> Exemple <SEP> 90 <SEP> 30
<tb> Exemple <SEP> 91 <SEP> 213
<tb> Exemple <SEP> 93 <SEP> 65
<tb> Exemple <SEP> 94 <SEP> 66
<tb> Exemple <SEP> 95 <SEP> 24
<tb> Exemple <SEP> 96 <SEP> 13
<tb> Exemple <SEP> 99 <SEP> 86
<tb>
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Les exemples suivants illustrent plus en détail la présente mention.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont ceux des protons, relevés à 300 MHz, et à température ambiante. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm et leur référence est prise dans chaque cas sur le signal du solvant deutérié (chloroforme à 7,25 ppm ou diméthylsulfoxide à 2,5 ppm).
Les signaux sont décrits avec les abréviations suivantes : s = singulet, d = doublet, t = triplet, dd = doublet de doublets, dt = doublet de triplets, td = triplet de doublets, m = multiplet, sep = septuplet.
Les spectres de masse sont effectués sur un appareil de LC/MS PlatformLC de Waters/Micromass en mode électrospray positif avec une tension de cone de 20 volts.
Pf désigne le point de fusion.
MS désigne les données de spectrométrie de masse.
RMN désigne les données de résonance magnétique nucléaire.
Préparation 1 Préparation du 4-acétoxyéthyl-1-bromobenzène
2,0 ml (28,1 mmol) de chlorure d'acétyle ont été ajoutés à une solution refroidie par de la glace de 3,76 g (18,7 mmol) d'alcool 4-bromophénéthylique et de 5,2 ml (37,3 mmol) de triéthylamine dans du dichlorométhane. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure avant d'être dilué dans l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec 1N HCI (2 fois), une solution aqueuse saturée en NaHC03, puis une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. Le produit brut obtenu (4,56 g, 100%) est pur et ne nécessite pas de purification supplémentaire.
Préparation 2 Préparation du 4'-acétoxyéthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde
A un mélange de 4,56 g (18,7 mmol) d'acétate de 4-bromophénéthyle, de 2,56 g (17,1 mmol) d'acide 2-formylbenzèneboronique et de 7,78 g (51,2 mmol) de fluorure de césium dans 86 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous azote on ajoute
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590 mg (1,11 mmol) de Pd(PPh3)4. Le mélange résultant est chauffé à 90 C pendant une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel, on dilue avec de l'eau et extrait trois fois à l'éther diéthylique. Le mélange combiné des différentes fractions extraites est lavé avec de l'eau, puis une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair (acétate d'éthyle/hexane) pour donner 1,97 g (50%) de produit pur.
Préparation 3 Préparation de l'acide 4'-acétoxyéthyl-biphényl-2-carboxylique
A une solution de 4,0 g (14,9 mmol) de l'aldéhyde préparé à la préparation 2 ci-dessus, dans 75 ml d'acétone à 0 C, on ajoute goutte à goutte 11,2 ml d'une solution de réactif de Jones préparée par dissolution de 35 g de CrO3 dans H2S04 à 98% (31,6 ml) dans 100 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant six heures. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec de l'éther diéthylique et filtré sur du gel de silice (lavage à l'éther). Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique et lavé deux fois avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur du sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. Le rendement est de 2,77 g (65%).
Préparation 4 Préparation du 4-(1-hydroxy-2-méthyl-propyl)-1-bromobenzène
A une solution de 7,4 g (40 mmol) de 4-bromobenzaldéhyde dans 20 ml d'éther diéthylique à -78 C maintenue sous azote, on ajoute 20 ml d'une solution 2M de chlorure de isopropylmagnésium dans le tétrahydrofurane (40 mmol), et ceci, goutte à goutte. Une fois l'addition terminée, le mélange réactionnel est maintenu à -78 sous agitation pendant deux heures, à la suite desquelles, la réaction est stoppée par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.
Le mélange réactionnel est laissé à température ambiante, jusqu'à atteindre cette température ambiante, à la suite de quoi la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther diéthylique. Les fractions éthérées combinées sont lavées ensuite avec du
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1 N HCI, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. 8,33 g de produit brut est obtenu présentant une pureté de 60%, le reste étant constitué de l'aldéhyde de départ.
Préparation 5 Préparation du 4-(1-oxo-2-méthylpropyl)-1-bromobenzène
A une solution de 4,7g (environ 20,5 mmol) de l'alcool obtenu à la préparation 4 (d'une pureté de 60%, tel qu'il résulte de la réaction mise en #uvre à la préparation 4) dans 61 ml d'acétone, on ajoute 15,4 ml d'une solution du réactif de Jones préparé par dissolution de 35g de Cr03 dans H2S04 à 98% (31,6 ml) dans 100 ml d'eau.
Après deux heures une analyse par chromatographie sur couche mince montre que tout le produit de départ a été consommé. Le milieu réactionnel est alors filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther diéthylique, lavé avec un 1 N NaOH (deux fois), à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est alors séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour conduire à 2,85 g (environ 46% de 4-bromobenzaldéhyde). Le produit est assez pur pour être utilisé sans purification ultérieure.
Préparation 6 Préparation du 4'-(1-oxo-2-méthyl-propyl)-biphényl-2-carboxaldéhyde
A une solution de 2,78g (12,25 mmol) de la bromocétone obtenue à la préparation 5 précédente, de 1,67g (11,15 mmol) d'acide 2-formylbenzèneboronique et de 5,07 (33,37 mmol) de fluorure de césium dans 56 ml de 1,2-diméthoxyéthane maintenu sous azote, on ajoute 385 mg (0,33 mmol) de Pd(PPh3)4. Le mélange résultant est chauffé à 0 C pendant une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel, on dilue avec de l'eau et on extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. Les fractions combinées extraites sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur le sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. Le produit brut est
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purifié par chromatographie éclair (acétate d'éthyle/hexane) pour conduire à 1,56g (55%) de produit pur.
Préparation 7 Préparation de l'acide 4'-(1-oxo-2-méthylpropyl)-biphényl-2-carboxylique
A une solution de 1,3g (5,15 mmol) de l'aldéhyde obtenu à la préparation 6 dissous dans 20 ml d'acétone maintenu à 0 C, on ajoute 5 ml d'une solution du réactif de Jones préparé par dissolution de 35g de Cr03 dans 98% d'H2SO4 (31,6 ml) dans 100ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante toute une nuit. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris dans l'éther diéthylique et filtré sur du gel de silice (lavage à l'éther diéthylique). Le filtrat est extrait avec 1 N NaOH. Les fractions basiques sont ensuite acidifiées par du 1N HCI puis extraites trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions d'acétate d'éthyle sont lavées avec de l'eau puis une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. Le rendement est de 1,40g (100%).
Préparation 8 Préparation du 4-éthylaminocarbonyloxyéthyl-1-bromobenzène
On dissous 2,Og (9,95 mmol) d'alcool p-bromophénéthylique dans 15 ml de dichlorométhane et on y ajoute 1,73 ml (1,29 g, 9,95 mmol) de N,N- diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est traité avec 1,42g (19,9 mmol) d'isocyanate d'éthyle dans 5 ml de dichlorométhane puis chauffé à 40 C toute une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, puis dilué en utilisant du dichlorométhane avant d'être lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour conduire à 3,13g de produit brut. Ce produit brut est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange 1 :1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, de façon à conduire à une huile incolore pure (1,64g, à savoir 61 % de rendement).
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Préparation 9 Préparation du 4'-éthylaminocarbonyloxyéthyl-biphényl-2-carboxaldéhyde
On ajoute 0,203g (0,176 mmol) de Pd(PPh3)4 à une solution de 1,23g (8,23 mmol) d'acide benzaldéhyde-2-boronique, de 1,60g (5,88 mmol) du bromure obtenu à la préparation 8 et 2,66g (17,5 mmol) de fluorure de césium dans 22 ml de 1,2-diméthoxyéthane. La solution est alors chauffée à 85 C toute une nuit sous azote. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis dilué avec de l'éther diéthylique et lavé trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut (1,96g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle:hexane dans un rapport 1:4. Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune pâle (1,35g : un rendement de 77%).
*Préparation 10 Préparation de l'acide 4'-éthylaminocarbonyloxyéthyl-biphényl-2-carboxylique
1,34g (4,51 mmol) de l'aldéhyde obtenu à la préparation 9 sont dissous dans 11 ml d'acétone et refroidis à 0 C. On ajoute, goutte à goutte, 3 ml d'un réactif de Jones préparé par dissolution de 35g (350 mmol) de trioxyde de chrome en solution dans de l'acide sulfurique à 98% (31,6 ml) dans 100 ml d'eau.
Puis la solution est agitée à 0 C pendant 1 heure. On laisse, ensuite, le milieu réactionnel sous agitation toute une nuit à température ambiante. A ce point, les sels de chrome ont précipité du milieu réactionnel. La solution est filtrée sur silice, le produit étant entraîné par lavage à l'acétate d'éthyle. La phase organique est extraite avec 1 M NaOH, de façon à entraîner le produit dans la phase aqueuse en laissant les impuretés dans la phase organique. La phase aqueuse est alors acidifiée avec un 1 M HCI et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole dans le rapport de 2:1. On obtient ainsi un solide incolore (1,Og:un rendement de 71%).
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Préparation 11 Préparation du 3-nitro-6-allyloxy-phénol
A une solution de 7,52g (48,5 mmol) de 4-nitro crésol dans 125 ml de N,Ndiméthylformamide, on ajoute 7,59g (54,9 mmol) de K2C03, puis 4,7 ml (54,3 mmol) de bromure d'allyle. Le milieu réactionnel résultant est agité à température ambiante toute une nuit, puis dilué avec de l'eau et extrait deux fois à l'éther diéthylique. Les traces de crésol de départ restent ainsi dans la phase aqueuse basique. Les fractions éthérées combinées (contenant un mélange du dérivé monoallylique souhaité et du dérivé bisallylique) sont alors extraites avec un 1 N NaOH par deux fois. La phase éthérée est alors écartée et les fractions basiques combinées sont acidifiées à pH 3 avec 2N HCI. La phase aqueuse est alors extraite avec de l'éther par trois fois. Les fractions éthérées combinées sont alors lavées avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. 4,18g (44%) du dérivé monoallylique désiré sont obtenus, celui-ci étant suffisamment pur pour être utilisé sans purification ultérieure.
Préparation 12 Préparation de l'époxyde du 3-nitro-6-allyloxy-phénol
A une solution de 4,18g (21,4 mmol) du composé allylique obtenu à la préparation 11 dans 42 ml de dichlorométhane, on ajoute 6,8g (23,6 mmol) d'acide métachloroperbenzoïque à 60%. Le milieu réactionnel est agité toute une nuit à température ambiante, jusqu'à ce qu'une analyse par chromatographie sur couche mince, indique la consommation de la totalité du produit de départ. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'éther diéthylique et extrait trois fois avec une solution saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est alors lavée avec de l'eau puis une solution aqueuse saturée en sel et séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le milieu réactionnel brut est alors trituré à l'éther diéthylique de façon à éliminer l'excès d'acide métachloroperbenzoïque et ses sous-produits, ce qui conduit à 2,68g (59%) de l'époxyde souhaité dont la pureté est suffisante pour être utilisé sans purification ultérieure.
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Préparation 13 Préparation du 7-nitro-2-hydroxyméthyl-benzodioxane
A une solution de 2,68g (12,7 mmol) de l'époxyde obtenu à la préparation 12 dans 50 ml de méthanol, on ajoute 2,75g (50,9 mmol) de méthylate de sodium. Le mélange réactionnel résultant est agité à température ambiante toute une nuit, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dilué avec de l'eau et extrait trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les fractions combinées sont lavées avec un 1 N NaOH, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit résultant, 1,92g (72%) est utilisé dans la suite sans purification ultérieure.
Préparation 14 Préparation du 7-nitro-2-tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyl-benzodioxane
A une solution de 1,06g (5 mmol) de l'alcool obtenu à la préparation 13 dans 30 ml de dichlorométhane contenant 2,6 ml (10 mmol) de triéthylamine et 61 mg (0,5 mmol) de 4-diméthylaminopyridine, on ajoute 2,09g (7,5 mmol). d'une solution de chlorure de t-butyldiméthylsilyle dans 20 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante toute une nuit, puis dilué avec de l'éther diéthylique, lavé avec 1 N HCI, une solution saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite.
Le produit résultant brut est purifié par chromatographie éclair de façon à conduire au produit désiré (1,4g, à savoir 86% de rendement).
Préparation 15 Préparation du 7-amino-2-tertiobutyldiméthylsilyloxy-méthyl-benzodioxane
On dissous 1,4g (4,3 mmol) du nitrobenzodioxane obtenu à la préparation 14 dans 25 ml d'éthanol. On ajoute au milieu réactionnel 200 mg de palladium sur charbon à 10% et on agite toute une nuit sous atmosphère d'hydrogène (40 psi). Le catalyseur est alors éliminé par filtration et le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, ce qui conduit à l'aniline attendue, laquelle est purifiée par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange d'éther diéthylique et d'hexane. Le rendement obtenu est de 89% (1,14g).
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Préparation 16 Préparation du 7-nitro-2-méthoxyméthyl-benzodioxane
A une suspension de 400 mg (10mmol) d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) lavée à l'hexane dans 1 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 1,05g (5 mmol) de l'alcool obtenu à la préparation 13 dans 1,5 ml de N,Ndiméthylformamide. Après agitation à température ambiante pendant une heure, on ajoute 1,05g (5 mmol) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel résultant est laissé sous agitation à température ambiante toute une nuit, puis la réaction est stoppée par addition lente d'eau. Le milieu réactionnel est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques obtenues sont lavées avec de l'eau, puis une solution aqueuse saturée en sel avant séchage sur sulfate de magnésium anhydre et concentration sous pression réduite. On obtient ainsi 1,08g (96% de rendement) du produit brut, lequel est utilisé ensuite sans purification ultérieure.
Préparation 17 Préparation du 7-amino-2-méthoxyméthyl-benzodioxane
On dissous 531 mg (2,35 mmol) du nitrobenzodioxane obtenu à la préparation 16 dans 20 ml d'éthanol. On ajoute au milieu réactionnel 140 mg de Palladium sur charbon à 10% et on laisse toute une nuit sous agitation sous une atmosphère d'hydrogène (40 psi). Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, ce qui conduit à l'aniline attendue, laquelle est purifiée par chromatographie éclair en utilisant un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, comme éluant. Le rendement résultant est de 419g (91%).
Préparation 18 Préparation de l'acide 4'-isopropylbiphényl-2-carboxylique
Etape a
4'-Isopropylbiphényl-2-carboxaldéhyde
Un mélange de 30,0 g (0,20 mol) d'acide 2-formylphénylboronique, de 43,8 g (0,22 mol) de 4-bromoisopropylbenzène , de 91,0 g (0,60 mol) de fluorure
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de césium et de 6,9 g (0,0060 mol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans 700 ml d e 1,2-diméthoxyéthane est porté à reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. Après refroidissement, 1,5 1 d'éther diéthylique et 1 1 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel et la phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle : 30/1 ) pour donner 25,3 g (56,4 %) d'une huile jaune clair correspondant au composé du titre.
RMN : (CDCI3) # (ppm) : 1,31 (6 H, d, J = 7 Hz) ; (1 H, sep, J = 7 Hz) ; 7,26-7,39 (4 H, m) ; (2 H, m) ; (1 H, m) ; (1 H, m) ; 10,01(1 H, s).
IR : v (C=O) : 1694 cm-1
Etape b
Acide 4'-isopropylbiphényl-2-carboxylique
A une solution à température ambiante de 22,4 g (0,10 mol) de 4'- isopropylbiphényl-2-carboxaldéhyde dans 500 ml d'acétone, on ajoute en 15 minutes une solution de 23,7 g (0,15 mol) de permanganate de potassium dans 500 ml d'eau. La température du milieu réactionnel s'élève jusqu'à 32 C et celui- ci est agité pendant 4 heures à température ambiante. Après addition d'une solution de thiosulfate de sodium et acidification par de l'acide chlorhydrique 10 N, la solution obtenue est extraite par 2 x 500 ml de dichlorométhane. Cette solution organique est extraite par de la soude N puis la solution sodée est lavée à l'éther diéthylique, neutralisée par de l'acide chlorhydrique N et extraite au dichlorométhane. Ces extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium, concentrés et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle : 2/1) pour donner 5,8 g (24,1 %) d'un solide correspondant au composé du titre.
RMN : (CDCI3) # (ppm) : 1,29 (6 H, d, J = 7Hz) ; (1 H, sep, J = 7 Hz) ; 7,18-7,33 (4 H, m) ; 7,34-7,45 (2 H, m) ; 7,48-7,61 (1 H, m) ; 4,85-8,05 (1 H, m).
Sont préparés de la même façon les acides intermédiaires suivants : acide 3' -(trifluorométhyl)biphényl-2-carboxylique,
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acide 3',4'-diméthylbiphényl-2-carboxylique, acide 4'-(trifluorométhoxy)biphényl-2-carboxylique, acide 4'-isopropylbiphényl-2-carboxylique.
Préparation 19 Préparation de l'acide 6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)biphényl-2-carboxylique
Etape a
2-Bromo-3-méthylbenzoate de méthyle Un mélange de 3,3 g (15,3 mmol) d'acide 2-bromo-3-méthylbenzoïque et de 2,9 g (15,3 mmol) d'acide p-toluènesulfonique dans 77 ml de méthanol est porté une nuit à reflux. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est repris à l'éther diéthylique, lavé 2 fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis à l'eau et enfin avec de la saumure. La solution organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. La substance brute (3,43 g, Rendement = 96 %) est utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.
Etape b
6-Méthyl-4'-(trifluorométhoxy)biphényl-2-carboxylate de méthyle A une solution de 2,0 g (8,7 mmol) de 2-bromo-3-méthylbenzoate de méthyle et de 2,16 g (10,5 mmol) d'acide 4-(trifluorométhoxy)boronique dans 25 ml d'acétonitrile, on ajoute 25 ml (10,0 mmol) d'une solution aqueuse 0,4 M de carbonate de sodium, puis 303 mg (0,26 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0). Le mélange est porté à reflux pendant une nuit ; après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué par 50 ml d'eau et extrait à l'éther diéthylique. Les extraits organiques rassemblés sont lavés 2 fois à l'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie (éluant : 5 % d'éther diéthylique dans l'hexane) pour donner 2,4 g (89 %) du composé du titre.
Etape c
Acide 6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)biphényl-2-carboxylique A une solution de 2,4 g (7,74 mmol) de 6-méthyl-4'-(trifluorométhoxy)biphényl-2carboxylate de méthyle dans 40 ml de méthanol, on ajoute sous agitation une
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solution de 8,5 ml (17,03 mmol) de soude 2 N, puis le milieu réactionnel est porté à 60 C pendant 3 heures. Après addition de 5,0 ml (10,02 mmol) supplémentaires de soude 2 N, le chauffage à 60 C est poursuivi pendant une nuit. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite; le résidu est repris par 150 ml d'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2 N et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous pression réduite. Le solide blanc obtenu est séché dans une étuve sous vide pour donner 2,1 g (92 %) du composé du titre.
Est préparé de la même façon l'acide intermédiaire suivant : acide 4'-éthyl-6-méthylbiphényl-2-carboxylique.
Exemples :
Mode opératoire typique de préparation d'un composé de formule # à partir d'un acide carboxylique à fonction -COOH libre, de formule Il et d'une amine de formule III.
Une solution de l'acide carboxylique (0,2 mmol) dans 0,3 ml d'un mélange volumétrique dans un rapport 1 : de N,N-diisopropyléthylamine et de N,N- diméthylformamide est ajoutée à une solution de l'amine (0,2 mmol) dans le même mélange (0,3 ml). Un volume supplémentaire de 0,03 ml de N,N- diisopropyléthylamine est ensuite ajouté suivi par une solution d'hexa-fluorophosphate de O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HBTU) (0,24 mmol) dans 0,3 ml de N,N-diméthylformamide. Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit. Après évaporation du solvant, le mélange est dissout dans du dichlorométhane et lavé successivement par 3 fois 1 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (7 % en poids/volume) et par 1 ml d'eau. Après analyse par LC/MS, le solvant est évaporé à sec.
Autres solvants utilisables à la place du N,N-diméthylformamide dichlorométhane et acétonitrile.
Autres réactifs de couplage utilisables à la place de l'HBTU : hexafluorophosphate de O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N-tétraméthyluronium, chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide, chloro-
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formiate d'isobutyle, chlorure de méthanesulfonyle, hexafluorophosphate de bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium, tétrafluoroborate de chloro-N,N,N',N'bis(tétraméthylène)formamidinium.
Autres bases utilisables à la place de la N,N-diisopropyléthylamine : 4diméthylaminopyridine, triéthylamine, N-méthylmorpholine.
Mode opératoire typique de préparation d'un composé de formule I à partir d'un chlorure d'acide carboxylique (dérivé activé d'un acide carboxylique de formule Il) et d'une amine de formule III
Etape a
Préparation des chlorures -d'acide carboxylique à partir des acides carboxyliques
A un mélange de 1,05 mmol d'acide carboxylique et de 0,18 ml (2,06 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 2-3 gouttes d'une solution à 30 % de N,N-diméthylformamide dans le dichlorométhane. Le mélange résultant est agité à 0 C pendant 1,5 heure ; il est ensuite dilué avec 3,5 ml de dichlorométhane anhydre et utilisé immédiatement sans autre traitement dans l'étape suivante.
Etape b
Préparation des carboxamides à partir des chlorures d'acide carboxylique et des amines
A 550 l (0,15 mmol) d'une solution d'amine dans le dichlorométhane anhydre, on ajoute successivement 26 l (0,15 mmol) de N,N-diisopro- pyléthylamine et 550 l (0,165 mmol) de la solution de chlorure d'acide précédemment obtenue. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 1,2 ml de dichlorométhane et additionné de 2 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée successivement par 2 fois 800 l d'eau, par 800 l d'acide chlorhydrique 0,5 N et par 800 l d'eau. Après analyse par LC/MS, le solvant est évaporé à sec.
Autres solvants utilisables à la place du dichlorométhane : N,N-diméthylformamide et acétonitrile.
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A titre d'illustration, sont proposés ci-dessous les modes opératoires spécifiques de préparation de quelques exemples de l'invention.
Exemple 17
A une solution de 941 mg (3,18 mmol) de l'amine obtenue à la préparation 15 dans 20 ml d'acétonitrile contenant 650 l (4,66 mmol) de triéthylamine et 42 mg (0,35 mmol) de 4-diméthylaminopyridine, maintenue sous agitation, on ajoute une solution de 895 mg (3,46 mmol) d'acide 4'-isopropyl-biphényl-2 carboxylique dans 23 ml d'acétonitrile. On poursuit l'agitation à température ambiante toute une nuit. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 1 N HCI, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel. Le milieu réactionnel est ensuite séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Une purification par chromatographie éclair utilisant un mélange acétate d'éthyle/hexane, conduit à 1,60g (95%) du produit attendu pur.
Exemple 18
A une solution de 1,6g (3,01 mmol) du composé de l'exemple 17 dans 41 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 10,3 ml (10,3 mmol) d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau et ensuite avec une solution aqueuse saturée en sel, puis séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le produit pur est obtenu par purification par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Le rendement est de 91%. On obtient 1,11g de produit pur.
Exemple 19
A une solution de 105 mg (0,26 mmol) de l'alcool préparé à l'exemple 18 dans 4 ml de pyridine on ajoute 2 ml d'anhydre acétique. Après une nuit de réaction à température ambiante, les substances volatiles sont éliminées par évaporation sous pression réduite, le résidu étant traité par azéotropie au
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toluène. Une purification par chromatographie éclair conduit à l'acétate attendu sous forme pure : 105 mg (rendement de 91 %).
Exemple 20
A une solution de 137 mg (0,7 mmol) de l'amine obtenue à la préparation 17 dans 3 ml d'acétonitrile contenant 195 l (1,4 mmol) de triéthylamine et environ 10 mg (0,08 mmol) de 4-diméthylaminopyridine, maintenue sous agitation, on ajoute une solution d'acide 4'-isopropyl-biphényl-2-carboxylique (218mg ; 0,84 mmol) dans 4 ml d'acétonitrile. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique et lavée avec un 1 N HCI, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau, et une solution aqueuse saturée en sel. Le milieu réactionnel est ensuite séché sur sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane, ce qui conduit à 172mg (59%) du produit pur attendu.
Exemple 21
A une solution de 167mg (0,416 mmol) de l'alcool obtenu à l'exemple 18 dans 8 ml de dichlorométhane anhydre contenant 108 l (0,621 mmol) de diisopropyléthylamine, on ajoute 39 l (0,497 mmol) d'isocyanate d'éthyle. Le mélange réactionnel est chauffé toute une nuit à 40 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois avec 1 N HCI, une solution saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le milieu réactionnel brut (lequel contient une petite quantité de produit de départ) est purifié par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane. Le rendement est de 69% (136 mg).
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Exemple 22
A une suspension de 21,6mg (0,54 mmol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile lavé par de l'hexane dans 1 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute une solution de l'alcool obtenu à l'exemple 18 (110 mg ; 0,27mmol) dans 1,5 ml de N,N-diméthylformamide. Après une heure de réaction à température ambiante sous agitation, on ajoute 25 l (0,40 mmol) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel résultant est agité à température ambiante toute une nuit, puis la réaction est stoppée par addition lente d'eau. Le mélange réactionnel est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques combinées sont lavées avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel, puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Une analyse par LCMS indique la présence du produit bis-méthylé au côté d'un peu du produit monométhylé (que l'on suppose être le produit méthylé au niveau de l'azote de l'amide). En effet, le produit monométhylé obtenu dans l'exemple 20 a le même temps de rétention, Rf, que l'alcool de départ et on en observe aucune trace. Le produit bis-méthylé est isolé par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. On obtient un rendement de 61%, à savoir 71 mg.
Exemple 27
A une solution de 132mg (0,324 mmol) de l'alcool obtenu à l'exemple 18 dans 6,4 ml d'acétonitrile, on ajoute 30 l (0,48 mmol) d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est agité toute une nuit à température ambiante, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée deux fois avec 1 N HCI, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut, 132 mg (98%) est suffisamment pur pour être utilisé sans purification ultérieure dans la suite.
Exemple 29
A une solution de 57 mg (0,137 mmol) de l'alcool obtenu à l'exemple 27, on ajoute 2 ml d'anhydride acétique. Après réaction toute une nuit à température ambiante, les substances volatiles sont éliminées par évaporation sous pression
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réduite, le résidu étant traité par azéotropie au toluène. Une purification par chromatographie éclair conduit à l'acétate pur (58 mmg ; de rendement).
Exemple 33
Préparation du (4'-isopropyl-biphén-2-yl) N-(2,2-difluorobenzo[1,3] dioxol-
5-yl)carboxamide
A un mélange, maintenu entre 0 et 5 C, de 4,8 g (0,020 mol) d'acide 4'- isopropylbiphényl-2-carboxylique dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de 4,57 g (0,036 mol) de chlorure d'oxalyle dans 10 ml de dichlorométhane puis 2 gouttes de N,N-diméthylformamide. Le mélange résultant est agité pendant 3 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite pour donner le chlorure de l'acide 4'-isopropylbiphényl-2-carboxylique.
Une solution de ce chlorure d'acide dans 30 ml de dichlorométhane est ajoutée entre 0 et 5 C à une solution de 3,4 g (0,196 mol) de 2,2-difluoro-5- aminobenzodioxole et de 5,3 g de triéthylamine (0,0524 mol) dans 50 ml de dichlorométhane. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite pour donner un solide qui est purifié par une recristallisation dans 150 ml d'heptane suivie d'une chromatographie sur colonne de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle 2/1) et d'une nouvelle recristallisation dans un mélange de 70 ml d'heptane et de 20 ml d'acétate d'éthyle. On obtient 3,0 g (38,7 %) d'une poudre blanche correspondant au composé du titre.
RMN 1H: (CDCI3) # (ppm) : 1,28 (6 H, d, J = 7 Hz) ; (1 H, sep, J = 7 Hz) ; 6,24-6,38 (1 H, m) ; (2 H, m) ; (1 H, m) ; (7 H, m) ; 7,83-7,98 (1 H, m).
Exemple 52
A une solution de 415 mg (1,46 mmol) d'acide 4'-acétoxyéthyl-biphényl-2- carboxylique et de 303 mg (1,75 mmol) de 5-amino-2,2-difluoro-benzodioxole dans 14,6 ml d'acétonitrile contenant 381 l (2,19 mmol) de disopro- pyléthylamine, on ajoute 664 mg (1,75 mmol) d'hexafluorophosphate de 0-(7- azabenzotriazol-1-yle)-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HBTU). Le mélange
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réactionnel est agité à température ambiante toute une nuit, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 1 N HCI avec une solution saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane pour conduire à 391 g (61 %) de produit pur.
Exemple 53
A une solution de 500 mg (1,14 mmol) de l'acétate obtenu à l'exemple 52 dans 10 ml de méthanol aqueux (10% d'eau), on ajoute 1,58g de carbonate de potassium solide. Le mélange réactionnel résultant est agité toute une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite pour conduire à 450 mg (99%) du produit attendu, lequel peut être utilisé tel quel sans purification ultérieure.
Exemple 54
A une solution de 1,4g (5,2 mmol) d'acide 4'-isopropylcarbonyl-biphényl-2carboxylique et de 1,08g (6,2 mmol) de 5-amino-2,2-difluoro-benzodioxole dans 52 ml d'acétonitrile contenant 1,36 ml (7,81 mmol) d'isopropyléthylamine, on ajoute 2,37g (6,24 mmol) de HBTU. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant trois jours, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée avec 1 N HCI, une solution saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle/hexane. Le produit ainsi obtenu est purifié après avoir été repris dans l'éther et lavé par deux fois avec une solution à 10% de carbonate de potassium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour finalement conduire à 1,62g (74%) du produit pur attendu.
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Exemple 55
A une solution d'1 g (2,36 mmol) de la cétone obtenue à l'exemple 54 dans 24 ml de méthanol aqueux (10% d'eau) on ajoute 357 mg (9,44 mmol) de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante, puis dilué dans l'éther diéthylique. La phase organique est lavée par deux fois avec 1 N HCI, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut, 775 mg (77%) est utilisé tel quel dans la suite sans purification ultérieure.
Exemple 69
Une solution de 403 mg (0,95 mmol) de l'alcool obtenue à l'exemple 55 dans 20 ml de toluène contenant 40 mg (10% v/v) d'acide para-toluène sulfonique, est chauffée à 80 C toute une nuit. Après refroidissement le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther diéthylique, lavé par trois fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut, 295 mg (76%) est utilisé dans la suite tel quel sans purification ultérieure.
Exemple 57
Une solution de 267 mg (0,66 mmol) de l'oléfine obtenue à l'exemple 69 dans 15 ml d'éthanol contenant 42mg de palladium sur charbon à 10% est agitée toute une nuit sous atmosphère d'hydrogène (30 psi). Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à 198 mg (73%) de produit, lequel est utilisé tel quel sans purification ultérieure.
Exemple 68
Etape a
Préparation du 5-[4'-mésyloxyéthyl-biphén-2-yl-carbonylamino]-2,2-difluo- robenzodioxole.
A une solution de 450 mg (1,1 mmol) de l'alcool obtenue à l'exemple 53 dans 5 ml de dichlorométhane anhydre à 0 C, on ajoute 306 ml (2,2 mmol) de
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triéthylamine suivi par l'addition goutte à goutte de 160 mg (108 ml ; 1,4 mmol) de chlorure de mésyle. Le mélange réaction est laissé sous agitation à cette température pendant 4 heures, puis dilué avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, de l'acide citrique à 10%, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée en sel. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour conduire à 450 mg (91 %) du mésylate attendu.
Etape b
Préparation du composé de l'exemple 68
29 mg (0,421 mmol) d'imidazole sont dissous dans 1,5 ml d'acétonitrile et du 2-tert-butylimino-2-diéthylamino-1 ,3-diméthyl-perhydro-1 ,3,2-diazaphos-pho- rine est ajouté. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min, à la suite de quoi une solution de 200 mg (0,421 mmol) du mésylate obtenu à l'étape précédente dans 1,5 ml d'acétonitrile est ajoutée. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation toute une nuit à température ambiante, puis dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 1 N HCI, une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée en sel, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydré concentré sous pression réduite. Une analyse par chromatographie sur couche mince indique la présence d'un peu de produit de départ ensemble avec un produit plus polaire qui est isolé par chromatographie éclair en utilisant comme éluant d'abord de l'acétate d'éthyle, puis un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle dans les proportions 15 :85. rendement obtenu est de 35% (70 mg).
Dans les tableaux 1 à 8 sont réunis l'ensemble des exemples illustrant l'invention. Ils ont été préparés conformément aux protocoles opératoires exemplifiés ci-dessus à partir des réactifs appropriés.
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Tableau 1
Figure img00570001
Figure img00570002
<tb>
<tb> ExempleRMN
<tb> n <SEP> G. <SEP> G2 <SEP> RMN <SEP> MS
<tb> (DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 2,06 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> a <SEP> = <SEP> 414,1 <SEP>
<tb> 4,06 <SEP> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,85 <SEP> ( <SEP> 1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> b <SEP> = <SEP> 436,1
<tb> 1 <SEP> 4'-CF3 <SEP> H <SEP> 7,07 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,19 <SEP> ( <SEP> 1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> c= <SEP> 412,1
<tb> 7,50-7,75 <SEP> (6 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,76 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> 412,1
<tb> m); <SEP> 10,26 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 2,03 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> a <SEP> = <SEP> 346,1 <SEP>
<tb> 4,03 <SEP> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,84 <SEP> ( <SEP> 1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> b <SEP> = <SEP> 368,1
<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6,99 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,15 <SEP> ( <SEP> 1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> =344,1
<tb> 7,22-7,62 <SEP> (9 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 10,10 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> c <SEP> = <SEP> 344,1
<tb> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 2,04 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> , <SEP> a <SEP> = <SEP> 360,1
<tb> 2,27 <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 4,04 <SEP> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> b <SEP> = <SEP> 382,1
<tb> 3 <SEP> 4'-CH3 <SEP> H <SEP> 6,85 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,03 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> c <SEP> = <SEP> 358,1
<tb> 4'-CH3 <SEP> 7,11-7,23 <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,24-7,35 <SEP> = <SEP> 358,1
<tb> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,35-7,58 <SEP> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP>
<tb> 10,12 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 1,15 <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> a <SEP> = <SEP> 374,1
<tb> 7,68 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 2,04 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 2,58 <SEP> b <SEP> = <SEP> 396,1
<tb> (2 <SEP> H, <SEP> q. <SEP> J <SEP> = <SEP> 7,68 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 4,04 <SEP> (4 <SEP> b <SEP> = <SEP> 396,1
<tb> 4 <SEP> 4'-CH2-CH3 <SEP> H <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,85 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,02 <SEP> (1 <SEP> c <SEP> = <SEP> 372,1
<tb> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,13-7,25 <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP>
<tb> 7,25-7,38 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,38-7,63
<tb> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 10,09 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 1,17 <SEP> (6 <SEP> H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9 <SEP> a <SEP> = <SEP> 388,1
<tb> Hz) <SEP> ; <SEP> 2,04 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 2,87 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> b <SEP> = <SEP> 410,1
<tb> sep, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 4,04 <SEP> (4 <SEP> H <SEP> m) <SEP> ; <SEP> c <SEP> = <SEP> 386,1
<tb> 5 <SEP> 4'-CH(CH3)2 <SEP> H <SEP> 6,85 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,03 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> c <SEP> = <SEP> 386,1
<tb> -CH(CH3)2 <SEP> 7,14 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,18-7,27 <SEP> (2 <SEP> H,
<tb> m) <SEP> ; <SEP> 7,27-7,37 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,37-
<tb> 7,58 <SEP> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 10,08 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s
<tb> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 2,05 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> a <SEP> = <SEP> 380
<tb> 4,06 <SEP> (4H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,86 <SEP> (1H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> b <SEP> = <SEP> 402
<tb> 6 <SEP> 4'-CI <SEP> H <SEP> 7,06 <SEP> (1H, <SEP> m); <SEP> 7,21 <SEP> (1H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 378
<tb> 7,35-7,80 <SEP> (8H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 10,18 <SEP> (1H, <SEP> s <SEP> c <SEP> = <SEP> 378
<tb> élargi)
<tb> (DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 2,04 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP>
<tb> 7 <SEP> 3'-CF3 <SEP> H <SEP> 4,04 <SEP> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,84 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> a <SEP> = <SEP> 414,1
<tb> -CF3 <SEP> H <SEP> 6,99 <SEP> ( <SEP> 2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,44-7,76 <SEP> (8 <SEP> H, <SEP> b <SEP> = <SEP> 436
<tb> m) <SEP> ; <SEP> 10,19 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi). <SEP> c <SEP> = <SEP> 412,1
<tb>
Dans ce tableau, ainsi que dans la suite des exemples, a, b et c sont définis comme suit : - a correspond à ES + M + H - b correspond à ES + M + 23 - c correspond à ES - M - H
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Tableau 2
Figure img00580001
Figure img00580002
<tb>
<tb> Exemple
<tb> n <SEP> G3 <SEP> G2 <SEP> P1 <SEP> RMN <SEP> MS
<tb> N- <SEP> a <SEP> = <SEP> 335,1
<tb> pyrrolyle <SEP> H <SEP> C <SEP> - <SEP> b <SEP> = <SEP> 357,1
<tb> c <SEP> = <SEP> 333,1
<tb> 9 <SEP> phényle <SEP> H <SEP> N <SEP> a <SEP> = <SEP> 347,1
<tb> b <SEP> 369,1
<tb> c <SEP> = <SEP> 345,1
<tb>
a, D, c etant tels que definis ci-dessus.
Tableau 3
Figure img00580003
Figure img00580004
<tb>
<tb> liaison
<tb> Exemple <SEP> au <SEP> RMN
<tb> Exemple <SEP> benzo- <SEP> G4 <SEP> G5 <SEP> RMN <SEP> MS
<tb> dioxane
<tb> (DMSO-d6) <SEP> : <SEP>
<tb> 2,26 <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> s) <SEP> a= <SEP> 346,1 <SEP>
<tb> ; <SEP> 4,16 <SEP> (4 <SEP> H <SEP> a <SEP> = <SEP> 346,1
<tb> 6 <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,72 <SEP> (1 <SEP> b= <SEP> 368,1 <SEP>
<tb> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 6,88 <SEP> c <SEP> = <SEP> 344,1
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP>
<tb> 10 <SEP> 4'-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7,04-7,21 <SEP> (3
<tb> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,24-
<tb> 7,33 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP>
<tb> ; <SEP> 7,34-7,60 <SEP> (4
<tb> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 10,01
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> s
<tb> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP>
<tb> 1,16 <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> t, <SEP> a= <SEP> 360,1 <SEP>
<tb> J <SEP> = <SEP> 9 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> b <SEP> = <SEP> 382,1
<tb> 2,57 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> q, <SEP> b= <SEP> 382,1 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 4'-CH2CH3 <SEP> H <SEP> J <SEP> = <SEP> 9 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> c <SEP> = <SEP> 358,1 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 4'-CH2CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4,17 <SEP> (4 <SEP> H, <SEP> m) <SEP>
<tb> ; <SEP> 6,73 <SEP> (1 <SEP> H,
<tb> m) <SEP> ; <SEP> 6,89 <SEP> (1 <SEP>
<tb> 6 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,11 <SEP>
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> @
<tb>
<Desc/Clms Page number 59>
Figure img00590001

7,16-7,25 (2 H, m) ; 7,28- 7,37 (2 H, m) ; 7,37-7,58 (4 H, m) ; 10,03 (1 H, s élargi). a= 332,1 12 6 H H H b= 354,1 c = 330,1 4' a= 374,1 13 CH(CH3)z H - b= 396,1 6 CH(CH3)2 c = 372,1 a= 416,1 14 4'-OCF3 H H b= 438,1 6 c=414,1 a= 400,1 15 3-CF3 H - b= 422,1 d= 444,1 16 4'- 2-CO-OEt H a = 446,2 7 CH(CH3)2 2-CQ- Et 41- 2-CH2.O H a= 518,3 CH(CH3)2 bzz1)2 7 CH(CH3h tBu-Si(CH3h 18 4'- 2-CHz-OH H - a= 404,3 CH(CH3)2 2-CH2- H a=4 4'3 2-CH2-0 446,3 1 7 CH(CH3h CO-CH3 446,3 2-CH2 O-41R1 20 2-CH2 1 H - a- - 418 , cFi(CH3)2 O-CH3 4'- 2-CH2 1 a= 475,5 21 7 CH(CH3)2 o-fo H - c= 473,3 NH-Et 4'- 2-CH2 22 CH(CH3)z 1 CH3 a= 432,4 7 O-CH3 23 4'-OCF3 2-CH2-OH H a= 446,1 444,1 2-CH2-0 488,2 24 4'-OCF3 1 H c-- 486,1 CH3-CO 486,1 2-CH2-O 25 7 4'-OCF3 H a= 517,4 EtHN-CO a= 460,1 26 7 4'-OCF3 2-CH20CH3 H - c= 458,0 27 7 CH(CH3)z 2-CH2-OH CH3 - a= 418,3 28 7 4'-OCF3 2-CH2-OH CH3 - a= 460,4 4,- 2-CH2-O a-4804 29 CH(CH3)2 1 CH3 480,4 CH(CH3h CH3-60 CH3
<Desc/Clms Page number 60>
a correspond à ES + M + H b correspond à ES + M + 23 c correspond à ES - M - H d correspond à ES-M + HCOO-, cette définition étant également valable dans la suite.
Tableau 4
Figure img00600001
Figure img00600002
<tb>
<tb> Exmpl <SEP> G6 <SEP> G7 <SEP> G8 <SEP> Gg <SEP> G10 <SEP> RMN <SEP> MS
<tb> en
<tb> (DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 7,20
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,33 <SEP> (1 <SEP>
<tb> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,50-7,73 <SEP> (7 <SEP> a <SEP> = <SEP> 422
<tb> 30 <SEP> 4'-CF3-phényle <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,76 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> b <SEP> = <SEP> 444 <SEP>
<tb> m); <SEP> 10,58 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> c <SEP> =
<tb> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 2,26 <SEP> a <SEP> = <SEP> 368,1
<tb> (3 <SEP> H, <SEP> s); <SEP> 7,13-7,25 <SEP> b <SEP> = <SEP> 390,1
<tb> 31 <SEP> 4'-méthylphényle <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 7,25-7,38 <SEP> c <SEP> = <SEP> 366,1 <SEP>
<tb> -me <SEP> enye <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,38-7,70
<tb> (5 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 10,43 <SEP> (1 <SEP>
<tb> H, <SEP> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6): <SEP> 1,15 <SEP> (3 <SEP> a <SEP> = <SEP> 382,1 <SEP>
<tb> H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 2,58 <SEP> b <SEP> = <SEP> 404,1 <SEP>
<tb> (2H,q,J=9Hz); <SEP> c <SEP> = <SEP> 380,1
<tb>
Figure img00600003

32 4'-éthylphényle H H 715-726 (3 H m) . C-38 '1 7,27-7,37
Figure img00600004
<tb>
<tb> 7,41-7,51 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m);
<tb> 7,65 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 10,44 <SEP>
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6): <SEP> 1,17 <SEP> (6 <SEP> a <SEP> = <SEP> 396,1
<tb> H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 2,86 <SEP> b <SEP> = <SEP> 418,1
<tb> 4'-CH(CH3)2phényle <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sep, <SEP> J <SEP> 6 <SEP> Hz) <SEP> ; <SEP> 394,1
<tb> 33 <SEP> 4'-CH(CH3)2phényle <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> 7,07-7,40 <SEP> (6 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> c <SEP> = <SEP> 394,1
<tb> 7,42-7,71 <SEP> (5 <SEP> H <SEP> ,m) <SEP> ; <SEP>
<tb> 10,41 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> 2,11-
<tb> 2,21 <SEP> (6 <SEP> H, <SEP> 2 <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 7,05-
<tb> 7,17 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 7,17-
<tb>
Figure img00600005

3'-méthyl-4'-méthyl- 7,25 (2 H, m) ; 7,26- 380,3 34 3'-méthyi-4'-méthyl- 7:36:7:38: a= 380,3 phényle 7,36 7,38- 380,3
Figure img00600006
<tb>
<tb> phényle <SEP> 7,48 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,48-
<tb> 7,58 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,60-
<tb> 7,65 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 10,43
<tb> (I <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi).
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 7,20
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,32 <SEP> (1 <SEP>
<tb> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,37-7,55 <SEP> (6 <SEP> a <SEP> = <SEP> 388
<tb> 35 <SEP> 4'-chloro-phényle <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,55-7,64 <SEP> (2 <SEP> b <SEP> = <SEP> 410 <SEP>
<tb> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> 7,68 <SEP> ( <SEP> 1 <SEP> H, <SEP> c <SEP> = <SEP> 386
<tb> m) <SEP> ; <SEP> 10,51 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s
<tb> élargi) <SEP> . <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 61>
Figure img00610001
<tb>
<tb>
(DMSO-d6) <SEP> : <SEP> 3,72 <SEP>
<tb> (3 <SEP> H, <SEP> s) <SEP> ; <SEP> 6,93 <SEP> (2 <SEP> H,
<tb> m) <SEP> ; <SEP> 7,20 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP>
<tb> 7,25-7,38 <SEP> (3 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP> a <SEP> - <SEP> 384
<tb> 36 <SEP> 4'-méthoxyphényle <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> 7,38-7,48 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> b <SEP> = <SEP> 406 <SEP>
<tb> 7,49-7,59 <SEP> (2 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> c <SEP> = <SEP> 382
<tb> 7,66 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m) <SEP> ; <SEP>
<tb> 10,42 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s
<tb> élargi).
<tb> a <SEP> = <SEP> 343 <SEP>
<tb> 37 <SEP> N-pyrrolyle <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> b <SEP> = <SEP> 365 <SEP>
<tb> F <SEP> c <SEP> = <SEP> 341 <SEP>
<tb> a=354
<tb> 38 <SEP> phényle <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> b <SEP> = <SEP> 376 <SEP>
<tb> c <SEP> = <SEP> 352 <SEP>
<tb> 39 <SEP> 3'-CF3-phényle <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> a= <SEP> 423 <SEP>
<tb> c= <SEP> 419,9
<tb> a <SEP> = <SEP> 438 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 4'-OCF3-phényle <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> b <SEP> = <SEP> 460 <SEP>
<tb> F <SEP> c <SEP> = <SEP> 437 <SEP>
<tb> 41 <SEP> 4'-CH(CH3)2 <SEP> phényle <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> a= <SEP> 360,3
<tb> 42 <SEP> 4'-éthyl-phényle <SEP> F <SEP> 3-CH3 <SEP> H- <SEP> a= <SEP> 396, <SEP> 3
<tb> 43 <SEP> 4'-méthoxyméthyl- <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> a= <SEP> 398,2
<tb> phényle <SEP> c= <SEP> 396,2
<tb> 44 <SEP> 4'-(1- <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> a= <SEP> 412,2 <SEP>
<tb> méthoxyéthyl)phényle <SEP> - <SEP> c= <SEP> 410,3
<tb> 45 <SEP> 4'-tBu-phényle <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> a= <SEP> 410,4 <SEP>
<tb> c= <SEP> 408,3
<tb> 4'-méthyl- <SEP> a= <SEP> 426,4
<tb> 46 <SEP> carbonyloxyméthyl- <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> c= <SEP> 424,2
<tb> phényle
<tb> a= <SEP> 412,3
<tb> 47 <SEP> 4'-isopropyloxyphényl <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H- <SEP> c= <SEP> 410,2 <SEP>
<tb> 4'-éthylamino- <SEP> a= <SEP> 469,5
<tb> 48 <SEP> carboxyloxy-éthyl- <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H- <SEP> c= <SEP> 467,3
<tb> phényle
<tb>
Figure img00610002

4'-trifluorométhoxy- a= 452,4 49 4-tr!f!uorométhoxy- 3-CH a= = 452 450'
Figure img00610003
<tb>
<tb> phényle <SEP> 3-CH3 <SEP> 450,2
<tb> 50 <SEP> 4'-méthoxycarbonyl- <SEP> F <SEP> u <SEP> u <SEP> a= <SEP> 440,5
<tb> 50 <SEP> éthylphényle <SEP> F <SEP> - <SEP> c= <SEP> 438,8 <SEP>
<tb> 4'-trifluo- <SEP> a= <SEP> 402,3
<tb> 51 <SEP> rométhoxyphényle <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> c= <SEP> 400,2
<tb> 4'-méthyl- <SEP> a= <SEP> 440,4
<tb> 52 <SEP> carbonyloxyéthylphén <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H- <SEP> c= <SEP> 438,4
<tb> - <SEP> le <SEP>
<tb> 53 <SEP> 4'- <SEP> (2- <SEP> hydroxyéthyl) <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> a= <SEP> 398,4
<tb> 53 <SEP> phényle <SEP> F- <SEP> c= <SEP> 396,3
<tb> 54 <SEP> 4'-isopropyl- <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> a= <SEP> 424,2
<tb> carbonylphényle <SEP> c= <SEP> 422,1
<tb> 4'-(2-hydroxy-3- <SEP> H <SEP> H <SEP> a= <SEP> 426,3
<tb> 55 <SEP> méthylpropyl)phényle <SEP> F <SEP> c= <SEP> 424,3
<tb>
<Desc/Clms Page number 62>
Figure img00620001
<tb>
<tb> 56 <SEP> 4'-trifluorométhoxy- <SEP> # <SEP> @ <SEP> 7- <SEP> a= <SEP> 446,1
<tb> 56 <SEP> phényle <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-CH3 <SEP> OCH3 <SEP> - <SEP> c= <SEP> 444,2 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 4'-(2-méthylpropyl) <SEP> F <SEP> F <SEP> H <SEP> H <SEP> a= <SEP> 410,2 <SEP>
<tb> phényle <SEP> F <SEP> c= <SEP> 408,2 <SEP>
<tb> 7- <SEP> a= <SEP> 390,2
<tb> 58 <SEP> 4'-isopropylphényle <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> c= <SEP> 388,1 <SEP>
<tb> 7- <SEP> a= <SEP> 418,3 <SEP>
<tb> 59 <SEP> 4'-isopropylphényle <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> isopro <SEP> c= <SEP> 416,3 <SEP>
<tb> poxy
<tb> 4'-trifluorométhoxy- <SEP> 3- <SEP> 7- <SEP> a= <SEP> 474,4
<tb> 60 <SEP> phényle <SEP> H <SEP> H <SEP> méthyl <SEP> isopro <SEP> - <SEP> c= <SEP> 472,3 <SEP>
<tb> poxy
<tb>
Tableau 5
Figure img00620002
Figure img00620003
<tb>
<tb> Exemple <SEP> G11 <SEP> P1 <SEP> G12 <SEP> E <SEP> RMN <SEP> MS
<tb> a <SEP> = <SEP> 321,1 <SEP>
<tb> 61 <SEP> N-pyrrolyle <SEP> C <SEP> H <SEP> H- <SEP> b <SEP> = <SEP> 343,1
<tb> c <SEP> = <SEP> 319,1 <SEP>
<tb> a <SEP> = <SEP> 401,1 <SEP>
<tb> 62 <SEP> phtalimido <SEP> C <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> b <SEP> = <SEP> 423,1
<tb> c <SEP> = <SEP> 399,1
<tb> a <SEP> = <SEP> 333,1
<tb> 63 <SEP> phényle <SEP> N <SEP> H <SEP> H- <SEP> b <SEP> = <SEP> 355,1
<tb> c <SEP> = <SEP> 331,1 <SEP>
<tb> 64 <SEP> 4'-(trifluoro- <SEP> 3-CH20H <SEP> CH3 <SEP> 460,4
<tb> méthoxy)phényle <SEP> CH3 <SEP> 460,4
<tb> 65 <SEP> 4'-isopropylphényle <SEP> C <SEP> 3-CH20COCH3 <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> a= <SEP> 460,4
<tb>
Tableau 6
Figure img00620004
Figure img00620005

Exemple n0 G,3 P2 G14 G,5 RMN ms
Figure img00620006
<tb>
<tb> a <SEP> = <SEP> 355 <SEP>
<tb> 66 <SEP> phényle <SEP> N <SEP> F <SEP> F <SEP> b <SEP> = <SEP> 377 <SEP>
<tb> c <SEP> = <SEP> 353 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 63>
Figure img00630001
<tb>
<tb> !### <SEP> a= <SEP> 375
<tb> 67 <SEP> #N#O <SEP> C <SEP> F <SEP> F- <SEP> c= <SEP> 373 <SEP>
<tb>
Figure img00630002

N-imidazolyléthyl- a= 448,4
Figure img00630003
<tb>
<tb> @
<tb> 68 <SEP> C <SEP> F <SEP> F <SEP> - <SEP> c= <SEP> 446,2
<tb> phényle
<tb> a= <SEP> 408,2
<tb> 4-(2-méthyl-1- <SEP> -
<tb> 69 <SEP> C <SEP> F <SEP> F
<tb> c= <SEP> 406,2
<tb> propényl) <SEP> phényle
<tb> propényl) <SEP> phényle <SEP> C <SEP> F <SEP> F <SEP> c= <SEP> 406,2
<tb>
Tableau 7
Figure img00630004
Figure img00630005
<tb>
<tb> Exemple <SEP> G16 <SEP> RMN <SEP> MS
<tb> n
<tb> a= <SEP> 382,3
<tb> 70 <SEP> 4'-éthyl-phényle <SEP> - <SEP> c= <SEP> 380,2 <SEP>
<tb> a= <SEP> 396,3
<tb> 71 <SEP> 4'-isopropylphényle <SEP> - <SEP> c= <SEP> 394,3 <SEP>
<tb> a= <SEP> 438,2
<tb> 72 <SEP> 4'-trifluorométhoxy-phényle <SEP> - <SEP> c= <SEP> 436,2
<tb>
Tableau 8
Figure img00630006
Figure img00630007

Exemple T1 T RMN MS ###RMN 0 F F F a= 432,3 73 4'-éthylphényle #' 0 F - c= 430,2
<Desc/Clms Page number 64>
Figure img00640001

F F O F a= 446,3 74 4'-isopropylphényle 1 0 F - c= 444,3 / / F F 488,2 4'- 0 o F a= 488,2 75 trifluorométhoxyphényle /L/0 F c= 486,2 / / \ O a= 432,3 76 4'-éthylphényle c= 430,3 /\ F F F F / \ O a= 446,3 77 4'-isopropyl-phényle - c= 444,3 ;rT"" F F F 4'-tritiuoro- 0 a= 488,3 78 méthoxyphényle 0- / - c= 486,3 /1 F F F F 79 4'-éthylphényle J J - a= 374,3 CH3
<Desc/Clms Page number 65>
Figure img00650001

0 80 4'-isopropyl-phényle At - a= 388,3 CH3 ~ g1 4'-trifluoro- -0 ~ a= 430,2 méthoxyphényle / c= 428,2 CH3 Exemple 82
Figure img00650002
Exemples 83 à 106
L'invention est en outre illustrée par les exemples 83 à 106 suivants définis dans le tableau 9 suivant et dont les données de caractérisation ont été recueillies dans le tableau 10 suivant.
<Desc/Clms Page number 66>
Figure img00660001
Ex. T R B / \0 C Yi n -83# =T 0><F CH3 CH3 ni H L X. --0) I 85 OCF3 Us I /\ T # \ o / 86 OCH3 :=> 87OCHg YOCH' ----OJ 0# 88 CFa Ó -:;/' y H 0 89 CH3 Jk CH3 .. y .0#/
<Desc/Clms Page number 67>
Figure img00670001

90 CH3 CH3 / , p F ci rïi f \ " F 91 OCF3 O F CI / 1 ox \F 92 i O F '0 F CH3 93 6H6 CH3 i ! , i O kJJ \ H \ q/ \f / OCF3 CH30 / / 0 0><F non H \ I 0\F 95OCF.
OCF3 CH3 / 11-1 CH3 96 OCF3 CH3 NH-C2H, OCF3 en.! CX 0' O 'NH-CZHS
<Desc/Clms Page number 68>
Figure img00680001

97 OH CH3 1 H C( 98 0 0)N1H CH3 A I rY C) A J:2 CHg 1 0 L) CH3 1 LJ 99 CH, CH2 rY 0\ 100,.
100 0 9N CH3 H p 101 rV -- \ /F T I c\, J CH, \/F
<Desc/Clms Page number 69>
Figure img00690001

103 NFi, 1 1 .X """ 0 X F 104 0 1 ch3 chez oc --0\ /F 105 CH3 5 2 9JH ou \ T 0 XF F #### F 1060 CH3O N CH3 0 F
<Desc/Clms Page number 70>
TABLEAU 10
Figure img00700001
<tb>
<tb> Exemple <SEP> Données <SEP> spectrales <SEP> (MS)
<tb> 83 <SEP> a <SEP> = <SEP> 423 <SEP>
<tb> c=421
<tb> 84 <SEP> a <SEP> = <SEP> 360,1 <SEP>
<tb> 85 <SEP> a <SEP> = <SEP> 430,1 <SEP>
<tb> c <SEP> = <SEP> 428,1 <SEP>
<tb> d <SEP> = <SEP> 474,1 <SEP>
<tb> 86 <SEP> a <SEP> = <SEP> 376,3
<tb> 87 <SEP> a <SEP> = <SEP> 362,2
<tb> 88 <SEP> a <SEP> = <SEP> 400,3
<tb> c <SEP> = <SEP> 398,2 <SEP>
<tb> d <SEP> = <SEP> 444,2 <SEP>
<tb> 89 <SEP> a <SEP> = <SEP> 374,3
<tb> c <SEP> = <SEP> 372,3 <SEP>
<tb>
Exemple 93 a) Préparation du chlorure d'acide de 2-bromo-3-méthylbenzoïque
6,0 g (27,9 mmol, 1,0 eq) d'acide 2-bromo-3-méthylbenzoïque sont dissous dans 140 ml de dichlorométhane, puis 7,3 g, 5,0 ml (83,7 mmol ; 3,0 eq) de chlorure d'oxalyle sont ajoutés au milieu réactionnel maintenu à 0 C. La solution est alors chauffée à 50 C et maintenue pendant quatre heures à cette température, puis le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pendant une heure. Le spectre infrarouge du produit obtenu montre un pic révélant la fonction carbonyle du chlorure d'acide à 1777 cm-1. Le produit est obtenu dans un rendement quantitatif et est utilisé tel quel (6,5 g ; 100 %). b) Couplage du chlorure d'acide de 2-bromo-3-méthylbenzoïque et du 5- amino-2,2-difluorobenzo-1,3-dioxole 2,0 g (11,7 mmol ; 1,0 eq) de 5-amino-2,2-difluorobenzo-1,3-dioxole sont dissous dans 100 ml d'acétonitrile, puis 2,5 ml (17,6 mmol ; 1,5 eq) de triéthylamine et une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au milieu réactionnel. La solution est alors refroidie à 0 C et 3,0 g (12,9 mmol ; 1,1 eq) du chlorure de l'acide 2-bromo-3-méthylbenzoïque dans 40 ml d'acétonitrile sont
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ajoutés goutte à goutte à cette solution. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation toute une nuit avant d'être concentré sous pression réduite. Le résidu est alors dissous dans du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, de l'eau, une solution aqueuse d'acide citrique à 10%, de l'eau et une solution saline. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi un solide de couleur crème (2,35 g ;54 %). c) Préparation de l'éther benzylique du 2-(4-bromophényl)éthanol
4,1 g (102 mmol ; 2,2 eq) d'une dispersion à 60 % dans l'huile minérale d'hydrure de sodium est lavée deux fois par de l'éther diéthylique, puis traitée par 6,6 ml (55,6 mmol ; 1,2 eq) de bromure de benzyle à 0 C. 9,3 g (46,3 mmol ; 1,0 eq) de 2-(4-bromophényl)éthanol sont ajoutés dans une solution de 250 ml de N,N-diméthylformamide goutte à goutte à 0 C, à la suite de quoi on laisse remonter la température pendant la nuit jusqu'à la température ambiante. Le lendemain, la solution est diluée par de l'acétate d'éthyle, puis mélangée prudemment à de l'eau avant d'être lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 2,0 M puis avec une solution saline. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. L'huile résultante est alors purifiée par chromatographie éclair sur de la silice en utilisant tout d'abord de l'hexane en tant qu'éluant de façon à éluer tout le bromure de benzyle résiduel, puis en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane dans un rapport 1 :6 façon à éluer le produit attendu sous la forme d'une huile incolore (12,67 g ; %). d) Préparation du boronate de pinacol à partir du bromure obtenu à l'étape c)
0,216 g (0,31 mmol ; 3,0 % molaire) de chlorure de bis(triphényl- phosphine)palladium (II) sont dissous dans 40 ml de dioxane, puis 3,0 g (10,3 mmol ; 1,0 eq) de l'éther préparé à l'étape c) ci-dessus sont ajoutés à cette solution et le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant une dizaine
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de minutes. Puis 4,4 ml de triéthylamine sont ajoutés au milieu réactionnel. Après dix minutes de réaction, 2,25 ml (15,5 mmol ; 1,5 eq) de borane de pinacol sont ajoutés au milieu réactionnel. La solution est chauffée à 100 C pendant quatre heures, puis refroidie à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué par addition d'acétate d'éthyle puis mélangé prudemment à de l'eau. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, une solution saline, puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. L'huile résultante est alors purifiée par utilisation d'une chromatographie éclair sur de la silice en utilisant un mélange de dichlorométhane-hexane dans des proportions 2 :1 comme éluant. Le produit obtenu est une huile incolore (2,05 g ; %). e) Préparation de l'acide boronique correspondant de formule
Figure img00720001
1,0 g (3,0 mmol ; 1,0 eq) de boronate de pinacol sont dissous dans 150 ml d'acétone, puis 2,3 g (10,7 mmol ; 3,6 eq) de périodate de sodium, 0,83 g (10,7 mmol ; 3,6 eq) d'acétate d'ammonium et 70 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La solution est laissée sous agitation pendant 48 heures à température ambiante, puis l'acétone est éliminée sous pression réduite. Une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2,0 M (150 ml) est alors ajoutée et la solution est mélangée pendant une heure avant d'être extraite par addition de dichlorométhane. La phase aqueuse est refroidie à 0 C, puis acidifiée prudemment par utilisation d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 3. La phase aqueuse est alors extraite deux fois par utilisation d'acétate d'éthyle, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite de façon à donner l'acide boronique attendu sous forme d'huile incolore (0,42 g ; 55 %). Ce composé est utilisé tel quel dans la suite.
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f) Composé de l'exemple 93
0,122 g (0,33 mmol ; 1,0 eq) du bromure préparé à l'étape b) et 0,100 g (0,39 mmol ; 1,2 eq) de l'acide boronique préparé à l'étape e) sont dissous dans 1,0 ml d'acétonitrile, puis une solution aqueuse de carbonate de sodium 0,4 M (1,0 ml) est ajoutée, suivie de l'addition de 0,011 g (0,01 mmol ; 3 % molaire) de Pd(PPh3)4. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux à 83 C pendant une nuit, puis, après refroidissement du milieu réactionnel, celui-ci est dilué avec de l'eau, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis une solution saline, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre avant d'être concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle-hexane dans un rapport 1:5, de façon à conduire au produit de couplage attendu sous la forme d'une huile incolore (0,082 g ; 49 %).
En variante, le composé de l'exemple 93 peut être préparé par mise en #uvre des étapes a') à e') suivantes. a') Préparation de l'ester méthylique de l'acide 2-bromo-3-méthyl-benzoïque
25,0 g (11,6 mmol ; 1,0 eq) d'acide 2-bromo-3-méthyl-benzoïque et 22,0 g (11,6 mmol) d'acide paratoluènesulfonique sont dissous dans 580 ml de méthanol et chauffés à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'éther, puis lavé deux fois avec une solution saturée aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis avec de l'eau et une solution saline. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle (23,6 g ; 89 %) et est alors utilisé sans purification ultérieure. b') Couplage de l'ester méthylique obtenu à l'étape a') avec l'acide boronique préparé à l'étape e) ci-dessus.
A 0,075 g (0,33 mmol ; 1,0 eq) du bromure préparé à l'étape a') ci-dessus et 0,100 g (0,39 mmol ; 1,2 eq) de l'acide boronique préparé à l'étape e) ci-dessus et dissous dans 1,0 ml d'acétonitrile, on ajoute une solution aqueuse de
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carbonate de sodium 0,4M (1,0 ml), suivi de l'addition de 0,011 g (0,01 mmol ; 3 % molaire) de Pd(PPh3)4. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux à 83 C pendant toute une nuit. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau, puis extrait avec de l'éther diéthylique. Les phases organiques sont lavées avec de l'eau, puis une solution saline, puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie éclair en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane dans un rapport 1:12, de façon à conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore (0,079 g ; %). c') Saponification de l'ester
0,073 g (0,203 mmol ; 1,0 eq) de l'ester méthylique obtenu à l'étape b') précédente est dissous dans 1,0 ml de méthanol et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2,0 M (0,35 ml ; 0,709 mmol ; 3,5 eq) sont ajoutés au milieu réactionnel sous agitation. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 60 C pendant une nuit, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 20 ml d'eau, puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2,0 M jusqu'à obtenir un précipité qui est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec de l'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le solide blanc résultant est séché sous vide et utilisé brut (0,06 g ; %). d') Synthèse du chlorure d'acide correspondant
0,06 g (0,17 mmol ; 1,0 eq) de l'acide carboxylique obtenu à l'étape c') précédente sont dissous dans 0,085 ml de dichlorométhane, puis 0,032 ml de chlorure d'oxalyle sont ajoutés à 0 C. La solution est chauffée à 50 C pendant quatre heures, puis concentrée sous pression réduite pendant une heure. Le spectre infrarouge du produit révèle la présence de la fonction carbonyle du chlorure d'acide à 1777 cm-1. Le produit attendu est obtenu dans un rendement quantitatif et est utilisé brut à l'étape suivante (0,062 g ; 100 %). e') Couplage du chlorure d'acide de l'étape d') au 5-amino-2,2difluorobenzo-1,3-dioxole
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0,028 g (0,16 mmol ; 1,0 eq) de 5-amino-2,2-difluorobenzo-1,3-dioxole sont dissous dans 1,0 ml d'acétonitrile, puis 0,034 ml (0,26 mmol ; 1,6 eq) de triéthylamine et une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés. La solution est refroidie à 0 C, puis 0,062 g (0,17 mmol ; 1,1 eq) du chlorure d'acide obtenu à l'étape d') précédente dans 1,0 ml d'acétonitrile sont ajoutés au milieu réactionnel goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors agité toute une nuit avant d'être concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane puis lavé avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de potassium, de l'eau, une solution aqueuse à 10 % d'acide citrique, de l'eau puis une solution saline. La phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié sur silice par chromatographie éclair en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane dans un rapport 1 :4 façon à obtenir le produit attendu sous forme d'huile incolore (0,072 g ; %).

Claims (30)

    REVENDICATIONS 1- Composé de formule 1 : dans laquelle A et B représentent indépendamment un noyau phényle éventuellement substitué ; ou un noyau pyridyle éventuellement substitué ; T représente un noyau carbocyclique aromatique, saturé ou/et insaturé éventuellement substitué ; un noyau hétérocyclique aromatique, saturé et/ou insaturé, éventuellement substitué ; ou bien T représente un noyau carbocyclique aromatique, saturé ou/et insaturé, condensé au noyau A, éventuellement substitué et relié à deux atomes de carbone adjacents appartenant au noyau A ; R représente un atome d'hydrogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué ; ou un groupe carbocyclique aromatique, saturé et/ ou insaturé, éventuellement substitué ; n représente un nombre entier choisi entre 1, 2,3, 4 et 5 ; les Xi et Yi sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé et/ou insaturé, éventuellement substitué ; un noyau carbocyclique aromatique, saturé et/ou insaturé éventuellement substitué ; un groupe -u1-COOL où u1 représente une liaison, ou un groupe alkylène et L est un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué ou un groupe carbocyclique aromatique, saturé et/ou insaturé, éventuellement substitué ; -u2-SiR1R2R3 où u2 représente une liaison, un groupe alkylène ou un groupe alkylènoxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié à Si et R1, R2, R3 représentent indépendamment un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué ; -u3-OW où u3 représente une liaison ou un groupe alkylène et W peut représenter un atome d'hydrogène ou est tel que défini ci-dessus pour L ; u4-CO-G où u4 représente une liaison, un groupe alkylène ou un groupe alkylènoxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié au <Desc/Clms Page number 77> groupe carbonyle et G est tel que défini ci-dessus pour L ; -u5-CO-NH-J où u5 représente une liaison, un groupe alkylène ou un groupe alkylènoxy dans lequel l'atome d'oxygène est relié au groupe carbonyle et J est tel que défini ci-dessus pour L ; bien un Xi et un Yi, tous deux rattachés au même atome de carbone ensemble avec ce même atome de carbone représentent un noyau carbocyclique saturé, éventuellement substitué ; et leurs dérivés pharmaceutiquement utilisables, solvates et stéréoisomères comprenant le mélange de ceux-ci dans toutes proportions.
  1. 2- Composé selon la revendication 1 dans laquelle A et B représentent phényle éventuellement substitué.
  2. 3- Composé selon la revendication 1 dans laquelle B représente phényle éventuellement substitué ; et A représente pyridyle éventuellement substitué.
  3. 4- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que T représente un noyau aryle mono- ou bicyclique, éventuellement substitué ; un noyau hétérocyclique aromatique, saturé ou insaturé, mono- ou bicyclique comportant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, ledit noyau étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi oxo ; un atome d'halogène ; alkyle éventuellement halogéné et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; -alk1-O-CO-R4 où alk1 est un radical alkylène et R4 représente alkyle ou alkylamino ; -alk2-CO-O-R5 où alk2est un radical alkylène et R5 est tel que défini ci-dessus pour R4 ; -CO-R6 où R6est tel que défini ci-dessus pour R4 ; hydroxyalkyle ; -alk3-TT-Q où alk3 représente alkylène, TT représente 0 ou NH, et Q représente un noyau arylalkyle éventuellement substitué ; hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; -CO-K où K représente alkyle ou alcoxy ; ou -S02-K où K est tel que défini ci-dessus ; -alk4-O-CO-NH-alk5 où -alk4et alk5 représentent indépendamment alkylène ; amino-alkyle ; hydroxyalkyle, hétéroarylalkyle, de préférence imidazolylalkyle ; et alcényle.
  4. 5- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R est choisi parmi H et alkyle.
  5. 6- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que n représente 1, 2 ou 3.
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  6. 7- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les Xi et Yi sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe alkyle éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; un groupe hydroxyalkyle ; -COOL où L est tel que défini à la revendication 1 ; -alk3-SiR1R2R3 où alk3 représente alkylène et R1, R2, R3sont tels que définis à la revendication 1 ; -alk4-O-CO-alk5 où alk4 et alk5 représentent indépendamment alkyle ; -alk6-O-CO- NH-alk7 où alk6et alk7 représentent indépendamment alkyle.
  7. 8- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que A représente phényle éventuellement substitué par halogène, alkyle ou alkoxy et en ce que B représente phényle éventuellement substitué par halogène, alkyle ou alkoxy.
  8. 9- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que A représente pyridyle ; B représente phényle ; n représente 1, 2 ou 3 ; représente H ; etles Xi, Yi représentent un atome d'hydrogène ou un atome de fluor.
  9. 10- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les Xi et Yi rattachés à un même atome de carbone sont identiques et représentent tous deux un atome d'hydrogène ou représentent tous deux un atome de fluor.
  10. 11- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que T représente un noyau choisi par phényle, pyrrolyle, phtalimidyle, succinimidyle, ledit noyau étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi : - alkyle éventuellement halogéné et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; - -alk1-O-CO-R4où alk1 est un radical alkylène et R4représente alkyle ou alkylamino ; - -alk2-CO-O-R5 où alk2est un radical alkylène et R5 est tel que défini ci-dessus pour R4 ; - -CO-R6où R6 est tel que défini ci-dessus pour R4 ; - hydroxyalkyle ; - hétéroarylalkyle, de préférence imidazolylalkyle ; et
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    - alcényle.
  11. 12- Composé de formule # selon la revendication 1 choisi parmi : -5-(4'-trifluorométhyl-biphèn-2-yl-carbonyl-amino)-2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxole ; -5-(4'-isopropyl-biphèn-2yl-carbonyl-amino2,2-difluoro-benzo[1,3] dioxole ;
    Figure img00790001
    -5-(4'-méthoxy-biphèn-2-yl-carbonyl-amino)-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxole ; -5-(4'-trifluorométhoxy-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro-benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-isopropyl-biphèn-2-yl-carbonyl-amino)-benzo[1,3] dioxole ; -5- (4'-éthyl-3-méthyl-biphène-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro-benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-éthylaminocarbonyloxyéthyl-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluoro- benzo[1,3] dioxole ; -5-(4'-trifluorométhoxy-3-méthyl-biphèn-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluorobenzo[1,3] dioxole ; -5- (4'-méthoxycarbonyléthyl-biphène-2-yl-carbonylamino)-2,2-difluorobenzo[1,3] dioxole ; -(3-méthoxyméthyl-2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-amide de l'acide 4'isopropyl-biphényl-2-carboxylique ; -ester 7-[(4'-isopropyl-biphényl-2-carbonyl)-amino]-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-2-ylméthylique de l'acide éthyl-carbamique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-éthyl-biphényl-2carboxylique ; -benzo[1,3]dioxol-5-ylamide de l'acide 4'-trifluorométhoxy-biphényl-2carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-(2-hydroxy-éthyl)biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-isobutyl-biphényl-2carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-(2-méthylpropényl)-biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 6-chloro-4'-isopropylbiphényl-2-carboxylique ;
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    -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 6-chloro-4'-trifluoro- méthoxy-biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 4'-(2-benzyloxy- éthyl)-6-méthyl-biphényl-2-carboxylique ; -(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-amide de l'acide 6-méthoxy-4'- trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; -(2-méthoxyméthyl-2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)amide de l'acide
  12. 6-méthyl-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; -ester 6-[(6-méthyl-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carbonyl)-amino]-2,3-dihydro- benzo[1,4]dioxin-2-ylméthylique de l'acide éthylcarbamique ; -ester 2-[6'-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ylcarbamoyl)-2'-méthyl-biphényl-
  13. 4-yl]-éthylique de l'acide éthylcarbamique ; -benzo[1,3]dioxol-5-ylamide de l'acide 4'-éthyl-biphényl-2-carboxylique.
  14. 13- Procédé pour la préparation de composés de formule # tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide carboxylique de formule Il :
    Figure img00800001
    dans laquelle A et T sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, éventuellement sous forme activée, avec une amine de formule III :
    Figure img00800002
    dans laquelle R, Xi, Yi, n et B sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12.
  15. 14- Procédé pour la préparation de composés de formule 1 dans laquelle R représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué ; ou un groupe carbocyclique aromatique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, ledit procédé comprenant la réaction de la fonction amino rattachée
    <Desc/Clms Page number 81>
    aux noyaux A et B du composé de formule # correspondant dans lequel R 5représente un atome d'hydrogène avec un site électrophile approprié.
  16. 15- Composé de formule XXI a
    Figure img00810001
    dans laquelle ()- désigne le ou les substituants éventuels du groupe phényle auquel est attaché ()-, lesquels sont choisis parmi halogène, alkyle et alcoxy.
  17. 16- Composé selon la revendication 15 pour lequel ()- désigne méthyle.
  18. 17- Composé de formule XIVa :
    Figure img00810002
    dans laquelle ()- désigne le ou les substituants éventuels du groupe phényle auquel est attaché ()-, lesquels sont choisis parmi halogène, alkyle et alcoxy.
  19. 18- Composé selon la revendication 17 de formule XIVa pour lequel ()désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  20. 19- Composé de formule Ilb:
    Figure img00810003
    dans laquelle
    <Desc/Clms Page number 82>
    P est choisi parmi -OCF3 à condition que ( -)- ne représente pas hydrogène; -CO-CH(CH3)2 ; -(CH2)2-0-CO-CH3 ; -(CH2)2-CO-O-CH3 ; et -(CH2)2-0-CO-NH- CH2-CH3 ; (-)- désigne le ou les substituants éventuels du groupe phényle auquel est attaché ()-, lesquels sont choisis parmi hydrogène, halogène tel que chlore, alkyle tel que méthyle et alcoxy tel que méthoxy.
  21. 20- Composé selon la revendication 19 de formule IIb choisi parmi : - acide 6-méthyl-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; - acide 6-méthoxy-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; - acide 6-chloro-4'-trifluorométhoxy-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-isobutyryl-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-acétoxy-éthyl)-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-méthoxycarbonyl-éthyl)-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-éthylcarbamoyloxy-éthyl)-biphényl-2-carboxylique ; - acide 4'-(2-éthylcarbamoyloxy-éthyl)-6-méthyl-biphényl-2-carboxylique.
  22. 21- Composé de formule Illd :
    Figure img00820001
    dans laquelle r représente (C1-C6)alkyle de préférence méthyle et NH2 est situé en position 6 ou 7 à l'exclusion de la 2-éthoxyméthyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-7-ylamine.
  23. 22- Composé selon la revendication 21 de formule Illc choisi parmi les : - 3-méthoxyméthyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamine ; et - 2-méthoxyméthyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamine.
  24. 23- Composé de formule Xla :
    Figure img00820002
    <Desc/Clms Page number 83>
    dans laquelle r représente (C1-C6)alkyle de préférence méthyle et N02 est situé en position 6 ou 7 à l'exclusion de la 2-éthoxyméthyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine.
  25. 24- Composé de formule Xla selon la revendication 23 choisi parmi les : - 2-méthoxyméthyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine ; - 2-méthoxyméthyl-6-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxine.
  26. 25- Composé de formule Ille :
    Figure img00830001
    dans laquelle R1, R2et R3 représentent indépendamment (C1-C6)alkyle et -NH2 est situé en position 6 ou 7.
  27. 26- Composé de formule Illb selon la revendication 25 choisi parmi les : - 3-9tert-butyl-diméthyl-silanyloxym thyl)-2,3-dihydro- benzo[1,4]dioxin-6-ylamine, et - 2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxyméthyl)-2,3-dihydro- benzo[1,4]dioxin-6-ylamine ; 27- Composé de formule IVa :
    Figure img00830002
    dans laquelle R1, R2 et R3 représentent indépendamment (C1-C6)alkyle ; et N02 est situé en position 6 ou 7, 28- Composé de formule IVa selon la revendication 27 choisi parmi les : tert-butyl-diméthyl- (7-nitro-2,3-dihydro-benoz[1,4]dioxin-2- ylméthoxy)-silane ; tert-butyl-diméthyl-(6-nitro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthoxy)-silane.
  28. 29- Composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés de formule # tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12, en association avec un ou plusieurs excipients.
    <Desc/Clms Page number 84>
  29. 30- Utilisation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'une composition pharmaceutique inhibitrice de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (MTP).
  30. 31- Utilisation selon la revendication 29 caractérisé en ce que ladite composition pharmaceutique est destinée au traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie, de la pancréatite, de l'hyperglycémie, de l'obésité, de l'athérosclérose et de dyslipidémie associées au diabète.
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