MXPA05004204A - Derivados de n-benzodioxolilo, n-benzodioxanilo y n-benzodioxepinilarilcarboxamida que pueden usarse para el tratamiento de dislipidemia, y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Derivados de n-benzodioxolilo, n-benzodioxanilo y n-benzodioxepinilarilcarboxamida que pueden usarse para el tratamiento de dislipidemia, y composiciones farmaceuticas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de formula I: (ver formula I) en la cual T, A, R, B, Xi, Yi, y n son tal como se definen en la reivindicacion 1, y a los derivados farmaceuticamente utilizables, los solvatos y los estereoisomeros de los mismos, que comprenden una mezcla de los mismos en todas las proporciones, los cuales pueden ser usados en el tratamiento de dislipidemia, y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE N-BENZODIOXOLILO, N-BENZODIOXANILO Y N- BENZODIOXEPINILARILCARBOXAMIDA QUE PUEDEN USARSE PARA EL TRATAMIENTO DE DISLIPIDEMIA, Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la proteina microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) , a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la medicina. La proteina microsomal de transferencia de triglicéridos, conocida como MTP [Microsomal Triglyceride Transfer Protein] , es una proteina de transferencia ubicada en el retículo de los hepatocitos y enterocitos que cataliza el conjunto de biomoléculas que transportan los triglicéridos, las lipoproteínas de apo B. El término apo B designa más particularmente la apoproteína 48 del intestino y la apoproteína 100 del hígado.
Las mutaciones en la MTP o en las apoproteínas B se reflejan en el hombre en niveles muy bajos o incluso en ausencia de lipoproteínas de apo B. Se reconocen las lipoproteínas que contienen apo B ( chilomicrones , lipoproteínas de muy baja densidad) y sus residuos metabólicos (remanentes de chilomicrones, lipoproteínas de baja densidad) or ser un factor de riesgo mayor en el desarrollo de la REF:162760 aterosclerosis , principal causa de mortalidad en los países industrializados. Se observa que en los individuos que son heterocigotos para estas mutaciones, los niveles reducidos en promedio a la mitad están asociados a un bajo riesgo cardiovascular (C. J. Glueck, P. S. Gartside, M. J. Mellies, P. M. Steiner, Trans . Assoc. Am. Physicians 90, 184 (1977)) . Esto sugiere que la modulación de las secreciones de las lipoproteínas ricas en triglicéridos por medio de los antagonistas de la MTP y/o de la secreción de la apo B podría ser útil en el tratamiento de la aterosclerosis y, más ampliamente, de patologías caracterizadas por un aumento de las lipoproteínas de apo B. Las moléculas que inhiben la MTP y/o la secreción de la apo B podrían ser útiles, de esta manera, para el tratamiento de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y dislipidemia relacionada con la diabetes, y también para la prevención y el tratamiento de la obesidad. Los inhibidores de la MTP que también funcionan como inhibidores de la secreción de la apolipoproteína B (apo B) son conocidos en el arte. Puede hacerse mención de los documentos EP 887 345 y WO 98/23593, los cuales describen compuestos de fórmula: que tienen tales propiedades. De manera similar, el documento EP 1 099 701 describe compuestos de fórmula: que pueden usarse como inhibidores de la apo B. Otros tres documentos describen amidas de fórmula: que son inhibidores de la apo B y la MTP, siendo estos documentos: WO 01/53260, US 6 197 798 y WO 00/05201. El documento WO 97/26240 describe además compuestos de fórmula : en la cual B es un grupo de tipo fluorenilo o indenilo. Estos compuestos son inhibidores de la MT. La invención provee compuestos que son inhibidores de la MTP que también son capaces de inhibir la secreción de la apolipoproteina B (apo B) . Ninguno de los compuestos descritos en el arte previo contiene el grupo dioxacicloalquilo de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son más específicamente de fórmula I: representan, de modo independiente, un núcleo fenilo opcionalmente sustituido; o un núcleo piridilo opcionalmente sustituido; representa un núcleo carbocíclico aromático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; un núcleo heterocíclico aromático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; o representa un núcleo carbocíclico aromático saturado y/o insaturado que está condensado al núcleo A, está opcionalmente sustituido y está unido con dos átomos de carbono adyacentes que pertenecen al núcleo A; representa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alifático saturado opcionalmente sustituido; o un grupo carbocíclico aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; representa un número entero seleccionado entre 1, 2, 3, 4 y 5; cales Xi e Yi están seleccionados, en forma independiente, entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidrocarbonado alifático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; un núcleo carbocíclico aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; un grupo -u1- COOL, en el cual u1 representa un enlace o un grupo alquileno y L es un grupo hidrocarbonado alifático saturado opcionalmente sustituido o un grupo carbocíclico aromático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; -u-SiR1R:R3 , en el cual u2 representa un enlace, un grupo alquileno o un grupo alquilenoxi, en el cual el átomo de oxígeno está unido a Si y R1, R2 y R3 representan, de modo independiente, un grupo hidrocarbonado alifático saturado opcionalmente sustituido; -u3-OW, en el cual u3 representa un enlace o un grupo alquileno y W puede representar un átomo de hidrógeno o es tal como se definió con anterioridad para L; u4-CO-G, en el cual u4 representa un enlace, un grupo alquileno o un grupo alquilenoxi, en el cual el átomo de oxígeno está unido al grupo carbonilo y G es tal corno se definió con anterioridad para L; -u5-CO- H- J, en el cual u5 representa un enlace, un grupo alquileno o un grupo alquilenoxi, en el cual el átomo de oxígeno está unido al grupo carbonilo y J es tal como se definió con anterioridad para L; o un radical Xi y un radical Yi ambos unidos al mismo átomo de carbono, junto con este átomo de carbono, representan un núcleo carbocíclico saturado opcionalmente sustituido; y sus derivados f rmacéuticamente utilizables, solvatos y estereoisómeros que comprenden una mezcla de los mismos en todas las proporciones. Los radicales carbocíclicos y heterocíclicos incluyen radicales monocíclicos y policíclicos ; estos radicales designan, con preferencia, radicales monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. En el caso de los radicales policíclicos, deberá entenderse que estos radicales consisten en monociclos condensados en pares (por ejemplo, orto-condensados o peri-condensados) , es decir, que tienen al menos dos átomos de carbono en común. Con preferencia, cada monociclo tiene de 3 a 8 miembros y, mejor aún, de 5 a 7 miembros. Los grupos cicloalquilo son un ejemplo de radicales carbocíclicos saturados y contienen, con preferencia, de 3 a 18 y, mejor aún, de 3 a 10 átomos de carbono, tales como radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o norbornilo . Los grupos carbocíclicos aromáticos son, por ejemplo, grupos arilo en C6-Ci8 y, en especial, fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Los grupos heterocíclicos contienen he eroátomos, en general seleccionados entre 0, S y N, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de S y N) . Con preferencia, cada uno de los monociclos que constituyen el heterociclo contiene de 1 a 4 heteroátomos y, mejor aún, de 1 a 3 heteroátomos. De una manera particularmente preferida, cada uno de los monociclos que constituye el heterociclo tiene de 5 a 7 miembros. Se distinguen especialmente los siguientes: - los heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros tales como, por ejemplo, los heteroarilos seleccionados entre la piridina, el furano, el tiofeno, el pirrol, el pirazol, el imídazol, el tiazol, el isoxazol, el isotiazol, el furazano, la piridazina, la pirimidina, la pirazina, las tiazinas, el oxazol, el pirazol, el oxadiazol, el triazol y el tiadiazol, y también sus derivados saturados e insaturados. Los ejemplos de los heterociclos insaturados de 7 miembros son las trit iatriazepinas y tritiadiazepinas . Los ejemplos de 7 miembros son, en el dioxolano, la la piperidina, el la iomorfolina, la Y ia azepina; - los heterociclos bicíclicos en los cuales cada monociclo tiene de 5 a 7 miembros, tales como, por ejemplo, los heteroarilos seleccionados entre indolizina, indol , isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol , benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas , pirazolotriazina (tales como pirazolo- 1 , 3 , 4-triazina) , pirazolopirimidina y pteridina; y también sus derivados saturados e insaturados; los heterociclos tricíclicos en los cuales cada monociclo tiene de 5 a 7 miembros, ya sean completamente aromáticos, tales como, por ejemplo, la acridina, la fenazina o el carbazol , o no, tales como derivados saturados e insaturados de los mismos, la fenotiazina o la fenoxazina. La expresión "radical carbocíclico saturado, insaturado y/o aromático" significa que el mismo radical puede contener una parte carbocíclica saturada y/o una parte carbocíclica insaturada y/o una parte carbocíclica aromática.
De modo similar, la expresión "radical heterociclico saturado, insaturado y/o aromático" significa que el mismo radical puede contener una parte heterociclica saturada y/o una parte heterociclica insaturada y/o una parte heterociclica aromática. Los ejemplos de los núcleos carbociclicos aromáticos saturados y/o insaturados incluyen los siguientes radicales: Los ejemplos de núcleos heterociclicos saturados, insaturados y/o aromáticos incluyen los siguientes: en los que P° representa O, 5 o S02 y M representa N o C. Con preferencia, en Bl, P° representa O; en B2, P° representa 0 o S; en B3, P° representa S02 u O y representa C o N; en B4, P° representa S; en B5, M representa N y P° representa S; en B6, P° representa O; en B7, P° representa O; en B8, P° representa O; en B9, P° representa O; en B10, P° representa S; en BU, P° representa O; en B12, P° representa O; en B13, P° representa N.
Cuando M o P° representan N, este átomo está sustituido, con preferencia, por un átomo de hidrógeno o por alquilo o alquilcarbonilo . Cuando T representa un núcleo carbociclico aromático saturado y/o insaturado condensado al núcleo A, T y A están orto-condensados, estando unido el núcleo T a dos átomos de carbono adyacentes que pertenecen al núcleo A. De esta manera, a modo de ejemplo, T y A pueden formar juntos uno de los siguientes radicales: El término "grupo hidrocarbonado alifático" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, con preferencia, de C1-C14 y, mejor aún, de Ci-C10? por ejemplo, de Ci-C6 o de C1-C4. Cuando esta cadena está insaturada, contiene una o varias insaturaciones , con preferencia, una o dos insaturaciones . Las insaturaciones son de tipo etilénico o acetilénico. Con preferencia, son etilénicas. Las cadenas insaturadas contienen al menos dos átomos de carbono. Los grupos hidrocarbonados alifáticos insaturados contienen usualmente de 2 a 14 átomos de carbono y, mejor aún, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 4 átomos de carbono . Los ejemplos de estos grupos incluyen grupos alquenilo y, en especial, vinilo o alilo, y grupos alquinilo, tales como propargilo . Los grupos alquilo son ejemplos de cadenas hidrocarbonadas alifáticas saturadas. En el contexto de la invención, el término "alquilo" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 14 átomos de carbono, con preferencia, de 1 a 10 y, mejor aún, de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono . Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7 , 7-dimetiloctilo . Los grupos alquileno son grupos divalentes que corresponden al grupo alquilo anterior, pero en los cuales un átomo de hidrógeno fue reemplazado por un enlace.
La expresión "alquilo opcionalmente halogenado, interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre" significa una cadena de alquilo en la cual uno o varios de los enlaces carbono-carbono, carbono-halógeno o carbono-hidrógeno están interrumpidos por un átomo de oxígeno o de azufre, entendiéndose que esta cadena no contiene dos átomos de oxígeno o de azufre consecutivos, ni incluso un átomo de oxígeno unido a un átomo de azufre. Los ejemplos de alquilos opcionalmente halogenados interrumpidos por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre son : - alcoxi; - tioalcoxi; - hidroxialquilo; - alk° - SH, en el cual alk0 es alquilo; - alk' - Cale - alk" , en el cual alk' y alk" son, de modo independiente, alquilo y Cale es O o S; o bien los correspondientes radicales, en los cuales una o varias de las cadenas de alquilo o alquileno presentes están halogenadas, por ejemplo, perhalogenadas. Los ejemplos de los últimos radicales halogenados son -OCF3; -OCF2-CF3; -CF2-0-CF3; -S-CF3; -S-CF2-CF3; O -CF2-S-CF3. Los radicales de haloalquilo que pueden mencionarse incluyen -CF3; -CF2-CF3. El término "átomo de halógeno" significa cloro, bromo, yodo o flúor. De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, A y B representan, de modo independiente, un núcleo fenilo opcionalmente sustituido. De acuerdo con otra forma de realización preferida de la invención, B representa fenilo opcionalmente sustituido; y A representa piridilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos de los núcleos A y B son átomos de halógeno, y los radicales alquilo y alcoxi, en los cuales la parte alquilo es tal como se definió con anterioridad, siendo esta parte alquilo, con preferencia, Cj.-Ce. Con preferencia, T representa un núcleo arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo, fenilo o naftilo; o un núcleo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, saturado y/o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho núcleo heterocíclico opcionalmente sustituido; con preferencia, T representa un núcleo seleccionado entre fenilo, pirrolilo, ftalimidilo o succinimidilo, el cual está opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos son oxo, un átomo de halógeno, alquilo que está opcionalmente halogenado y/u opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre; -alk^-O-CO-R4 , en el cual alk1 es un radical alquileno y R4 representa alquilo o alquilamino; -alk2-CO-0-R5, en el cual alk2 es un radical alquileno y R5 es tal como se definió con anterioridad para R4; -CO-R6, en el cual R6 es tal como se definió con anterioridad para R4; hidroxialquilo; -alk3-TT-Q, en el cual alk3 representa alquileno, TT representa O o H, y Q representa un núcleo arilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; -CO-K, en el cual K representa alquilo o alcoxi; o -S02-K, en el cual K es tal como se definió con anterioridad; -alk-0-CO-NH-alk5, en el cual -alk4 y alk5 representan, de modo independiente, alquileno; aminoalquilo; hidroxialquilo, heteroarilalquilo, con preferencia, imidazolilalquilo; y alquenilo. Con mayor preferencia aún, T representa fenilo, pirrolilo, ftalimidilo o succinimidilo opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre: alquilo opcionalmente halogenado y/u opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre ; - alk^O-CO-R4 , en el cual alk1 es un radical alquileno y R4 representa alquilo o alquilamino; - alk2-CO-0-R5 , en el cual alk2 es un radical alquileno y R5 es tal como se definió con anterioridad para R4 ; CO-R6, en el cual R6 es tal como se definió con anterioridad para R4; - hidroxialquilo; - heteroarilalquilo, con preferencia, imidazolilalquilo ; y - alquenilo. De modo ventajoso, R representa H o alquilo. También se prefieren los compuestos de fórmula I, en la cual n representa 1, 2 ó 3. Con preferencia, Xi e Yi están seleccionados, en forma independiente, entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre; un grupo hidroxialquilo; -COOL, en el cual L es tal como se definió con anterioridad; -al^-SiR^R3 , en el cual alk3 representa alquileno y R1, R2 y R3 son tal como se definieron con anterioridad; -alk4-0-CO-alk5 , en el cual alk4 y alk5 representan, de modo independiente, alquilo; -alk6-0-CO-NH-alk7, en el cual alk6 y alk7 representan, de modo independiente, alquilo. Un subgrupo particular de compuestos de la invención consiste en los compuestos para los cuales A representa piridilo; B representa fenilo; n representa 1, 2 ó 3; R representa H; y Xi e Yi representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. Los radicales Xi , que están unidos a diferentes átomos de carbono, no son idénticos entre sí. De modo similar, los radicales Yi, que están unidos a diferentes átomos de carbono, no son idénticos entre sí.
Un subgrupo preferido de compuestos de la invención consiste en compuestos para los cuales los radicales Xi e Yi , unidos al mismo átomo de carbono, son idénticos y son iguales a un átomo de hidrógeno o a un átomo de flúor. Los compuestos que se prefieren en especial son aquéllos de los ejemplos. Los siguientes compuestos se prefieren más particularmente : 5- (4 ' -trifluorometilbifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1 , 3] dioxol ; 5- (4 ' -isopropilbifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1 , 3] dioxol ; 5- (4 ' -metoxibifen-2-ilcarbonilamino) -2,2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; - 5- (4 ' -trifluorometoxibifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; - 5- (4 ' -isopropilbifen-2-ilcarbonilamino) benzo [1,3] dioxol ; 5- (4' -etil-3-metilbifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; - 5- ( ' -etilaminocarboniloxietilbifen-2-ilcarbonilamino) - 2 , 2-difluorobenzo [1,3] dioxol ; 5- (4 ' -trifluorometoxi-3-metilbifen-2-ilcarbonilamino) - 2 , 2-difluorobenzo [1,3] dioxol ; 5- (4 ' -metoxicarboniletilbifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1 , 3] dioxol ; (3-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-il) amida del ácido 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico; 7- [ (4 ' -isopropilbifenil-2-carbonil ) amino] -2,3- dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilmetiletilcarbamato; - (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3] dioxol-5-il) amida del ácido 4'- e ilbifenil-2-carboxílico; benzo [1, 3] dioxol-5-ilamida del ácido 4'- trifluorometoxibifenil-2-carbox£lico; (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3] dioxol-5-il) amida del ácido 4'- (2-hidroxietil ) bifenil-2-carbox£lico; (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3] dioxol-5-il ) amida del ácido 4'- isobutilbifenil-2-carboxílico; (2 , 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) amida del ácido 4'- (2-me ilpropenil ) bifenil-2-carboxílico,· - (2 , 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) mida del ácido 6- cloro-4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico; (2 , 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) amida del ácido 6- cloro-4 ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxílico; (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3] dioxol-5-il) amida del ácido 4'- (2-benciloxietil) -6-metilbifenil-2-carboxílico; (2 , 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) amida del ácido 6- metoxi-4 ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxílico; (2-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-il) amida del ácido 6-metil-4 ' -trifluorometoxibifenil-2- carboxílico; - 6- [ (6-metil-4 ' -trifluorometoxibifenil-2-carbonil ) amino] - 2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilmetiletilcarbamato ; 2- [6' - (2 , 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-ilcarbamoil) -2 ' - metilbifenil-4-i1] etile ilcarbamato; - benzo [1 , 3 ] dioxol-5-ilamida del ácido 4 ' -etilbifenil-2- carboxílico. La invención se refiere no sólo a los compuestos de fórmula I, sino también a sus sales. Si el compuesto de fórmula I contiene una función acida, por ejemplo, una función carboxílica, este ácido puede formar una sal con una base mineral u orgánica. Como ejemplos de sales con bases orgánicas o minerales, puede hacerse mención de las sales formadas con metales y, en particular, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición (tales como el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio o el aluminio) o con bases, tales como el amoníaco o aminas secundarias o terciarias (tales como la d etilamina, la trietilamina , la piperidina, la piperazina o la morfolina) o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como la meglumina) o con aminoalcoholes (tales como el 3-aminobutanol y el 2-aminoetanol ) . Cuando el compuesto de fórmula I contiene una^ función básica, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, este compuesto puede formar una sal con un ácido orgánico o mineral . Las sales con ácidos orgánicos o minerales son, por ejemplo, el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato diácido, citrato, maleato, fumarato, 2-naftalensulfonato y para-toluensulfonato. La invención también comprende sales que permiten una separación o cristalización apropiada de los compuestos de fórmula I, tales como ácido pícrico, ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico o ácido alcanforsulfónico . Sin embargo, un subgrupo preferido de sales consiste en sales de los compuestos de fórmula I con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , enantiómeros , mezclas racémicas, diastereoisómeros , hidratos y solvatos de estos compuestos. El término "solvatos de estos compuestos" implica la adición de moléculas de solvente inerte a los compuestos, formándose estos solvatos por su fuerza de atracción mutua. Los ejemplos de solvatos son monohidratos, dihidratos y alcóxidos. El término "derivados farmacéuticamente utilizables" significa, por ejemplo, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención y de compuestos prodroga. El término "derivados prodroga" significa compuestos de fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , y que se escinden rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. También incluyen derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . La invención también se refiere a mezclas de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , por ejemplo, en proporciones de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
En una manera de particular preferencia, son mezclas de compuestos estereoisoméricos . Los compuestos de la invención pueden prepararse llevando a cabo un procedimiento que comprende el acoplamiento de un ácido carboxilico de fórmula II: en el cual A y T son tal como se definieron con anterioridad para la fórmula I, opcionalmente en forma activada, con una amina de fórmula III III en la cual R, Xi, Yi, n y B son tal como se definieron con anterioridad, en presencia de una base.
El término "acoplamiento" significa la formación del correspondiente enlace amida. A fin de llevar a cabo este acoplamiento, podrá inspirarse de las condiciones de reacción descritas en la bibliografía para la síntesis peptídica. Un derivado activado del ácido II es un compuesto en el cual la función carboxílica -COOH fue reemplazada por una función más reactiva, tal como -CO-K, en la cual K designa un átomo de halógeno (especialmente un átomo de cloro) , una imidazolida ; p-nitrofenoxi ; 1-benzotriazol ; N-O-succinimida ; aciloxi (tal como pivaloiloxi) ; (alcoxi Ci-C4) carboniloxi ; grupo dialquil- o dicicloalquil-O-ureído . Cuando los compuestos de fórmula II se usan en su forma de ácido carboxílico libre, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, una carbodiimida, opcionalmente en presencia de un agente de activación, por ejemplo, hidroxibenzotriazol o hidroxisuccinimida . Los agentes de acoplamiento representativos son dicicloalquil- y dialquilcarbodiimidas, carbodiimidas que son solubles en un medio acuoso y, en especial, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida y (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida . Pueden utilizarse más en general cualquiera de los siguientes agentes de acoplamiento: hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il ) - ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) ; clorhidrato de l-etil-3- (3 ' - dimetilaminopropil) carbodiimida ; - cloroformato de isobutilo; - cloruro de metansulfonilo ; - hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfonio; tetrafluoroborato de cloro-N, , N' , N' -bis (te ra- metilen) formamidinio . Los ejemplos de solventes inertes preferidos son, en especial, hidrocarburos alif ticos y aromáticos opcionalmente halogenados (tales como hexano, heptano, tolueno, benceno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno) ; amidas (tales como for amida, N, N-dimetilformamida , dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y hexametilfosforilamida) ; y nitrilos (tales como acetonitrilo o isobutironitrilo) . La reacción se lleva a cabo de modo ventajoso en presencia de una base seleccionada entre piridina, 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) , 2 , 6-di-ter-butilpiridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , 1,5-diaza-biciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO o trietilendiamina) , trietilarnina, N, -diisopro-piletilamina, y base de Hünig o N-metilmorfolina . Cuando el ácido carboxílico se usa sin activación previa de la función carboxílica, los dos reactivos II y III se hacen reaccionar juntos, de preferencia, en cantidades equimolares. Cuando se usa una forma activada del ácido carboxilico, también se utilizan preferentemente en este caso cantidades equimolares del ácido II y de la amina III. Sin embargo, es posible usar el ácido o su forma activada en un ligero exceso respecto de la cantidad de amina presente: a modo de ejemplo, la relación molar del ácido carboxilico o de su forma activada respecto de la amina varía entre 1 y 3 y, con preferencia, entre 1 y 2, por ejemplo, entre 1 y 1,5. La temperatura de reacción se mantiene ventajosamente entre la temperatura ambiente (15 y 35 °C) y el punto de reflujo del solvente. La temperatura de reacción oscila entre 15 y 40 °C y, mejor aún, entre 20 y 30 °C. De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, la forma activada del ácido carboxilico II que se usa es un cloruro de este ácido. El cloruro del ácido carboxilico II se prepara por la acción del cloruro de oxalilo sobre el ácido carboxilico II. Esta reacción se lleva a cabo de modo ventajoso a baja temperatura, por ejemplo, entre -20 y 15 °C, con preferencia, entre -5°C y 10 °C y, mejor aún, entre 0 y 5°C, en un solvente aprótico polar, tal como un hidrocarburo alifático o aromático opcionalmente halogenado tal como se definió con anterioridad (por ejemplo, diclorometano) ; una amida tal como se definió con anterioridad, con preferencia, N, -dimetil ormamida; un nitrilo tal como se definió con anterioridad, con preferencia, acetonitrilo . De modo ventajoso, se hace reaccionar un exceso de cloruro de oxalilo con el ácido carboxilico II. El cloruro de ácido del ácido carboxilico II puede prepararse de cualquier otra manera convencional, tal como por la acción de SOCI2, PCI3 o PCI5. Las aminas de fórmula III son preparadas fácilmente por una persona experta en el arte, llevando a cabo métodos conocidos por los especialistas en el arte. A modo de ejemplo, el Esquema de reacción 1 que figura a continuación muestra las etapas para la preparación de un aminoalcohol de fórmula III, en la cual R representa H, n representa 2, un primer -CXY representa -CH2 y un segundo -CXY-representa -CH (CH2-OSiR1R2R3) -. Esquema de reacción 1 En el Esquema de reacción 1, R1, R2 y R3 son tal como se definieron con anterioridad. En la etapa i) , se hace reaccionar un compuesto de fórmula VIII, en presencia de una base, con un derivado alílico de fórmula IX: CH2 = CH-CH2-Lv en la cual Lv es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, con preferencia, un átomo de bromo; arilsulfonilo opcionalmente sustituido por alquilo (tal como toluensulfonilo) ; o alquilsulfonilo opcionalmente halogenado (tal como mesilo o CF3-S02-) . Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier solvente polar, tal como un hidrocarburo ali ático o aromático opcionalmente halogenado, una amida o un nitrilo, tal como los definidos con anterioridad; o en un éter (tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o dietilenglicoldimetiléter) ; o una cetona (tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona) . De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, la base es una base mineral, tal como NaOH, KOH, NaHC03( Na2C03, HC03 o K2C03. La temperatura de reacción varía, con preferencia, entre 15 y 40°C y, mejor aún, entre 20 y 30°C. Se utiliza usualmente un ligero exceso del reactivo IX respecto de la cantidad del compuesto VIII aplicada. De esta manera, la relación molar del compuesto IX respecto del compuesto VIII varía, con preferencia, entre 1 y 3 y, mejor aún, entre 1 y 2. De modo similar, la relación molar de la base respecto del compuesto VIII varía entre 1 y 3 y, mejor aún, entre 1 y 2. En la etapa ii) , se lleva a cabo la oxidación del enlace doble terminal del compuesto VII. Para realizar esto, puede utilizarse un agente de oxidación, tal como ácido metacloroperbenzoico . La reacción se lleva a cabo, con preferencia, en un solvente aprótico polar, tal como uno de los definidos con anterioridad. El solvente es, con preferencia, un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano . Esta reacción se lleva a cabo de modo ventajoso a temperatura ambiente, es decir, entre 15 y 35°C. Cuando se usa ácido meta-cloroperbenzoico como agente de oxidación, este agente se utiliza en un ligero exceso respecto de la cantidad del compuesto VII. En este caso, también una relación molar del agente de oxidación respecto del compuesto VII varía entre 1 y 3, por ejemplo, entre 1 y 2. En la etapa iii) , el epóxido de fórmula VI se trata por la acción de una base, tal como un hidruro de metal alcalino o un alcóxido de metal alcalino. Los ejemplos preferidos de los alcóxidos de metal alcalino incluyen metóxido, etóxido o ter-butóxido de sodio o de potasio. La base es, con mayor preferencia, metóxido de sodio. Cuando la base es un alcóxido de metal alcalino, la reacción se lleva a cabo, con preferencia, en el correspondiente alcanol . La temperatura depende más en particular de la base seleccionada . Cuando la base es un alcóxido de metal alcalino, el procedimiento se llevará a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente, es decir, entre 15 y 35°C. Usualmente puede utilizarse un gran exceso de base respecto de la cantidad de epóxido presente, por ejemplo, de 3 a 10 equivalentes y, con preferencia, de 4 a 6 equivalentes. En la etapa iv) , el derivado de sililo IV se prepara de una manera conocida per se. En general, se hace reaccionar el correspondiente compuesto de fórmula X Lv-Si RXR2R3 X en la cual Lv, R1, R2 y R3 son tal como se definieron con anterioridad, con un compuesto de fórmula V, en presencia de una base, tal como una base orgánica. Los ejemplos de bases orgánicas apropiadas son N-metilmorfolina , trietilamina, tributilamina , diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina , piridina, 4- (1-pirrolidinil) piridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino) iridina, 2 , 6-di-t-butil-4-metilpiridina, quinolina, N, N-dimetilanilina y dietilanilina . Con preferencia, la trietilamina se usa como una mezcla con 4- (N, -dimetilamino) piridina . Cuando Lv representa un átomo de halógeno, y, más particularmente, un átomo de cloro, la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico polar, por ejemplo, un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano . Esta reacción se lleva a cabo de modo ventajoso a temperatura ambiente, por ejemplo, entre 15 y 35°C. Convencionalmente se utiliza un exceso del compuesto X respecto de la cantidad del compuesto V. La relación molar de la cantidad del derivado de sililo X respecto del compuesto V varía preferentemente entre 1 y 2 equivalentes, por ejemplo, entre 1 y 1,5 equivalentes. En la etapa v) , se lleva a cabo la hidrogenación de la función nitro en una función amino . Esta reacción se realiza, por ejemplo, en condiciones catalíticas, a una temperatura de entre 15 y 35°C. El catalizador puede ser, por ejemplo, paladio sobre carbón, y el solvente un alcanol en C1-C4, tal como etanol o metanol . El compuesto obtenido de fórmula Illa es un compuesto de fórmula III a partir del cual pueden prepararse muchos otros compuestos de fórmula III, por simple transformación química. Como variante, pueden prepararse compuestos de fórmula III convirtiendo el compuesto de fórmula V y luego hidrogenando la función nitro en una función amino. A modo de ejemplo, el Esquema de reacción 2 muestra la preparación de un derivado alcoxilado de fórmula Illb: Esquema de reacción 2 Ub donde r representa alquilo en Ci-C14. En la etapa vi) , se lleva a cabo la alquilación del compuesto V. Esta reacción de alquilación puede llevarse a cabo en condiciones estándar, por ejemplo, por la acción de un yoduro de alquilo o, más en general, de un halogenuro de alquilo en presencia de un hidruro de metal alcalino, en un solvente aprótico fuertemente polar. De una manera de preferencia particular, la base es hidruro de sodio. Pueden utilizarse otros hidruros, por ejemplo, como los que se definieron con anterioridad. Para esta reacción es particularmente apropiada una temperatura de entre 10 y 30°C y, con preferencia, de entre 20 y 25°C. Cuando el reactivo es un yoduro de alquilo y la base es un hidruro de sodio, el solvente es, con preferentemente, dimetilformamida . Se desea que la base y el yoduro de alquilo estén presentes en exceso en el medio de reacción. De esta manera, por ejemplo, el hidruro de sodio está presente en una proporción de 1,5 a 3 equivalentes molares respecto del compuesto V, y el yoduro de alquilo está presente en una proporción de 3 a 10 equivalentes molares respecto del compuesto V. La reacción de hidrogenación en la etapa vii puede llevarse a cabo, ventajosamente, en las mismas condiciones que las descritas con anterioridad para la etapa v) . Los compuestos de fórmula Illa y sus derivados de fórmula lile que figuran a continuación son parte integrante de la invención: lile Los derivados Ule pueden obtenerse (i) ya sea por hidrogenación catalítica en condiciones similares a las descritas con anterioridad, (ii) o por desprotección de la función hidroxilo del compuesto Illa, por ejemplo, por la acción del fluoruro de tetrabutilamonio en las condiciones descritas en la bibliografía, por ejemplo, a temperatura ambiente (15-35°C), en un solvente de tipo éter, tal como tetrahidrofurano, por la acción de un gran exceso de fluoruro de tetrabutilamonio (2 a 10 equivalentes) . Cuando A y T representan, de modo independiente, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, los compuestos de fórmula II pueden prepararse llevando a cabo el esquema de reacción de reacción 3 que figura a continuación: Esquema de reacción 3 lia donde T representa fenilo; y (~*~ designa el o los posibles sustituyentes de T. En la etapa viii), el acoplamiento de compuestos XII y XIII puede llevarse a cabo en presencia de fluoruro de cesio y Pd(PPh3)4 o un complejo de paladio 0 equivalente. La reacción se lleva a cabo, con preferencia, a una temperatura de entre -10°C y 10°C y, mejor aún, entre -5°C y 5°C. Como solvente, se desea llevar a cabo el procedimiento en un solvente aprótico polar, tal como un éter y, más particularmente, éter dimetílico o cualquiera de los éteres mencionados con anterioridad. Para realizar esta reacción, se recomienda un ligero exceso del derivado de bromo. De esta manera, se desea que la relación molar del derivado de bromo XII respecto del aldehido XIII varíe entre 1 y 3, con preferencia, entre 1 y 2 y, mejor aún, entre 1 y 1,5. El complejo de paladio está presente en el medio de reacción en una cantidad catalítica. Es particularmente apropiada una relación molecular del complejo de paladio respecto del compuesto XIII inferior a 0,1 y, con preferencia, inferior a 0,7. De acuerdo con la relación molar de CsF respecto del compuesto XIII, ella varía entre 1 y 5, con preferencia, entre 2 y 4 y, mejor aún, entre 2 y 3. El compuesto XIV se oxida en el compuesto lia por acción de un agente de oxidación. Los agentes de oxidación que pueden seleccionarse incluyen cualquier agente de oxidación conocido en el arte para oxidar una función aldehido en una función ácido carboxílico . Un agente de oxidación de particular preferencia que puede mencionarse es el reactivo de Jones (Cr03 / H2S04) . El solvente que puede usarse para esta reacción es, con preferencia, un solvente polar miscible con agua, siendo el reactivo de Jones una solución acuosa al 98% de Cr03 en H2S0 . El solvente es, con preferencia, la acetona. De acuerdo con una forma de realización de preferencia, la temperatura de reacción se mantiene entre -10 °C y +10 °C y, con preferencia, entre -5°C y +5°C. La cantidad de agente de oxidación varía entre 1 y 10 y, mejor aún, entre 2 y 5 equivalentes molares respecto de la cantidad de aldehido usado. Como variante, la reacción de oxidación del compuesto XIV en el compuesto lia puede llevarse a cabo por acción del permanganato de potasio. La relación molar del permanganato de potasio respecto del compuesto XIV varía ventajosamente entre 1 y 5, con preferencia, entre 1 y 3 y, mejor aún, entre 1,3 y 1,8. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un medio acuoso monofásico, tal como una mezcla de agua y acetona en una proporción que varía entre 20/80 y 80/20. La temperatura de reacción oscila, en general, entre 10 y 50°C y, mejor aún, entre 20 y 40°C, por ejemplo, entre 30 y Cuando A y T representan, de modo independiente, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, los correspondientes compuestos de fórmula II pueden prepararse llevando a cabo el Esquema de reacción de reacción 4 que figura a continuación: Esquema de reacción 4 donde T representa fenilo opcionalmente sustituido y el grupo fenilo que representa A puede estar opcionalmente sustituido, donde ^ designa el o los posibles sustituyentes en A. En la etapa x) , la función carboxilica del compuesto XV está protegida por un grupo de protección temporario Pr. Tales grupos están descritos especialmente en " Protective Groups in Organic Synthesis" , Greene T. W. y Wuts P. G. M., publicado por John Wiley e hijos, 1991, y en " Protecting Groups", Kocienski P. J. , 1994, Georg Thieme Verlag. Con mayor preferencia, el grupo Pr es un grupo alquilo y la función carboxílica está protegida en forma de un éster. La reacción de esterificación puede llevarse a cabo por simple reacción del ácido carboxílico XV con el correspondiente alcohol Pr-OH, donde Pr representa alquilo, tal como alquilo C1-C4 y, mejor aún, metilo, y esta reacción tiene lugar en presencia de un catalizador ácido tal como un ácido sulfónico . Tales ácidos son ácidos alquilsulfónicos en especial opcionalmente halogenados (por ejemplo, ácido metilsulfónico y ácido trifluorometilsulfónico) , y ácidos arilsulfónicos opcionalmente sustituidos por alquilo en el núcleo arilo (por ejemplo, ácido paratoluensul fónico) . En términos estrictos, es suficiente una relación estequiométrica del catalizador ácido respecto del alcohol. El solvente es, en general, el alcohol usado como reactivo que luego está presente en un gran exceso. La temperatura de reacción en las condiciones antes mencionadas se mantiene usualmente entre 40 °C y 150 °C; esta temperatura es, de modo ventajoso, el punto de reflujo del solvente. En la etapa xi) , el acoplamiento se lleva a cabo entre el compuesto XVI y TB(OH)2, el cual se realiza en presencia de un complejo de paladio 0, tal como Pd(PPh3)4, y una base, con preferencia, una base mineral, tal como un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio), un bicarbonato de metal alcalino (bicarbonato de sodio o de potasio) o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo, carbonato de sodio o de potasio) . Los solventes apropiados son solventes apróticos polares, tales como los que se mencionaron con anterioridad. Entre éstos, se prefieren en especial los nitrilos y, en particular, el acetonitrilo . Esta reacción se lleva a cabo, en general, ajustando la relación molar del TB(OH)2 respecto del compuesto de fórmula XVI entre 1 y 3, con preferencia, entre 1 y 2 y, mejor aún, entre 1 y 1,4. De modo similar, la base se usa en una cantidad tal que la relación molar de la base respecto del compuesto de fórmula XVI varíe entre 1 y 3, por ejemplo, entre 1 y 2 y, mejor aún, entre 1 y 1,5. El complejo de paladio (0) usado está presente en el medio de reacción en una cantidad catalítica. De esta manera, la relación molar de dicho complejo respecto del compuesto de fórmula XVI varía preferentemente entre 0, 01 y 0,1. En la etapa xii) , el éster de fórmula XVII está desprotegido. Las condiciones de reacción serán establecidas fácilmente por un especialista en el arte como una función del grupo de protección de la función carboxílica. Con este objetivo, un especialista en el arte puede referirse a las publicaciones mencionadas con anterioridad, a saber Protective Groups in Organic Synthesis y Protecting Groups de Kocienski.
Cuando el grupo Pr es un grupo alcoxi, la función carboxílica está fácilmente liberada por la acción de una base, con preferencia, de una de las bases minerales mencionadas previamente . A modo de ejemplo, es apropiado utilizar hidróxido de sodio a una temperatura de entre 30 y 100°C en un medio alcohólico acuoso (tal como una mezcla de un alcohol inferior en Ci-C4 - metanol - en agua) . Los compuestos de fórmula I que llevan funciones Xi y/o Yi particulares pueden obtenerse por simple transformación de los correspondientes compuestos de fórmula I que llevan funciones precursoras apropiadas . A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula I, en la cual Xi y/o Yi representan u4-CO-G, donde u4 es alquilenoxi y G representa un grupo alifático hidrocarbonado saturado puede prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula I, en la cual Xi y/o Yi representan u3-OW, donde u3 es alquileno y representa H, por acilación en condiciones estándar. De esta manera, el grupo -CH2-OH puede convertirse fácilmente en un grupo -CH2-0-CO-CH3 por acción de Ac20 en presencia de una base, por ejemplo, por acción de Ac20 en piridina.
A modo de ejemplo adicional, es posible convertir una función -u3-OW, donde u3' es alquileno y W representa H en una función -u5-CO-NH-J, donde u5 es alquilenoxi y donde J es un grupo alquilo. Para realizar esto, se hace reaccionar el alquilisonitrilo apropiado con el correspondiente compuesto de fórmula I que contiene al menos una función Xi y/o Yi = u3-OW.
A modo de ejemplo, la función -CH2-OH se convierte en una función CH2-0-CO-NEt por acción de EtNCO en presencia de diisopropiletilamina en diclorometano a 40°C. Otro ejemplo es el de la transformación de la función u3-OW, donde u3 es alquileno y W representa H en una función u3-OW, donde u3 es tal como se definió con anterioridad y W es alquilo. Esta transformación puede llevarse a cabo por acción de un hidruro básico, tal como hidruro de sodio en un halogenuro de alquilo (yoduro de metilo) en un solvente, tal como dimetilsulfóxido . Esta reacción puede producir la metilación simultánea de cualquier función amino presente en el compuesto de fórmula I . Los compuestos de fórmula la, en la cual T representa fenilo opcionalmente sustituido; A representa fenilo opcionalmente sustituido; y ()- designa el o los posibles sustituyentes en A, pueden prepararse por acoplamiento de un bromuro de fórmula XXI : en la cual ()-, B, Xi, Yi y n son tal como se definieron con anterioridad, con un compuesto de fórmula TB(OH)2, en la cual T es tal como se definió con anterioridad, en presencia de una base y un complejo de paladio 0, de modo de sintetizar el compuesto de fórmula la esperado: Como bases que pueden usarse, se prefieren bases minerales, tales como NaOH, KOH, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de sodio. Con preferencia, el complejo de paladio es tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) . Esta reacción se lleva a cabo, con preferencia, en un solvente aprótico polar, tal como un nitrilo, por ejemplo, acetonitrilo . El medio de reacción se calienta a reflujo a una temperatura de entre 50 y 120°C y, con preferencia, de entre 75 y 90°C. Con preferencia, se utilizarán cantidades estequiométricas de los reactivos en presencia de TB(0H) 2 y del compuesto de fórmula XXI, usando posiblemente el TB(OH)2 en exceso. Usualmente, la relación molar de TB(OH)2 respecto del compuesto de fórmula XXI varia entre 1 y 2 equivalentes. De modo similar, la base se utilizará en una proporción de 1 a 2 equivalentes respecto del compuesto de fórmula XXI. Por último, es suficiente en general una cantidad catalítica del complejo de paladio 0. Este catalizador estará presente, por ejemplo, en el medio de reacción, en una proporción de 1 a 5% en moles respecto del compuesto de fórmula XXI. El compuesto intermediario de fórmula XXI puede prepararse haciendo reaccionar el cloruro de fórmula XIX con la amina de fórmula XX de acuerdo con el siguiente esquema de reacción de reacción: en el cual las fórmulas ()-, Xi, Yi y n son tal como se definieron con anterioridad y hal representa un átomo de halógeno, llevando a cabo esta reacción preferentemente en presencia de una base . Los ejemplos de bases que pueden utilizarse son, en especial, bases orgánicas, tales como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 2 , 6-di-ter-butilpiridina, 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (DBU) , 1 , 5-diazabici-clo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1 , 4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO o trietilendiamina) o cualquier mezcla de ellos. En una manera de preferencia más particular, se usará la 4-dimetilaminopiridina . La reacción se lleva a cabo, con preferencia, en un solvente, por ejemplo, un nitrilo, tal como acetonitrilo . La adición del compuesto XIX al compuesto XX se lleva a cabo a baja temperatura, con preferencia, a una temperatura de entre -10 y +10°C, por ejemplo, de entre -5 y +5°C. El medio de reacción se mantiene luego durante el tiempo requerido a temperatura ambiente (es decir, a una temperatura de entre 15 y 30°C y, en especial, de entre 18 y 25°C) . La relación molar del compuesto XIX respecto del compuesto XX varía, con preferencia, entre 1 y 1,5 equivalentes y, mejor aún, entre 1 y 1,3 equivalentes. La base se introducirá en el medio de reacción en una proporción de 1 a 3 equivalentes respecto del compuesto XX y, mejor aún, en una proporción de 1,3 a 2 equivalentes. Cuando la base es una mezcla de trietilamina y 4-dimetilaminopiridina, dicha base se usa, con preferencia, en cantidades catalíticas. El compuesto de fórmula XIX pueden obtenerse en una manera convencional a partir del correspondiente ácido carboxílico de fórmula XV, por ejemplo, por acción de cloruro de oxalilo en un solvente aprótico polar y, con preferencia, en un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono. Para esta reacción, la temperatura del medio de reacción debe mantenerse, con preferencia, entre -10°C y +10°C y, en especial, entre -5°C y +5°C, y la temperatura se ajusta luego entre 30 y 80°C y, mejor aún, entre 40 y 60°C. Los compuestos de fórmula TB(OH)2, en la cual T representa arilo opcionalmente sustituido, pueden prepararse simplemente llevando a cabo el Esquema de reacción de reacción 5 que figura más abajo, Esquema de reacción 5 Ai"" Ar"' Ar"' xiii) xiv) Br B B(OH)2 / \ O O XXII XXIV Ra Ro Rc XXIII donde la fórmula Ar'" representa arilo; Ra, R , Rc y Rd representan, de modo independiente, alquilo Ci-Cg. En la etapa xiii), se hace reaccionar el compuesto XXII con un borano de fórmula XXV: OH Rd Rb R° XXV en la cual Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se definieron con anterioridad, en presencia de una base, tal como una base orgánica del tipo mencionado con anterioridad y, con preferencia, en presencia de trietilamina, y en presencia de un complejo de paladio II, por ejemplo, un cloruro de paladio II, tal como cloruro de bis (trifenilfosfira) paladio (II). La relación molar del compuesto XXV respecto del compuesto XXII varia con preferencia entre 1 y 2 equivalentes, por ejemplo, entre 1,2 y 1,8 equivalentes. El cloruro de paladio II está presente en una cantidad catalítica en el medio de reacción, por ejemplo, en una proporción de 2% en moles a 5% en moles respecto del compuesto de fórmula XXII. Como solvente de reacción, se desea seleccionar un éter lineal o cíclico tal como el éter dietílico, el éter di-ter-butílico, el dioxano o el tetrahidrofurano, con preferencia, el dioxano. La reacción se lleva a cabo, con preferencia, a temperatura ambiente, y el medio de reacción se eleva a una mayor temperatura," por . ejemplo, entre 50 y 150°C y, mejor aún, entre 80 y 120°C. En la etapa (xiv) , el compuesto de fórmula XXIV esperado se obtiene por acción del peryodato de sodio en presencia de acetato de amonio en un medio acuoso en el compuesto de fórmula XXIII. El medio de reacción que se seleccionará es, por ejemplo, una mezcla de una cetona, tal como acetona y agua o una mezcla de un alcohol inferior en (Ci-C4) y agua. Una temperatura apropiada es la temperatura ambiente (15 a 35°C), como una temperatura de entre 20 y 25°C. De modo ventajoso, el peryodato de sodio se usa en una proporción de 2 a 5 equivalentes y, mejor aún, en una proporción de 3 a 4 equivalentes respecto del compuesto de partida XXIII. La relación molar del peryodato de sodio respecto del acetato de amonio es usualmente de 1. Más en general, la cantidad de acetato de amonio se ajustará entre 2 y 5 equivalentes y, mejor aún, entre 3 y 4 equivalentes respecto del compuesto XXIII . Algunos de los compuestos intermediarios de fórmulas XXI, XIV, lia, Illb, XI, Illa y IV son nuevos y constituyen otro aspecto de la invención. Más específicamente, la invención se refiere a uno de los siguientes subgrupos de compuestos intermediarios: · los compuestos de fórmula XXIa: en la cual (+ designa el o los posibles sustituyentes en el grupo fenilo al que (+ está unido, los cuales están seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi, y, en especial, aquéllos para los cuales (+ representa metilo; • los compuestos de fórmula XlVa: en la cual + designa el o los posibles sustituyentes en el grupo fenilo al que (?_ está unido, los cuales están seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi, y, en especial, aquellos para los cuales 1+ designa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; · los compuestos de fórmula Ilb: donde P está seleccionado entre -OCF3, con la condición de que <+ no represente hidrógeno; -CO-CH (CH3) ; - (CH2) 2-0-CO-CH3; -(CH2)2-CO-0-CH3; y - (CH2) 2-0-CO-NH-CH2-CH3; <->- designa el o los posibles sustituyentes en el grupo fenilo al que (?" está unido, los cuales están seleccionados entre hidrógeno, halógeno tal como cloro, alquilo tal como metilo, y alcoxi tal como metoxi, y, en especial, están seleccionados entre: - ácido 6-metil- ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxílico; - ácido 6-metoxi-4' -trifluorometoxibifenil-2-carboxilico; - ácido 6-cloro- ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxí lico; - ácido 4' -isobutirilbifenil-2-carboxí lico; - ácido 4 ' - ( 2-acetoxietil ) ifenil-2-carboxilico; - ácido 4' - (2-metoxicarboniletil) bifenil-2-carboxí lico; - ácido '- (2-etilcarbamoiloxietil) ifenil-2-carboxilico; ácido 4'- (2-etilcarbamoiloxietil) - 6-metilbifenil-2- carboxí lico; • los compuestos de fórmula Illd: en la cual r representa alquilo (Ci-Ct;) , con preferencia, metilo, y NH2 está ubicado en la posición 6 ó 7, con la exclusión de la 2-etoximetil-2 , 3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxin-7 ilamina , y, en especial, los seleccionados entre: - 3-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxin-6-ilamina; y - 2-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-i lamina; • los compuestos de fórmula XI a: en la cual r representa alquilo (Ci-C6) , con preferencia, metilo, y NO2 está ubicado en la posición 6 ó 7, con la exclusión de la 2-etoximetil-7-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxina, y, en especial, los seleccionados entre: - 2-metoximetil-7-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina, - 2-metoximetil-6-nit o-2 , 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxina; • los compuestos de fórmula lile: en la cual R1, R~ y R3 representan, de modo independiente, alquilo (Ci-C6) y -NH2 está ubicado en la posición 6 ó 7, y, en especial, los seleccionados entre: 3- (ter-butildimetilsilaniloximetil) -2, 3- dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-6-ilamina, y 2- (ter-butildimetilsilaniloximetil ) -2,3- dihidrobenzo [1,4] dioxiri-6-il-amina; • los compuestos de fórmula IVa: en la cual R1, R2 y R3 representan, de modo independiente, alquilo (Ci-C^) ; y N¾ está ubicado en la posición 6 ó 1, y, en especial, los seleccionados entre: ter-butildimetil ( 7 -nitro-2 , 3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-2- ilmetoxi) silano; ter-butildimetil ( 6-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [l,4]dioxin-2- ilmetoxi) silano. De acuerdo con otro sus aspectos, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o varios compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en combinación con uno o varios excipientes. Estas composiciones pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos, de cápsulas o de gránulos de liberación inmediata o controlada, por vía intravenosa en forma de una solución inyectable, por vía transdérmica en forma de un dispositivo transdérmico adhesivo, por vía local en forma de una solución, una crema o un gel . Una composición sólida para administración oral se prepara adicionando al principio activo un relleno y, de ser apropiado, un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un colorante o un corrector del sabor, y formando la mezcla en un comprimido, un comprimido recubierto, un granulado, un polvo o una cápsula. Los ejemplos de rellenos incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio, y los ejemplos de aglutinantes incluyen alcohol poli (vinílico) , éter poli (vinílico) , etilcelulosa, metilcelulosa , acacia, goma tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol , sílice y aceites vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquier colorante permitido para usar en medicamentos. Los ejemplos de correctores del sabor incluyen cacao en polvo, menta en forma de hierba, polvo aromático, menta en forma de aceite, borneol y canela en polvo. Huelga decir que el comprimido o el granulado pueden estar apropiadamente recubiertos con azúcar, gelatina o similares. Una forma inyectable que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo se prepara, de ser apropiado, mezclando dicho compuesto con un regulador del pH, un agente amortiguador, un agente de suspensión, un solubilizante , un estabilizante, un agente para la tonicidad y/o un agente conservante, y convirtiendo la mezcla en una forma inyectable por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un procedimiento convencional. De ser apropiado, la forma inyectable obtenida puede liofilizarse por medio de un procedimiento convencional. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitano polietoxilado . Los ejemplos de solubilizantes incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitano polietoxilado y el éster etílico de ácido graso de aceite de ricino. Además, el estabilizante incluye sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que el agente conservante incluye p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol . Los compuestos de fórmula I y las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles como inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) . Como tales, pueden usarse en el tratamiento de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, pancreatitis, hiperglucemia, obesidad, aterosclerosis y dislipidemia relacionada con la diabetes.
De esta manera, de acuerdo con otro más de sus aspectos, la invención se refiere al uso de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento que inhibe la proteína microsomal de transferencia de trigliceridos. Los compuestos de la invención también permiten la inhibición de la secreción de las apoproteínas B (apo B) . Se realizaron los siguientes ensayos para demostrar la inhibición de la actividad de la MTP y la inhibición de la secreción de la apo B. Análisis de la inhibición de la actividad de la MTP La inhibición de la actividad de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) se ensayó utilizando el siguiente protocolo operativo. La inhibición de la actividad de la MTP con un compuesto puede cuantificarse observando la inhibición de la transferencia de un triglicérido marcado, de una partícula dadora a una partícula aceptante, en presencia de la MTP. El procedimiento para la preparación de la MTP se basa en el método de etterau y Zilversmit (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875: 610) . Se extraen unos pocos gramos de hígado de hámster dorado y luego se enjuaga varias veces en 250 mM de una solución de sacarosa a 0°C. Todas las etapas siguientes se realizaron a +4°C. Se prepara un homogenado con una concentración del 50% en sacarosa 250 mM utilizando un molino de Teflón y luego se centrifuga durante 10 minutos a 10.000 x g a +4°C. El sobrenadante se centrifuga luego a 105.000 x g durante 75 minutos a +4°C. El sobrenadante se descarta y el pellet microsomal se recoge en 3 mi (por g de hígado de partida) de Tris/HCl 150 mM pH 8,0. Se conservan fracciones promedio de 1 mi a -80 °C hasta el momento de usar. Tras descongelamiento de una fracción de microsomas (1 mi) , se agregan 12 mi de buffers refrigerados Tris/HCl 50 mM, KC1 50 mM, MgCl2 5 mM pH 7,4 y 1,2 mi de desoxicolato (0,54% en agua) . Después de incubar durante 30 minutos a +4°C con agitación moderada, la suspensión se centrifuga a 105.000 g durante 75 minutos. El sobrenadante que comprende la MTP soluble se dializa contra el buffer Tris/HCl 150 mM, NaCl 40 mM, EDTA 1 mM, azida de sodio al 0,02% pH 7,4 (5 veces un litro durante 2-3 días) . La MTP se conserva a +4°C, es estable durante al menos 30 días y se usa en el ensayo sin modificar.
Las partículas dadoras (liposomas) se preparan a partir de 208 µ? de L-fosfatidilcolina a una concentración de 10 mg/ml en cloroformo, y 480 µ? de [3H] -trioleína a una concentración de 0,5 mCi/ml en tolueno. Tras agitar, la solución se evapora en nitrógeno, se extrae en 6 mi de buffer Tris/HCl 50 mM, KC1 50 mM, MgCi2 5 mM pH 7,4 y se incuba en un baño ultrasónico durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los liposomas se conservan a +4°C y se sonican nuevamente durante 10 minutos antes de cada uso.
Las partículas aceptantes son lipoproteínas biotiniladas de baja densidad (LDL-biot) . Estas partículas son provistas por la empresa Amersham. La mezcla de reacción se prepara en placas blancas no tratadas de ½ cavidad (Corning Costar) adicionando, en el siguiente orden: 5 µ? de buffer HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, BSA 0,1% (p/v) , azida de sodio al 0,05% (p/v) , pH 7,4; 5 µ? de liposomas; 5 µ? de LDL-biot; 5 µ? de productos de ensayo en DMSO; 5 µ? de MTP. Después de incubar durante 18-24 horas a 37°C, se detiene la reacción adicionando 100 µ? de perlas Amersham SPA {Scintillation Proximity Assay) acopladas por estreptavidina, y se cuenta la radioactividad utilizando un Top Count (Packard) al menos una hora después. La inhibición de la transferencia de los triglicéridos con un compuesto se refleja a través de una reducción en la radioactividad transferida. El porcentaje de inhibición para un compuesto dado se determina respecto de los controles que no comprenden compuestos en la mezcla de reacción. Los resultados se expresan en términos de la IC50, es decir, la concentración que permite una inhibición del 50% de la MTP. Estos resultados se resumen en la tabla que figura a continuación para algunos compuestos representativos de la invención.
TABLA Ejemplo Ejemplo 33 Ejemplo 40 Ejemplo 42 Ejemplo 48 Ejemplo 49 Ejemplo 90 Ejemplo 91 Ejemplo 93 Ejemplo 94 Ejemplo 98 Análisis de la secreción de la apo B en la linea celular humana HepG2 : Puede evaluarse la actividad de un compuesto de acuerdo con la invención midiendo la inhibición de la secreción de la apo B en células HepG2. Las células HepG2 (ECACC - ° 85011430) se usan como modelo en el estudio de la secreción hepática in vitro de las lipoproteinas (Dixon J. y Ginsberg H. - J. Lipid. Res. - 1993, 34:167-179) . Las células HepG2 se cultivan en medio de Eagle modificado con Dulbecco que comprende 10% de suero fetal de ternero (DMEM y FBS - Gibco) en placas de 96 cavidades en una atmósfera de dióxido de carbono 5% durante 24 horas (confluencia de aproximadamente 70%). Los compuestos de ensayo se disuelven a una concentración de 2 ó 10 m en dimetilsulfóxido (DMSO) . Se hacen diluciones seriales (1:3,16) en DMSO y se agregan (1:200- Robot Multimek Beckman) al medio de cultivo (200 microlitros) y por último se incuban durante 24 horas en las diversas cavidades que contienen las células HepG2. El sobrenadante de 24 horas de cultivo diluido hasta 1:5 (solución salina amortiguada con fosfato: PBS que comprende 1% de albúmina se suero bovino) se ensaya de acuerdo con un método de ELISA sandwich especifico para la apo B humana. Los resultados se expresan en términos de la IC50, es decir, la concentración que produce una inhibición del 50% de la secreción de la apo B en las células HepG2. Estos resultados se reúnen en la tabla que figura a continuación para algunos compuestos representativos de la invención . TABLA E emplo IC50 (nM) Ejemplo 32 97 Ejemplo 33 68 Ejemplo 41 129 Ejemplo 49 302 Ejemplo 51 72 Ejemplo IC50 (nM) Ejemplo 53 195 Ejemplo 20 65 Ejemplo 21 197 Ejemplo 69 288 Ejemplo 57 219 Ejemplo 90 30 Ejemplo 91 213 Ejemplo 93 65 Ejemplo 94 66 Ejemplo 95 24 Ejemplo 96 13 Ejemplo 99 86 Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención con mayor detalle. Los espectros de resonancia magnética nuclear son los espectros protónicos, adquiridos a 300 MHz, y a temperatura ambiente. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm y su referencia se toma en cada caso según la señal del solvente deuterado (cloroformo 7,25 ppm o dimetilsulfóxido a 2,5 ppm).
Las señales se describen mediante las siguientes abreviaturas: s = singulete, d = doblete, t = triplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, td = triplete de dobletes, m = multiplete, sept = septeto.
Los espectros de masa se adquieren utilizando un aparato LC/MS Platform-LC de Waters/Micromass en modo de electropulverización positiva con una tensión de cono de 20 voltios . p.f. designa el punto de fusión. MS designa los datos de espectrometría de masa. NMR designa los datos de resonancia magnética nuclear. Preparación 1 Preparación de 4-acetoxietil-l-bromobenceno Se agregan 2,0 mi (28,1 mmol) de cloruro de acetilo a una solución enfriada con hielo de 3,76 g (18,7 mmol) de alcohol 4-bromofenetílico y 5,2 mi (37,3 mmol) de trietilamina en diclorometano . La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y luego se diluye en éter dietílico. La fase orgánica se lava con HCl 1 N (dos veces) , con solución saturada acuosa de NaHC03 y luego con solución salina saturada acuosa, tras lo cual se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto obtenido (4,56 g, 100%) es puro y no requiere de una posterior purificación. Preparación 2 Preparación de 4 ' -acetoxietilbifenil-2-carboxaldehído Se agregan 590 mg (1,11 mmol) de Pd(PPh3)4 en nitrógeno a una mezcla de 4,56 g (18,7 mmol) de acetato de 4-bromofenetilo , 2,56 g (17,1 mmol) de ácido 2-formilbencenborónico y 7,78 g (51,2 mmol) de fluoruro de cesio en 86 mi de 1 , 2-dimetoxietano . La mezcla resultante se calienta a 90 °C durante toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con éter dietílico. La mezcla combinada de las diversas fracciones extraídas se lava con agua y luego con solución salina saturada acuosa, tras lo cual se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía de flash (acetato de etilo/hexano) para obtener 1,97 g (50%) de producto puro. Preparación 3 Preparación de ácido 4 ' -acetoxietilbifenil-2-carboxílico Se agregan gota a gota 11,2 mi de una solución de reactivo de Jones preparada por disolución de 35 g de Cr03 en H2S0 al 98% (31,6 mi) en 100 mi de agua a una solución de 4,0 g (14,9 mmol) del aldehido preparado en la Preparación 2 anterior, en 75 mi de acetona a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante seis horas. El medio de reacción se diluye luego con éter dietílico y se filtra a través de gel de sílice (lavado con éter) . El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en éter dietílico y se lava dos veces con agua y con solución salina saturada acuosa, tras lo cual se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El rendimiento es de 2,77 g (65%) .
Preparación 4 Preparación de 4- (l-hidroxi-2-metilpropil) -1-bromobenceno Se agregan gota a gota 20 mi de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (40 mmol) a una solución de 7,4 g (40 mmol) de 4-bromobenzaldeh£do en 20 mi de éter dietílico a -78°C, mantenido bajo nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se mantiene a -78 °C agitando durante dos horas, tras lo cual se detiene la reacción por incorporación de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se deja a temperatura ambiente hasta alcanzarla, tras lo cual la fase acuosa se extrae tres veces con éter dietílico. Las fracciones de éter combinadas se lavan a continuación con HC1 1 N, con agua y con solución salina saturada acuosa, tras lo cual la solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. Se obtienen 8,33 g de producto bruto que presenta una pureza del 60%, consistiendo el resto en el aldehido de partida. Preparación 5 Preparación de 4- (l-oxo-2-me ilpropil) -1-bromobenceno Se agregan 15,4 mi de una solución de reactivo de Jones, preparada por disolución de 35 g de Cr03 en H2S04 al 98% (31,6 mi) en 100 mi de agua a una solución de 4,7 g (alrededor de 20,5 mmol) del alcohol obtenido en la Preparación 4 (con una pureza del 60%, como resultado de la reacción para llevar a cabo la Preparación 4) en 61 mi de acetona. A las dos horas, un análisis por cromatografía de capa delgada muestra que todo el material de partida se había consumido. A continuación, el medio de reacción se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en éter dietílico, se lava con NaOH 1 N (dos veces) , con agua y con una solución salina saturada acuosa. La fase orgánica se seca luego sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida para obtener 2,85 g (aproximadamente 46% de 4-bromobenzaldehído) . El producto es suficientemente puro para usarse sin una purificación posterior. Preparación 6 Preparación de 4 ' - ( l-oxo-2-metilpropil ) bifenil-2-carboxaldehído Se agregan 385 mg (0,33 mmol) de Pd(PPh3)4 a una solución de 2,78 g (12,25 mmol) de la bromocetona obtenida en la Preparación 5 anterior, 1,67 g (11,15 mmol) de ácido 2-formilbencenborónico y 5,07 g (33,37 mmol) de fluoruro de cesio en 56 mi de 1 , 2-dimetoxietano mantenido bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calienta a 90°C durante toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con éter dietílico. Las fracciones extraídas combinadas se lavan con agua y a continuación con solución salina saturada acuosa, tras lo cual se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión Gl reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía de flash (acetato de etilo/hexano) para obtener 1,56 g (55%) de producto puro. Preparación 7 Preparación de ácido 4 ' - ( l-oxo-2-metilpropil ) bifenil-2-carboxílico Se agregan 5 ral. de una solución de reactivo de Jones, preparada por disolución de 35 g de Cr03 en H2S04 al 98% (31,6 mi) en 100 mi de agua, a una solución de 1,3 g (5,15 mmol) del aldehido obtenido en la Preparación 6 disuelto en 20 mi de acetona, mantenido a 0°C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se recoge en éter dietílico y se filtra a través de gel de sílice (lavado con éter dietílico) . El filtrado se extrae con NaOH 1 N. Las fracciones básicas se acidifican a continuación con HCl 1 N y se extraen tres veces con acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo se lavan con agua y luego con solución salina saturada acuosa, tras lo cual la solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El rendimiento es de 1,40 g (100%) . Preparación 8 Preparación de 4-etilaminocarboniloxietil-l-bromobenceno Se disuelven 2,0 g (9,95 mmol) de alcohol p-bromofenetílico en 15 mi de diclorometano y se agregan 1,73 mi (1,29 g, 9,95 mmol) de N, N-diisopropiletilamina . El medio de reacción se trata con 1,42 g (19,9 mmol) de isocianato de etilo en 5 mi de diclorometano y luego se calienta a 40°C durante toda la noche. El medio de reacción se enfría posteriormente hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y después se lava con agua y con solución salina saturada acuosa. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida para obtener 3,13 g de producto crudo. Este producto bruto se purifica por cromatografía en una columna de sílice, utilizando como eluyente una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter de petróleo, para obtener un aceite incoloro puro (1,64 g, es decir, un rendimiento del 61%) . Preparación 9 Preparación de 4 ' -etilaminocarboniloxietilbifenil-2-carboxaldehído Se agregan 0,203 g (0,176 mmol) de Pd(PPh3)4 a una solución de 1,23 g (8,23 mmol) de ácido benzaldehído-2-borónico, 1,60 g (5,88 mmol) del bromuro obtenido en la Preparación 8 y 2,66 g (17,5 mmol) de fluoruro de cesio en 22 mi de 1 , 2-dimetoxietano . La solución se calienta luego a 85°C durante toda la noche bajo nitrógeno. El medio de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y luego se diluye con éter dietílico y se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto (1,96 g) se purifica por cromatografía en una columna de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/hexano en una relación 1:4. El producto se obtiene en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,35 g: un rendimiento del 77%). Preparación 10 Preparación de ácido 4 ' -etilaminocarboniloxietilbifenil-2-carboxílico Se disuelven 1,34 g (4,51 mmol) del aldehido obtenido en la Preparación 9 en 11 mi de acetona y se enfrían hasta 0°C. Se agregan gota a gota 3 mi de un reactivo de Jones, preparado por disolución de 35 g (350 mmol) de trióxido de cromo disuelto en acido sulfúrico al 98% (31,6 mi) en 100 mi de agua, y la solución se agita después a 0°C durante 1 hora. El medio de reacción se agita posteriormente durante toda la noche a temperatura ambiente. En ese momento, las sales de cromo se precipitan del medio de reacción. La solución se filtra a través de sílice, el producto se arrastra por lavado con acetato de etilo. La fase orgánica se extrae con NaOH 1 M, de modo de arrastrar el producto en la fase acuosa, dejando las impurezas en la fase orgánica. La fase acuosa se acidifica luego con HCl 1 M y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto se purifica por cromatografía en una columna de sílice, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y de éter de petróleo en una relación de 2:1. De esta manera, se obtiene una sustancia sólida incolora (1,0 g: un rendimiento del 71%) . Preparación 11 Preparación de 3-nitro-6-aliloxifenol Se agregan 7,59 g (54,9 mmol) de K2C03 y luego 4,7 mi (54,3 mmol) de bromuro de alilo a una solución de 7,52 g (48,5 mmol) de 4-nitrocresol en 125 mi de N, N-dimetilformamida . El medio de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, y luego se diluye con agua y se extrae dos veces con éter dietílico. Las trazas del cresol de partida quedaron así en la fase acuosa básica. Las fracciones de éter combinadas (que contienen una mezcla del derivado monoalílico deseado y del derivado bisalílico) se extraen luego dos veces con NaOH 1 N. Posteriormente se descarta la fase de éter y las fracciones básicas combinadas se acidifican hasta un pH = 3 con HC1 2 N. La fase acuosa se extrae luego tres veces con éter. Las fracciones de éter combinadas se lavan a continuación con agua y con solución salina saturada acuosa, tras lo cual la solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. Se obtienen 4,18 g (44%) del derivado monoalílico deseado, siendo este producto suficientemente puro para ser usado sin una purificación posterior. Preparación 12 Preparación de epóxido de 3-nitro-6-aliloxifenol Se agregan 6,8 g (23,6 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico al 60% a una solución de 4,18 g (21,4 mmol) del compuesto alílíco obtenido en la Preparación 11 en 42 mi de diclorometano . El medio de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, hasta que un análisis por cromatografía de capa delgada indica el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se diluye luego con éter dietílico y se extrae tres veces con solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava después con agua y con solución salina saturada acuosa, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentra a presión reducida. El medio de reacción bruto se tritura luego con éter dietílico para eliminar el exceso de ácido meta-cloroperbenzoico y sus subproductos, para obtener 2,68 g (59%) del epóxido deseado, el cual es suficientemente puro para ser usado sin una purificación posterior. Preparación 13 Preparación de 7-nitro-2-hidroximetilbenzodioxano Se agregan 2,75 g (50,9 mmol) de metóxido de sodio a una solución de 2,68 g (12,7 mmol) del epóxido obtenido en la Preparación 12 en 50 mi de metanol . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fracciones combinadas se lavan con NaOH 1 N, con agua y con solución salina saturada acuosa y luego se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. El producto resultante, 1,92 g (72%), se usa en la siguiente reacción sin purificación posterior. Preparación 14 Preparación de 7-nitro-2-ter-butildimetilsililoxi -me ilbenzodioxano Se agregan 2,09 g (7,5 mmol) de una solución de cloruro de t-butildimetilsililo en 20 mi de diclorometano a una solución de 1,06 g (5 mmol) del alcohol obtenido en la Preparación 13 en 30 mi de diclorometano que comprende 2,6 mi (10 mmol) de trietilamina y 61 mg (0,5 mmol) de 4-dimetilaminopiridin . El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluye con éter dietílico, se lava con HC1 1 N, con solución saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto resultante se purifica por cromatografía de flash para obtener el producto deseado (1,4 g, es decir, rendimiento del 86%). Preparación 15 Preparación de 7-amino-2-ter-butildimetilsililoxime- t ilbenzodioxano Se disuelven 1,4 g (4,3 mmol) del nitrobenzodioxano obtenido en la Preparación 14 en 25 mi de etanol . Se agregan 200 mg de paladio sobre carbón al 10% al medio de reacción y la mezcla resultante se agita durante toda la noche en una atmósfera de nitrógeno (40 psi) . El catalizador se elimina luego por filtración y el medio de reacción se concentra a presión reducida, lo que conduce a la anilina esperada que se purifica por cromatografía de flash utilizando como eluyente una mezcla de éter dietílico y de hexano. El rendimiento obtenido es del 89% (1,14 g) . Preparación 16 Preparación de 7-nitro-2-metoximetilbenzodioxano Se agregan 1,05 g (5 mmol) del alcohol obtenido en la preparación 13 en 1,5 mi de iV,iV-dimetilformamida a una suspensión de 400 mg (10 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite), se lava con hexano, en 1 mi de N, iV-dimetilformamida . Tras agitar a temperatura ambiente durante una hora, se adicionan 1,05 g (5 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, y la reacción se detiene con la adición lenta de agua. El medio de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas obtenidas se lavan con agua y luego con solución salina saturada acuosa, tras lo cual la solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. Se obtienen de esta manera 1,08 g (rendimiento del 96%) del producto crudo, el cual se usa después sin purificación posterior. Preparación 17 Preparación de 7-amino-2-metoximetilbenzodioxano Se disuelven 531 mg (2,35 mmol) del nitrobenzodioxano obtenido en la Preparación 16 en 20 mi de etanol . Se agregan 140 mg de paladio sobre carbón al 10% al medio de reacción y la mezcla se agita durante toda la noche en una atmósfera de hidrógeno (40 psi) . El catalizador se elimina luego por filtración y el medio de reacción se concentra a presión reducida, lo que conduce a la anilina esperada, la cual se purifica por cromatografía de flash utilizando una mezcla de éter dietílico y de hexano como eluyente. El rendimiento resultante es de 419 g (91%) . Preparación 18 Preparación de ácido 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico Etapa a 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxaldehído Una mezcla de 30,0 g (0,20 mol) de ácido 2-formil-fenilborónico , 43,8 g (0,22 mol) de 4-bromoisopropilbenceno, 91,0 g (0,60 mol) de fluoruro de cesio y 6,9 g (0,0060 mol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en 700 mi de 1,2-dimetoxietano se lleva a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriar, se agregan 1,5 1 de éter dietílico y 1 1 de agua al medio de reacción y la fase orgánica" se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo oleoso obtenido se purifica por cromatografía en una columna de sílice, (eluyente: 30/1 hexano/acetato de etilo) para obtener 25,3 g (56,4%) de un aceite de color amarillo claro que corresponde al compuesto que figura en el título. MR: (CDC13) d (ppm) : 1,31 (6 H, d, J = 7 Hz) ; 2,99 (1 H, sept, J = 7 Hz) ; 7,26-7,39 (4 H, m) ; 7,41-7,53 (2 H, m) ; 7,54-7,69 (1 H, m) ; 7,93-8,13 (1 H, m) ; 10,01 (l.H, s) . IR: v (C = 0) : 1694 cm"1 Etapa b Ácido 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico Una solución de 23,7 g (0,15 mol) de permanganato de potasio en 500 mi de agua se agrega durante 15 minutos a temperatura ambiente a una solución de 22,4 g (0,10 mol) de 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxaldehído en 500 mi de acetona. La temperatura del medio de reacción se eleva a 32 °C y este medio se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de adicionar una solución de tiosulfato de sodio y acidificar con ácido clorhídrico 10 N, la solución obtenida se extrae con 2 x 500 mi de diclorometano . Esta solución orgánica se extrae con hidróxido de sodio N y la solución básica se lava después con éter dietílico, se neutraliza con ácido clorhídrico N y se extrae con diclorometano . Estos extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio y se concentran, y el residuo obtenido se purifica por cromato-grafía en una columna de sílice, (eluyente: 2/1 hexano/acetato de etilo) para obtener 5,8 g (24,1%) de una sustancia sólida correspondiente al compuesto que figura en el título. MR: (CDC13) d (ppm) : 1,29 (6 H, d, J = 7 Hz) ; 2,94 (1 H, sept, J = 7 Hz) ; 7,18-7,33 (4 H, m) ; 7,34-7,45 (2 H, m) ; 7,48-7,61 (1 H, m) ; 4,85-8,05 (1 H, m) . Los siguientes ácidos intermediarios se preparan de la misma manera: ácido 3 ' - (trifluorometil ) bifenil-2-carboxílico, ácido 3' , 4 ' -dimetilbifenil-2-carboxílico, ácido 4 ' - (trifluorometoxi ) bifeni1-2-carboxílico, ácido 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico . Preparación 19 Preparación de ácido 6-metil-4 '- (trifluorometoxi) bifenil-2-carboxílico Etapa a 2-bromo-3-metilbenzoato de metilo Una mezcla de 3,3 g (15,3 mmol) de ácido 2-bromo-3-metilbenzoico y 2,9 g (15,3 mmol) de ácido p-toluensulfónico en 77 mi de metanol se lleva a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se recoge en éter dietílico, se lava dos veces con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, luego con agua y por último con salmuera. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. La sustancia bruta (3,43 g, rendimiento = 96%) se usa en la siguiente etapa sin purificación posterior. Etapa b 6-Metil-4 '- (trifluorometoxi) bifenil-2-carboxilato de metilo Se agregan 25 mi (10,0 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio 0,4 M y luego 303 mg (0,26 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) a una solución de 2,0 g (8,7 mmol) de 2-bromo-3-metilbenzoato de metilo y de 2,16 g (10,5 mmol) de ácido 4- (trifluorometoxi ) borónico en 25 mi de acetonitrilo . La mezcla se lleva a reflujo durante toda la noche; tras enfriar, el medio de reacción se diluye con 50 mi de agua y se extrae con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavan dos veces con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de flash (eluyente: 5% de éter dietílico en hexano) para obtener 2,4 g (89%) del compuesto que figura en el título. Etapa c Ácido 6-metil-4 ' - (trifluorometoxi) bifenil-2-carboxílico Una solución de 8,5 mi (17,03 mmol) de hidróxido de sodio 2 N se agrega con agitación a una solución de 2,4 g (7,74 mmol) de 6-metil-4 ' - (trifluorometoxi ) -bifenil-2-carboxilato de metilo en 40 mi de metanol, y el medio de reacción se mantiene luego a 60 °C durante 3 horas. Después de la incorporación de 5,0 mi (10,02 mmol) suplementarios de hidróxido de sodio 2 N, se continúa calentando a 60 °C durante toda la noche. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra a presión reducida; el residuo se recoge en 150 mi de agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. La sustancia sólida blanca obtenida se seca en una estufa de vacío para obtener 2,1 g (92%) del compuesto que figura en el título. El siguiente ácido intermediario se prepara de la misma manera: ácido 4 ' -etil-6-metilbifenil-2-carboxílico . Ej emplos : Procedimiento típico para la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un ácido carboxílico que contiene una función -COOH libre, de fórmula II y una amina de fórmula III.
Se agrega una solución del ácido carboxílico (0,2 mmol) en 0,3 mi de una mezcla volumétrica en una relación de 1:9 de N, iV-diisopropiletilamina y N, -dimetilformamida a una solución de la amina (0,2 mmol) en la misma mezcla (0,3 mi) . Se adiciona luego un volumen suplementario de 0,03 mi de N,N-diisopropiletilamina, seguido de la adición de una solución de hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il ) -N, ?,?' ,?'-tetrametiluronio (HBTU) (0,24 mmol) en 0,3 mi de N,N-dimetilformamida . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la evaporación del solvente, la mezcla se disuelve en diclorometano y se lava en forma sucesiva tres veces con 1 mi de solución acuosa de carbonato de potasio (7% peso/volumen) y con 1 mi de agua. Después del análisis por LC/MS, el solvente se evapora hasta sequedad. Otros solventes que pueden utilizarse en lugar de la N, N-dimetilformamida : diclorometano y acetonitrilo . Otros reactivos de acoplamiento que pueden utilizarse en lugar del HBTU: hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?',?,??', W-tetrametiluronio, clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida, cloroformato de isobutilo, cloruro de metansulfonilo, hexafluorofosfato de bromotris (pirrolidino) fosfonio, tetrafluoroborato de cloro-N, ?,?' , W-bis (tetrametilen) formamidinio . Otras bases que pueden utilizarse en lugar de N,N-diisopropiletilamina: 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina . El procedimiento típico para la preparación de un compuesto de fórmula I a partir de un cloruro de ácido carboxílico (derivado activado de un ácido carboxílico de fórmula II) y de una amina de fórmula III.
Etapa a Preparación de cloruros de ácido carboxílico a partir de ácidos carboxílieos Se agregan 2-3 gotas de una solución de N,N-dimetilformamida al 30% en diclorometano a una mezcla de 1,05 mmol de ácido carboxílico y de 0,18 mi (2,06 mmol) de cloruro de oxalilo en 5 mi de diclorometano. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1,5 horas; se diluye luego con 3,5 mi de diclorometano anhidro y se usa de inmediato en la siguiente etapa sin un tratamiento posterior. Etapa b Preparación de carboxamidas a partir de cloruros de ácido carboxílico y de aminas Se agregan en forma sucesiva 26 µ? (0,15 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 550 µ? (0,165 mmol) de la solución de cloruro de ácido obtenida con anterioridad a 550 µ? (0,15 mmol) de una solución de amina en diclorometano anhidro. La mezcla se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se concentra hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en 1,2 mi de diclorometano y se agregan 2 mi de solución acuosa de carbonato ácido de sodio 0,5 N. La fase orgánica se lava sucesivamente dos veces con 800 µ? de agua, con 800 µ? de ácido clorhídrico 0,5 N y con 800 µ? de agua. Tras analizar por LC/MS, el solvente se evapora hasta sequedad .
Otros solventes que pueden utilizarse en lugar de dielorómet no : N, N-dimetilformamida y acetonitrilo. - A título de ilustración se indican a continuación los procedimientos específicos para la preparación de algunos ejemplos de la invención. Ejemplo 17 Se agrega una solución de 895 mg (3,46 mmol) de ácido 4'-isopropilbifenil-2-carboxílico en 23 mi de acetonitrilo a una solución de 941 mg (3,18 mmol) de la amina obtenida en la Preparación 15 en 20 mi de acetonitrilo que comprende 650 µ? (4,66 mmol) de trietilamina y 42 mg (0,35 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, agitando. Se continúa agitando a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye luego con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con HC1 1 N, con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa. El medio de reacción se seca luego sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. La purificación por cromatografía de flash que utiliza una mezcla de acetato de etilo/hexano da como resultado 1,60 g (95%) del producto puro esperado. Ejemplo 18 Se agregan 10,3 mi (10,3 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrof rano a una solución de 1,6 g (3,01 mmol) del compuesto del Ejemplo 17 en 41 mi de tetrahidrofurano . El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y luego con solución salina saturada acuosa, tras lo cual la solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto puro se obtiene por purificación por cromatografía de flash, usando una mezcla de acetato de etilo y hexano como eluyente . El rendimiento es del 91%. Se obtienen 1,11 g de producto puro . Ejemplo 19 Se agregan 2 mi de anhídrido acético a una solución de 105 mg (0,26 mmol) del alcohol preparado en el Ejemplo 18 en 4 mi de piridina. Después de la reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, las sustancias volátiles se eliminan por evaporación a presión reducida, tratando el residuo en forma azeotrópica con tolueno. La purificación por cromatografía de flash da como resultado el acetato esperado en forma pura: 105 mg (rendimiento del 91%) . Ejemplo 20 Se agrega una solución de ácido 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico (218 mg; 0,84 mmol) en 4 mi de acetonitrilo a una solución de 137 mg (0,7 mmol) de la amina obtenida en la Preparación 17, en 3 mi de acetonitrilo que comprende 195 µ? (1,4 mmol) de trietilamina y alrededor de 10 mg (0,08 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, agitando. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye luego con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con HCl 1 N, con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa. El medio de reacción se seca luego sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía de flash usando una mezcla de acetato de etilo/hexano como eluyente, para obtener 172 mg (59%) del producto puro esperado. Ejemplo 21 Se agregan 39 µ? (0,497 mmol) de isocianato de etilo a una solución de 167 mg (0,416 mmol) del alcohol obtenido en el Ejemplo 18 en 8 mi de diclorometano anhidro, que comprende 108 µ? (0,621 mmol) de diisopropiletilamina . La mezcla de reacción se calienta durante toda la noche a 40 °C. Después de enfriar, el medio de reacción se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con HCl 1 N, con solución saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El medio de reacción bruto (que contiene una pequeña cantidad de material de partida) se purifica por cromatografía de flash utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/hexano. El rendimiento es del 69% (136 mg) .
Ejemplo 22 Se agrega una solución del alcohol obtenido en el Ejemplo 18 (110 mg; 0,27 mmol) en 1,5 mi de N, N-dimetilformamida a una suspensión de 21,6 mg (0,54 mmol) de hidruro de sodio al 60% en aceite, se lava con hexano, en 1 mi de N,N-dime ilformamida . Después de reaccionar durante una hora a temperatura ambiente con agitación, se agregan 25 µ? (0,40 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, y la reacción se detiene luego con una lenta adición de agua. La mezcla de reacción se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua y con solución salina saturada acuosa, y luego se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran a presión reducida. El análisis por LCMS indica la presencia del producto bis-metilo junto con una pequeña cantidad del producto monometilo (se asume que es el producto metilado en el nitrógeno de la amida) . De modo específico, el producto monometilo obtenido en el Ejemplo 20 tiene el mismo tiempo de retención, Rf, que el alcohol de partida, y no se observa ninguna traza del mismo. El producto bismetilo se aisla por cromatografía de flash utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano. Se obtiene un rendimiento del 61%, es decir, 71 mg.
Ejemplo 27 Se agregan 30 µ? (0,48 mmol) de yoduro de metilo a una solución de 132 mg (0,324 mmol) del alcohol obtenido en el Ejemplo 18 en 6,4 mi de acetonitrilo . La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, y luego se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con HCl 1 N, con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo, 132 mg (98%) , es suficientemente puro para usarse en la siguiente reacción sin una purificación posterior. Ejemplo 29 Se agregan 2 mi de anhídrido acético a una solución de 57 mg (0,137 mmol) del alcohol obtenido en el Ejemplo 27. Después de la reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, las sustancias volátiles se eliminan por evaporación a presión reducida, tratando el residuo en forma azeotrópica con tolueno. La purificación por cromatografía de flash da como resultado el acetato puro (58 mg; rendimiento del 92%) . Ejemplo 33 Preparación de (4 ' -isopropilbifen-2-il ) -N- (2 , 2-difluorobenzo [1,3] dioxol-5-il) carboxamida Se agrega una solución de 4,57 g (0,036 mol) de cloruro de oxalilo en 10 mi de diclorometano a una mezcla, mantenida entre 0 y 5°C, de 4,8 g (0,020 mol) de ácido 4'-isopropilbifenil-2-carboxílico en 50 mi de diclorometano, seguido de la adición de 2 gotas de N, N-dimetilformamida . La mezcla resultante se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentra a presión reducida para obtener el cloruro de ácido 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico . Una solución de este cloruro de ácido en 30 mi de diclorometano se agrega entre 0 y 5°C a una solución de 3,4 g (0,196 mol) de 2 , 2-difluoro-5-aminobenzodioxol y 5,3 g de trietilamina (0,0524 mol) en 50 mi de diclorometano. Tras agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agrega una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad a presión reducida para obtener una sustancia sólida que se purifica por recristalización de 150 mi de heptano, seguido de una cromatografía en una columna de sílice, (eluyente: 2/1 hexano/acetato de etilo) y una nueva recristalización de una mezcla de 70 mi de heptano y 20 mi de acetato de etilo. Se obtienen 3,0 g (38,7%) de un polvo blanco correspondiente al compuesto que figura en el título. XH NMR: (CDC13) d (ppm) : 1,28 (6 H, d, J = 7 Hz) ; 2,97 (1 H, sept, J = 7 Hz) ; 6,24-6,38 (1 H, m) ; 6,73-6,91 (2 H, m) ; 7,11-7,21 (1 H, m) ; 7,28-7,62 (7 H, m) 7,83-7,98 (1 H, m) . Ejemplo 52 Se agregan 664 mg (1,75 mmol) de hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (HBTU) a una solución de 415 mg (1,46 mmol) de ácido 4 ' -acetoxietil-bifenil-2-carboxílico y 303 mg (1,75 mmol) de 5-amino-2,2-difluorobenzodioxol en 14,6 mi de acetonitrilo que comprende 381 µ? (2,19 mmol) de diisopropiletilamina . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con HCl 1 N, con solución saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía de flash usando una mezcla de acetato de eti-lo/hexano como eluyente, para obtener 391 g (61%) de producto puro . Ejemplo 53 Se agregan 1,58 g de carbonato de potasio sólido a una solución de 500 mg (1,14 mmol) del acetato obtenido en el Ejemplo 52 en 10 mi de metanol acuoso (10% de agua) . La mezcla de reacción resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca luego sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener 450 mg (99%) del producto esperado que puede usarse en esta forma sin purificación posterior.
Ejemplo 54 Se agregan 2,37 g (6,24 mmol) de HBTU a una solución de 1,4 g (5,2 mmol) de ácido 4 ' -isopropilcarbonilbifenil-2-carboxílico y 1,08 g (6,2 mmol) de 5-amino-2,2-difluorobenzodioxol en 52 mi de acetonitrilo que comprende 1,36 mi (7,81 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante tres días y luego se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con HCl 1 N, con solución saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía de flash usando una mezcla de acetato de etilo/hexano como eluyente. El producto obtenido de esta manera se purifica luego de extraerlo en éter y lavarlo dos veces con solución de carbonato de potasio al 10%, con agua y con solución salina saturada acuosa. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida para obtener finalmente 1,62 g (74%) del producto puro esperado. Ejemplo 55 Se agregan 357 mg (9,44 mmol) de borhidruro de sodio a una solución de 1 g (2,36 mmol) de la cetona obtenida en el Ejemplo 54 en 24 mi de metanol acuoso (10% de agua) . La mezcla de reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiente y luego se diluye con éter dietílico. La fase orgánica se lava dos veces con HCl 1 N, con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo, 775 mg (77%), se usa en esta forma en la siguiente reacción sin purificación posterior. E emplo 69 Una solución de 403 mg (0,95 mmol) del alcohol obtenido en el Ejemplo 55 en 20 mi de tolueno que comprende 40 mg (10% v/v) de ácido para-toluensulfónico se calienta a 80 °C durante toda la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico, se lava tres veces con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa. La fase orgánica se seca luego sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto, 295 mg (76%), se usa en esta forma en la siguiente reacción sin purificación posterior. Ejemplo 57 Una solución de 267 mg (0,66 mmol) de la olefina obtenida en el Ejemplo 69 en 15 mi de etanol que contiene 42 mg de paladio sobre carbón al 10% se agita durante toda la noche en una atmósfera de hidrógeno (30 psi) . El catalizador se elimina por filtración y el solvente se evapora a presión reducida para obtener 198 mg (73%) del producto que se usa en esta forma sin purificación posterior. E emplo 68 Etapa a Preparación de 5- [4 ' -mesiloxietilbifen-2-ilcarbonilamino] -2, 2-difluorobenzodioxol Se agregan 306 mi (2,2 mmol) de trietilamina a una solución de 450 mg (1,1 mmol) del alcohol obtenido en el Ejemplo 53 en 5 mi de diclorometano anhidro a 0°C, seguido de la adición gota a gota de 160 mg (108 mi; 1,4 mmol) de cloruro de mesilo. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 4 horas y luego se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, con ácido cítrico al 10%, con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y con solución salina saturada acuosa. Se seca luego sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía de flash usando una mezcla de acetato de etilo y hexano como eluyente, para obtener 450 mg (91%) del mesilato esperado. Etapa b Preparación del compuesto del Ejemplo 68 Se disuelven 29 mg (0,421 mmol) de imidazol en 1,5 mi de acetonitrilo y se agrega 2-ter-butilimino-2-dietilamino-l , 3-dimetilperhidro-1 , 3 , 2-diazafosforina . La mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, tras lo cual se adiciona una solución de 200 mg (0,421 mmol) del mesilato obtenido en la etapa anterior en 1,5 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con HCl 1 N, con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, con agua y con solución salina saturada acuosa, y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. Un análisis por cromatografía de capa delgada indica la presencia de una pequeña cantidad de material de partida junto con un producto más polar que se aisla por cromatografía de flash, usando primero acetato de etilo como eluyente, y luego una mezcla de metanol y acetato de etilo en proporciones de 15:85. El rendimiento obtenido es del 35% (70 mg) . Los ejemplos que ilustran la invención se reúnen en las tablas 1 a 8. Se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos con anterioridad, utilizando los reactivos apropiados .
Tabla 1 4,1 6, 1 2, 1 En esta tabla y también en el resto de los ejemplos, a, b y c se definen de la siguiente manera: - a corresponde a ES + M + H - b corresponde a ES + M + 23 - c corresponde a ES - M - H Tabla 2 a, b y c se definen como se hizo con anterioridad. Tabla 3 E MS 460, 4 480,4 a corresponde a ES + M + H b corresponde a ES + M + 23 c corresponde a ES - M - H d corresponde a ES-M + HCOCT, esta definición también es válida a continuación en la presente.
Tabla 5 Ej 100 25 Ejemplo 82 c = 370.3 Ejemplos 83 a 106 La invención también se ilustra por medio de los siguientes Ejemplos 83 a 106 definidos en la Tabla 9 que figura a continuación, cuyos datos característicos se reúnen en la siguiente Tabla 10.
?? ?? ?? Tabla 10 Ejemplo 93 a) Preparación de cloruro de 2-bromo-3-metilbenzoílo Se disuelven 6,0 g (27,9 mmol, 1,0 eq) de ácido 2-bromo-3-metilbenzoico en 140 mi de diclorometano, y luego se agregan 7,3 g, 5,0 mi (83,7 mmol ; 3,0 eq) de cloruro de oxalilo al medio de reacción mantenido a 0°C. La solución se calienta después a 50 °C y se mantiene a esta temperatura durante cuatro horas, tras lo cual el medio de reacción se concentra a presión reducida durante una hora. El espectro infrarrojo del producto obtenido muestra un pico que revela la función car-bonilo del cloruro de ácido en 1777 era"1. El producto se obtiene con un rendimiento cuantitativo y se usa sin posterior modificación (6,5 g; 100%). b) Acoplamiento del cloruro de 2-bromo-3-metilbenzoílo y 5-amino-2 , 2-difluorobenzo-1 , 3-dioxol Se disuelven 2,0 g (11,7 mmol; 1,0 eq) de 5-amino-2,2-difluorobenzo-1 , 3-dioxol en 100 mi de acetonitrilo, y se agregan luego 2,5 mi (17,6 mmol; 1,5 eq) de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina al medio de reacción. La solución se enfría posteriormente hasta 0°C y se adicionan gota a gota 3,0 g (12,9 mmol; 1,1 eq) de cloruro de 2-bromo-3-metilbenzoílo en 40 mi de acetonitrilo a esta solución. El medio de reacción se agita durante toda la noche y luego se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve luego en diclorometano y se lava con solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, con agua, con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y con solución salina. La fase orgánica se seca luego sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. La sustancia sólida obtenida se purifica por cromatografía de flash en sílice, utilizando diclorometano como eluyente. Se obtiene de esta manera una sustancia sólida de color crema (2,35 g; 54%) . c) Preparación de éter bencílico de 2- (4-bromofenil ) etanol Se lavan dos veces 4,1 g (102 mmol ; 2,2 eq) de una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral con éter dietílico y luego se tratan con 6,6 mi (55,6 mmol; 1,2 eq) de bromuro de bencilo a 0°C. Se agregan gota a gota 9,3 g (46,3 mmol 1,0 eq) de 2- (4-bromofenil ) etanol a una solución de 250 mi de N, W-dimetilformamida a 0°C, tras lo cual la mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Al día siguiente, la solución se diluye con acetato de etilo y luego se mezcla con precaución con agua, tras lo cual se lava con solución de hidróxido de sodio 2,0 M y luego con solución salina. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El aceite resultante se purifica posteriormente por cromatografía de flash en sílice, utilizando primero hexano como eluyente para eluir todo el bromuro de bencilo residual, y después utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano en una relación de 1:6 para eluir el producto esperado en forma de un aceite incoloro (12,67 g; 94%) . d) Preparación de boronato de pinacol a partir del bromuro obtenido en la etapa c) Se disuelven 0,216 g (0,31 mmol; 3,0% en moles) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en 40 mi de dioxano, luego se agregan a esta solución 3,0 g (10,3 mmol; 1,0 eq) del éter preparado en la etapa c) anterior y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, seguido de la adición de 4,4 mi de trietilamina al medio de reacción. Después de reaccionar durante 10 minutos, se agregan 2,25 mi (15,5 mmol; 1,5 eq) de borano de pinacol al medio de reacción. La solución se calienta a 100°C durante 4 horas y luego se enfria hasta temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye agregando acetato de etilo y luego se mezcla con precaución con agua. La fase orgánica se separa, se lava con agua y con solución salina y luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El aceite resultante se purifica posteriormente por cromatografía de flash en sílice, utilizando una mezcla de diclorometano/hexano en proporciones de 2:1 como eluyente. El producto obtenido es un aceite incoloro (2,05 g; 59%). e) Preparación del correspondiente ácido borónico de fórmula (CH-)2 - OBn Se disuelve 1,0 g (3,0 mmol; 1,0 eq) de boronato de pinacol en 150 mi de acetona, tras lo cual se agregan al medio de reacción 2,3 g (10,7 mmol ; 3,6 eq) de peryodato de sodio, 0,83 g (10,7 mmol; 3,6 eq) de acetato de amonio y 70 mi de agua. La solución se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y la acetona se elimina luego a presión reducida. A continuación se adiciona una solución acuosa de hidróxido de sodio 2,0 M (150 mi) y la solución se mezcla durante una hora y luego se extrae agregando diclorometano . La fase acuosa se enfría hasta 0°C y luego se acidifica con precaución utilizando HC1 concentrado, hasta pH = 3. La fase acuosa se extrae luego dos veces con acetato de etilo, tras lo cual se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida para obtener el ácido borónico esperado en forma de un aceite incoloro (0,42 g; 55%) . Este compuesto se usa en la siguiente reacción sin posterior modificación. f) Compuesto del Ejemplo 93 Se disuelven 0,122 g (0,33 mmol; 1,0 eq) del bromuro preparado en la etapa b) y 0,100 g (0,39 mmol 1,2 eq) del ácido borónico preparado en la etapa e) en 1,0 mi de acetonitrilo y luego se agrega una solución acuosa de carbonato de sodio 0,4 M (1,0 mi), seguido de la adición de 0,011 g (0,01 mmol; 3% en moles) de Pd(PPh3) . El medio de reacción se calienta a reflujo a 83 °C durante toda la noche y, tras enfriar, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y luego con solución salina, tras lo cual se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de flash en sílice, utilizando una mezcla de acetato de etilo/hexano en una relación de 1:5, para obtener el producto de acoplamiento esperado en forma de un aceite incoloro (0,082 g; 49%). Como variante, el compuesto del Ejemplo 93 puede prepararse llevando a cabo las etapas a') a e') que figuran a continuación. a' ) Preparación de 2-bromo-3-metilbenzoato de metilo Se disuelven 25,0 g (11,6 mmol ; 1,0 eq) de ácido 2-bromo- 3-metilbenzoico y 22,0 g (11,6 mmol) de ácido para-toluensulfónico en 580 mi de metanol y se calientan a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar, el medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en éter y después se lava dos veces con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y luego con agua y con solución salina. La fase orgánica se seca después sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto esperado se obtiene en forma de un aceite de color amarillo pálido (23,6 g; 89%) y luego se usa sin purificación posterior . b' ) Acoplamiento del éster metílico obtenido en la etapa a') con el ácido borónico preparado en la etapa e) anterior. Se agrega una solución acuosa de carbonato de sodio 0,4 M (1,0 mi) a 0,075 g (0,33 mmol; 1,0 eq) del bromuro preparado en la etapa a') anterior y 0,100 g (0,39 mmol; 1,2 eq) del ácido borónico preparado en la etapa e) anterior y se disuelven en 1,0 mi de acetonitrilo, seguido de la adición de 0,011 g (0,01 mmol; 3% en moles) de Pd(PPh3)4. El medio de reacción se calienta a reflujo a 83 °C durante toda la noche. Después de enfriar, el medio de reacción se diluye con agua y luego se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavan con agua y luego con solución salina, tras lo cual la solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto esperado se purifica por cromatografía de flash utilizando una mezcla de acetato de etilo y hexano en una relación de 1:12, para obtener el producto esperado en forma de un aceite incoloro (0, 079 g; 66%) . c' ) Saponificación del éster Se disuelven 0,073 g (0,203 mmol; 1,0 eq) del éster metílico obtenido en la etapa b') anterior en 1,0 mi de metanol, seguido de la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2,0 M (0,35 mi; 0,709 mmol; 3,5 eq) al medio de reacción con agitación. El medio de reacción se calienta luego a 60 °C durante toda la noche, tras lo cual se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en 20 mi de agua y después se acidifica con solución de ácido clorhídrico 2,0 M hasta obtener un precipitado que se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y luego se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran, a presión reducida. La sustancia sólida resultante de color blanco se seca al vacío y se usa en bruto (0,06 g; 86%) . d' ) Síntesis del correspondiente cloruro de ácido Se disuelven 0,06 g (0,17 mmol; 1,0 eq) del ácido carboxílico obtenido en la etapa c') anterior en 0,085 mi de diclorometano , y luego se agregan 0,032 mi de cloruro de oxalilo a 0°C. La solución se calienta a 50 °C durante 4 horas y luego se concentra a presión reducida durante 1 hora. El espectro infrarrojo del producto revela la presencia de la función carbonilo del cloruro de ácido en 1777 era"1. El producto esperado se obtiene con un rendimiento cuantitativo, y se usa en bruto en la siguiente etapa (0,062 g; 100%) . e') Acoplamiento del cloruro de ácido de la etapa d' ) con 5-amino-2 , 2-difluorobenzo-1 , 3-dioxol Se disuelven 0,028 g (0,16 mmol; 1,0 eq) de 5-amino-2,2-difluorobenzo-1 , 3-dioxol en 1,0 mi de acetonitrilo, seguido de la adición de 0,034 mi (0,26 mmol; 1,6 eq) de trietilamina y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La solución se enfría hasta 0°C, tras lo cual se agregan gota a gota al medio de reacción 0,062 g (0,17 mmol; 1,1 eq) del cloruro de ácido obtenido en la etapa d' ) anterior en 1,0 mi de acetonitrilo. El medio de reacción se agita luego durante toda la noche, tras lo cual se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano y después se lava con solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, con agua, con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, con agua y luego con solución salina. La fase orgánica se seca después sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a presión reducida. La sustancia sólida obtenida se purifica por cromatografía de flash en sílice, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano en una relación de 1:4, para obtener el producto esperado en forma de un aceite incoloro (0,072 g; 90%) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuesto de fórmula I: caracterizado porque A y B representan, de modo independiente, un núcleo fenilo opcionalmente sustituido; o un núcleo piridilo opcionalmente sustituido; T representa un núcleo carbociclico aromático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; un núcleo heterocíclico aromático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; o T representa un núcleo carbociclico aromático saturado y/o insaturado que está condensado al núcleo A, está opcionalmente sustituido y está unido con dos átomos de carbono adyacentes que pertenecen al núcleo A; R representa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonado alifático saturado opcionalmente sustituido; o un grupo carbociclico aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; representa un número entero seleccionado entre 1, 2,
  3. 3, 4 y 5; ales X¿ e Yi están seleccionados, en forma independiente, entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidrocarbonado alifático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; un núcleo carbocíclico aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido; un grupo a-u1-COOL, en el cual u1 representa un enlace o un grupo alquileno y L es un grupo hidrocarbonado alifático saturado opcionalmente sustituido o un grupo carbocíclico aromático, saturado y/o insaturado, opcionalmente sustituido; -u2-SiR1R2R3, en el cual u2 representa un enlace, un grupo alquileno o un grupo alquilenoxi, en el cual el átomo de oxígeno está unido con Si y R1, R2 y R3 representan, de modo independiente, un grupo hidrocarbonado alifático saturado opcionalmente sustituido; -u3-OW, en el cual u3 representa un enlace o un grupo alquileno y W puede representar un átomo de hidrógeno o es tal como se definió con anterioridad para L; u4-C0-G, en el cual u4 representa un enlace, un grupo alquileno o un grupo alquilenoxi, en el cual el átomo de oxígeno está unido con el grupo carbonilo y G es tal como se definió con anterioridad para L; -u5-C0-NH- J, en el cual u5 representa un enlace, un grupo alquileno o un grupo alquilenoxi, en el cual el átomo de oxígeno está unido con el grupo carbonilo y J es tal como se definió con anterioridad para L; o un radical Xi y un radical Yi ambos unidos al mismo átomo de carbono, junto con este átomo de carbono, representan un núcleo carbocíclico saturado opcionalmente sustituido; y sus derivados farmacéuticamente utilizables, los solvatos y los estereoisomeros que comprenden una mezcla de los mismos en todas las proporciones. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A y B representan fenilo opcionalmente sustituido . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B representa fenilo opcionalmente sustituido; y A representa piridilo opcionalmente sustituido.
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque T representa un núcleo arilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; un núcleo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 y S, estando dicho núcleo opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre oxo, un átomo de halógeno, alquilo que está opcionalmente halogenado y/u opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno o azufre; -alk1-0-CO-R , en el cual alk1 es un radical alquileno y R4 representa alquilo o alquilamino; -alk2-CO-0-R5 , en el cual alk2 es un radical alquileno y R5 es tal como se definió con anterioridad para R4 ; -CO-R6, en el cual R6 es tal como se definió con anterioridad para R4; hidroxialquilo; -alk3-TT-Q, en el cual alk3 representa alquileno, TT representa 0 o NH, y Q representa un núcleo arilalquilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; -CO-K, en el cual K representa alquilo o alcoxi; o -S02-K, en el cual K es tal como se definió con anterioridad; -alk4-0-CO-NH-alk5, en el cual -alk4 y alk5 representan, de forma independiente, alquileno; aminoalquilo ; hidroxialquilo, heteroarilalquilo, con preferencia, imidazolilalquilo ; y alquenilo.
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R está seleccionado entre H y alquilo.
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque n representa 1, 2 ó 3.
  7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los radicales Xi e Yi están seleccionados, en forma independiente, entre un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo que está opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno o azufre; un grupo hidroxialquilo; -COOL, en el cual L es tal como se definió en la reivindicación 1; -alk^-SiR-^R3 , en el cual alk3 representa alquileno y R1, R2 y R3 son tal como se definen en la reivindicación 1; -alk-0-CO-alk5, en el cual alk4 y alk5 representan, de modo independiente, alquilo; -alk6-0-CO-NH-alk7 , en el cual alk6 y alk7 representan, de forma independiente, alquilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa fenilo que está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo o alcoxi, y porque B representa fenilo que está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo o alcoxi.
  9. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa piridilo; B representa fenilo; n representa 1, 2 ó 3; R representa H; y los radicales Xi e Yi representan un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
  10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los radicales Xi e Yi unidos al mismo átomo de carbono son idénticos y ambos representan un átomo de hidrógeno o ambos representan un átomo de flúor.
  11. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque T representa un núcleo seleccionado entre fenilo, pirrolilo, ftalimidilo y succinimidilo, estando dicho núcleo opcionalmente sustituido por uno o varios radicales seleccionados entre: - alquilo que está opcionalmente halogenado y/u opcionalmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno o de azufre; - alk1-0-CO-R4 , en el cual alk1 es un radical alquileno y R4 representa alquilo o alquilamino; - alk2-CO-0-R5 , en el cual alk2 es un radical alquileno y R5 es tal como se definió con anterioridad para R4; - CO-R6, en el cual- R6 es tal como se definió con anterioridad para R4 ; - hidroxialquilo ; - heteroarilalquilo, con preferencia, imidazolilalquilo; y - alquenilo.
  12. 12. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de entre: 5- (4 ' -trifluorometilbifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1 , 3 ] dioxol ; 5- (4 ' -isopropilbifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; 5- (4 ' -metoxibifen-2-ilcarbonilamino) -2,2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; - 5- (4 ' -trifluorometoxibifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; - 5- (4 ' -isopropilbifen-2-ilcarbonilamino) benzo [1,3] dioxol ; 5- (4 ' -etil-3-metilbifen-2-ilcarbonilamino) -2,2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; - 5- (4 ' -etilaminocarboniloxietilbifen-2-ilcarbonilamino) -2 , 2- difluorobenzo [1,3] dioxol ; 5- (4 ' -trifluorometoxi-3-metilbifen-2-ilcarbonilamino) -2,2- difluororobenzo [1,3] dioxol ; 5- (4 ' -metoxicarboniletilbifen-2-ilcarbonilamino) -2,2- difluorobenzo [1 , 3 ] dioxol ; (3-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-6-il) amida del ácido 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico ; -7- [ (4 ' -isopropilbifenil-2-carbonil) amino] -2 , 3- dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilmetiletilcarbamato; - (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3 ] dioxol-5-il ) amida del ácido 4'- etilbifeni1-2-carboxílico,· benzo [1 , 3] dioxol-5-ilamida del ácido 4'- trifluorometoxibifeni1-2-carboxílico ; (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3] dioxol-5-il ) amida del ácido 4'-(2- hidroxietil ) bifenil-2-carboxílico; (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3 ] dioxol-5-il ) amida del ácido 4'- isobutilbifenil-2-carboxílico ; (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3 ] dioxol-5-il ) amida del ácido 4'-(2- metilpropenil ) bifenil-2-carboxílico ; - (2 , 2-difluorobenzo [1 , 3 ] dioxol-5-il) amida del ácido 6-cloro- 4 ' -isopropilbifenil-2-carboxílico; (2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il ) amida del ácido 6-cloro- 4 ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxilico; (2 , 2-difluorobenzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) amida del ácido 4'-(2- benciloxietil ) -6-metilbifenil-2-carboxilico; - (2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) amida del ácido 6-metoxi- 4' -trifluorometoxibifenil-2-carboxilico; ( 2-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [ 1, 4 ] dioxin-6-il ) amida del ácido 6-metil- ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxilico; - 6- [ ( 6-metil-4 ' -trifluorometoxibifenil-2-carbonil ) amino] -2,3- dihidrobenzo [1,4] dioxin-2-ilmetiletilca bamato; 2- [6' - (2, 2-difluorobenzo [1, 3] dioxol-5-ilcarbamoil ) -2' - metilbifenil-4-il ] etiletilcarbamato; benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilamida del ácido 4 ' -etilbifenil-2- carboxilico.
  13. 13. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se hace reaccionar un ácido carboxilico de fórmula II: en la cual A y T son tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente en forma activada, con una amina de fórmula III: III en la cual R, Xi, Yi, n y B son tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
  14. 14. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, caracterizado porque R representa un grupo hidrocarbonado alifático saturado opcionalmente sustituido; o un grupo carbociclico aromático, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, donde dicho procedimiento comprende la reacción de la función amino unida a los núcleos A y B del correspondiente compuesto de fórmula I, en el cual R5 representa un átomo de hidrógeno, con un sitio electrófilo apropiado . Compuesto de fórmula XXIa caracterizado porque (?" designa el o los posibles sustituyentes en el grupo fenilo al que está unido, que están seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque (?" designa metilo. Compuesto de fórmula XlVa caracterizado porque designa el o los posibles sustituyentes en el grupo fenilo al que (?~ está unido, que están seleccionados entre halógeno, alquilo y alcoxi. 18. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 de fórmula XlVa, para el cual (?~ designa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. 19. Compuesto de fórmula Ilb: caracterizado porque P está seleccionado entre -OCF3, con la condición de que (?" no represente hidrógeno; -CO-CH (CH3) 2 - (CH2) 2-0-CO-CH3; -(CH2)2-CO-0-CH3; y - (CH2) 2-0-CO-NH-CH2-CH3; designa el o los posibles sustituyentes en el grupo fenilo al que <¦+ está unido, que están seleccionados entre hidrógeno, halógeno tal como cloro, alquilo tal como metilo y alcoxi tal como metoxi. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19 de fórmula Ilb, caracterizado porque se selecciona de entre: - ácido 6-metil- ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxílico; - ácido 6-metoxi-4 ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxilico; - ácido 6-cloro-4 ' -trifluorometoxibifenil-2-carboxílico; - ácido ' -isobutirilbifenil-2-carboxilico; - ácido 4 ' - (2-acetoxietil ) bifenil-2-carboxílico; - ácido 4' - (2-metoxicarboniletil ) bifenil-2-carboxílico; - ácido 4 ' - (2-etilcarbamoiloxietil ) bifenil-2-carboxílico; ácido 4 '-( 2-etilcarbamoiloxietil ) -6-metilbifenil-2- carboxilico . 21. Compuesto de fórmula Illd: caracterizado porque r representa alquilo (Ci-Ce) , con preferencia, metilo, y NH2 está ubicado en la posición 6 ó 7, con la exclusión de la 2-etoximetil-2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-7-ilamina . 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21 de fórmula lile, caracterizado porque se selecciona de entre: - 3-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxin-6-ilamina; y - 2-metoximetil-2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-6-ilamina . 23. Compuesto de fórmula Xla: caracterizado porque r representa alquilo (Ci-C6) , con preferencia, metilo, y N02 está ubicado en la posición 6 ó 7, con la exclusión de la 2-etoximetil-7-nitro-2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina . 24. Compuesto de fórmula Xla de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque se selecciona de entre : - 2-metoximetil-7-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina; - 2-metoximetil-6-nitro-2 , 3-dihidrobenzc [1,4] dioxina . 25. Compuesto de fórmula lile: caracterizado porque R1, R2 y R3 representan, de modo independiente, alquilo (Ci-Ce) y - H2 está ubicado en la posición 6 ó 7. 26. Compuesto de fórmula Illb de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque se selecciona de entre : 3- (ter-butildimetilsilaniloximetil) -2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxin-6-ilamina y 2- (ter-butildimetilsilaniloximetil ) -2, 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxin-6-ilamina . 27. Compuesto de fórmula IVa : caracterizado porque R1, R2 y R3 representan, de modo independiente, alquilo (Ci-Ce) ; y O: está ubicado en la posición 6 ó . 28. Compuesto de fórmula IVa de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque se selecciona de entre : ter-butildimetil (7-nitro-2, 3-dihidrobenzo [1, 4] dioxin-2- ilmetoxi ) silano; ter-butildimetil ( 6-nitro-2 , 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-2- ilmetoxi) silano. 29. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o varios compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en combinación con uno o varios excipientes. 30. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la proteina microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) . 31. Uso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque dicha composición farmacéutica está destinada al tratamiento de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia , pancreatitis, hiperglucemia, obesidad, aterosclerosis y dislipidemia relacionada con la diabetes.
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