KR20150013215A - 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드 - Google Patents
치환된 피롤리딘-2-카복스아미드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150013215A KR20150013215A KR1020147033490A KR20147033490A KR20150013215A KR 20150013215 A KR20150013215 A KR 20150013215A KR 1020147033490 A KR1020147033490 A KR 1020147033490A KR 20147033490 A KR20147033490 A KR 20147033490A KR 20150013215 A KR20150013215 A KR 20150013215A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- phenyl
- chloro
- fluoro
- cyano
- methoxy
- Prior art date
Links
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro, ethynyl Chemical group 0.000 claims description 466
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 150
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 137
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 7
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims description 6
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- PFLANBUCUPLQGW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxybenzohydrazide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NN)=CC=C1N PFLANBUCUPLQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEIKHJZXWJWZSU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C(=O)NCCOCCOCCOCCN)N VEIKHJZXWJWZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- SDNDNBGCTUNQAZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxy-N-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C(=O)NCCN2CCN(C)CC2)=C1 SDNDNBGCTUNQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJKKOUHPNPDYBG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N PJKKOUHPNPDYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKLVVNBDUNTKJY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-hydroxypropan-2-yl)-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC(C)CO)=CC=C1N NKLVVNBDUNTKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQWBYYRLORMQLP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(diethylamino)ethyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 BQWBYYRLORMQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWDMRPRQMXPLLP-OIMNJJJWSA-N CN(C[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O)O)C(C(C=C1)=CC(OC)=C1N)=O Chemical compound CN(C[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](CO)O)O)O)O)C(C(C=C1)=CC(OC)=C1N)=O HWDMRPRQMXPLLP-OIMNJJJWSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YZJCDVRXBOPXSQ-UHFFFAOYSA-N benzyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YZJCDVRXBOPXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 17
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N meta-methoxylbenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethane-1,2-diol Chemical compound NC(O)CO GODZNYBQGNSJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBAPCHYOSKWPSZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)propanoyl chloride Chemical compound O=C1OCCN1C(C(=O)Cl)(C)N1C(OCC1)=O LBAPCHYOSKWPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSKSQCLPULZWNO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN MSKSQCLPULZWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VARKIGWTYBUWNT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1CCN(CCO)CC1 VARKIGWTYBUWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJYSDLBSUNHBS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclononylcyclononan-1-one Chemical compound O=C1CCCCCCCC1C1CCCCCCCC1 XQJYSDLBSUNHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- ABHZUWSKCWHERG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-fluorophenyl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=C(C(=O)OC2=C(C(=CC=C2)Cl)F)C=CC=C1 ABHZUWSKCWHERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-butanetriol Chemical compound OCCC(O)CO ARXKVVRQIIOZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical group C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMBFXZUCVOLMS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound COCCOCCOCCOCC(C)O IXMBFXZUCVOLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DLMAHOFGRSIRPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-3-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1CCNC1CC(C)(C)C DLMAHOFGRSIRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWIMYUWZUTAOT-JNHBBQSGSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCCN(C)C)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 UKWIMYUWZUTAOT-JNHBBQSGSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIDPYQOBLGKDZ-LLVKDONJSA-N 2-[(2R)-2-aminopentanoyl]-3-methoxy-4,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1)C([C@@H](CCC)N)=O)OC)C DDIDPYQOBLGKDZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ANOJXMUSDYSKET-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound NCCOCCOCCOCCO ANOJXMUSDYSKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCOCC1 YMQRPXBBBOXHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMFDJNUGBDVKX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]acetamide Chemical compound CC1(C)OCC(CNC(=O)CCl)O1 HDMFDJNUGBDVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CO JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPRXBRDKYYXGEU-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)N1CCOCC1 GPRXBRDKYYXGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSPCJCVOQXJVTQ-QTNVZJSLSA-N 2-phosphonooxyethyl 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC(C(=O)OCCOP(O)(O)=O)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 LSPCJCVOQXJVTQ-QTNVZJSLSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MVCVTWXHJFYSNR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1(CCNC1CC(C)(C)C)C#N)F MVCVTWXHJFYSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-M 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CDLNRWJCKJZKLN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(3-hydroxypropyl)-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NCCCO)=CC=C1N CDLNRWJCKJZKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCZCSVRMJTWKIX-UHFFFAOYSA-L C(C)(C)(C)OP(=O)([O-])[O-].C(C)(C)(C)OP(OC(C)(C)C)(O)=O.[K+].[K+] Chemical compound C(C)(C)(C)OP(=O)([O-])[O-].C(C)(C)(C)OP(OC(C)(C)C)(O)=O.[K+].[K+] DCZCSVRMJTWKIX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTJYMRPJBNIFAW-GXFZAZKKSA-N CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(c(F)c2)ccc2Cl)C#N)N[C@H]1C(Nc(ccc(C(NCCCOCCOC)=O)c1)c1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(c(F)c2)ccc2Cl)C#N)N[C@H]1C(Nc(ccc(C(NCCCOCCOC)=O)c1)c1OC)=O DTJYMRPJBNIFAW-GXFZAZKKSA-N 0.000 description 1
- SPKZBNQDBRXQQW-CBOGTRIESA-N CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(c(F)c2)ccc2Cl)C#N)N[C@H]1C(Nc(ccc(C(OCCOCCOC)=O)c1)c1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(c(F)c2)ccc2Cl)C#N)N[C@H]1C(Nc(ccc(C(OCCOCCOC)=O)c1)c1OC)=O SPKZBNQDBRXQQW-CBOGTRIESA-N 0.000 description 1
- AMZNKNOZJYMXQR-DZMTXYISSA-N CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(ccc(Cl)c2)c2F)C#N)N[C@H]1C(Nc(c(OC)c1)ccc1C(OCCN1CCN(CCO)CC1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(ccc(Cl)c2)c2F)C#N)N[C@H]1C(Nc(c(OC)c1)ccc1C(OCCN1CCN(CCO)CC1)=O)=O AMZNKNOZJYMXQR-DZMTXYISSA-N 0.000 description 1
- LBUVOMJZZFWTCC-DTFLXFSPSA-N CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(ccc(Cl)c2)c2F)C#N)N[C@H]1C(Nc(c(OC)c1)ccc1C(OCCOCCOCCOCCOC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H]([C@@]([C@H]1c(cccc2Cl)c2F)(c(ccc(Cl)c2)c2F)C#N)N[C@H]1C(Nc(c(OC)c1)ccc1C(OCCOCCOCCOCCOC)=O)=O LBUVOMJZZFWTCC-DTFLXFSPSA-N 0.000 description 1
- RDHHOXMSOFDHAI-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(C1)(C#N)C2=C(C=C(C=C2)Cl)F)C(=O)O Chemical compound COC1=C(C=CC(C1)(C#N)C2=C(C=C(C=C2)Cl)F)C(=O)O RDHHOXMSOFDHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMCNVNIZSXYAIP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1=C(C(=C(C(=O)O)C=C1)OC)C1=C(C(=CC=C1)Cl)F)F.COCCOCCOCCO Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1=C(C(=C(C(=O)O)C=C1)OC)C1=C(C(=CC=C1)Cl)F)F.COCCOCCOCCO PMCNVNIZSXYAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZASHBOSHRPQK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C=CC1)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1OC)C1=C(C=C(C=C1)Cl)F)F Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC1)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1OC)C1=C(C=C(C=C1)Cl)F)F LDZASHBOSHRPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHBEBXLTXRKTM-YYVQYPFISA-N N[C@@H](C(=O)OCCOC(C1=C(C=CC=C1)OC)=O)C.ClC1C(NC(C1C#N)CC(C)(C)C)C1=C(C=C(C=C1)Cl)F Chemical compound N[C@@H](C(=O)OCCOC(C1=C(C=CC=C1)OC)=O)C.ClC1C(NC(C1C#N)CC(C)(C)C)C1=C(C=C(C=C1)Cl)F QLHBEBXLTXRKTM-YYVQYPFISA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- JJZHNUIWPAMFKN-UHFFFAOYSA-N O=C1OCCN1C(C(=O)Cl)C Chemical compound O=C1OCCN1C(C(=O)Cl)C JJZHNUIWPAMFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710102803 Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- BYHMEDMEWHFDSR-JNHBBQSGSA-N [3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl] 4-[[(2r,3s,4r,5s)-3-(3-chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethylpropyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCC(CO)CO)=CC=C1NC(=O)[C@H]1[C@H](C=2C(=C(Cl)C=CC=2)F)[C@@](C#N)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)[C@H](CC(C)(C)C)N1 BYHMEDMEWHFDSR-JNHBBQSGSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GRGJVECUQLAEDM-LMOVPXPDSA-N dibenzyl (2s)-2-aminopentanedioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GRGJVECUQLAEDM-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 1
- WRZXKWFJEFFURH-UHFFFAOYSA-N dodecaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO WRZXKWFJEFFURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N heptaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO XPJRQAIZZQMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 101150024228 mdm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCO NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGFTUPFXKYRMW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxybutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCO RXGFTUPFXKYRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 약학적으로 허용되는 염 및 에스터, 상기 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 약제로서, 특히 항암제로서 상기 화합물의 용도를 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
Description
본 발명은 MDM2 상호작용의 길항제로서 작용하여 강력하고 선택적인 항암제로서 유용한 피롤리딘-2-카복스아미드 유도체에 관한 것이다.
p53은 암 발생으로부터 보호하는 데 중심 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포 완전성을 보호하고, 성장 정지(arrest) 또는 세포자멸사의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53은 세포 주기 및 세포자멸사의 조절에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53은 세포 수준에서 MDM2에 의해 엄격하게 조절하는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53은 피드백 제어 루프(loop)를 형성한다. MDM2는 p53에 결합하여 p53-조절된 유전자를 전사 활성화하는 능력을 억제할 수 있다. 또한, MDM2는 p53의 유비퀴틴-의존 분해를 매개한다. p53은 MDM2 유전자의 발현을 활성화하여 MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 제어 루프는, 정상 증식 세포에서 MDM2 및 p53이 모두 낮은 수준을 유지하도록 책임진다. 또한, MDM2는 세포 주기 조절에서 중요한 역할을 하는 E2F에 대한 보조 인자이다.
다수의 암에서 MDM2 대 p53(E2F)의 비는 조절이 곤란하다. p16INK4/p19ARF 유전자 위치(locus)에서 자주 발생하는 분자 결함은, 예컨대 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 제시되었다. 야생형 p53을 갖는 종양 세포 내에서의 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53의 축적, 세포 주기의 정지 및/또는 세포자멸사를 야기한다. 따라서, MDM2 길항제는 단일 시약으로서 또는 광범위한 기타 항암 요법과 병용하여 암치료에 신규한 접근법을 제공할 수 있다. MDM2-p53 상호작용 억제를 위한 다양한 거대분자 도구(예컨대, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 펩티드)의 사용을 통해 이러한 전략의 실행가능성을 보여왔다. 또한, MDM2는 p53으로서 보존된 결합 영역을 통해 E2F에 결합하여, 사이클린 A의 E2F-의존 전사를 활성화하는 바, MDM2 길항제가 p53 돌연변이 세포에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
본 발명은 MDM2 상호작용의 길항제로서 작용하여 강력하고 선택적인 항암제로서 유용한 피롤리딘-2-카복스아미드 유도체 I에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터가 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, 시아노, 니트로, 에틴일, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, 니트로, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알켄일, 사이클로알켄일, 저급 알킨일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기이고;
Z는 저급 알콕시이고;
R1은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알켄일, 치환된 저급 알켄일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 치환된 사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 
로부터 선택되는 치환된 페닐이고;
W는 -F, -Cl 또는 -Br이고;
V는 -H 또는 -F이고;
R3은 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 글루쿠론산, 헥소오스, 아미노헥소오스, 피라노오스, 아미노글리코시드, 천연 및 비천연 아미노산, -OCH2C(O)N(CH3)2, -(OCH2CH2)n-OH, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3, -NH(CH2CH2O)n-CH3, -NH(CH2CH2O)n-H, -OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3, -O-R5, -OCH2-R5, OCH2CH2-R5, -OCH2C(O)-R5, -NH(OCH2CH2)n-NH2 및 -OCH2CH2-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 3 내지 80이고;
R4는 수소 또는 벤질이고;
R5는 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 다이알킬아미노, 알킬아미노 및 아미노알킬 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다르게는,
X가 -H, -F 또는 -Cl로부터 선택되고;
Y가 -H, -F 또는 -Cl로부터 선택되고;
R1이 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고;
R3이 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 글루쿠론산, 헥소오스, 아미노헥소오스, 피라노오스, 아미노글리코시드, 천연 및 비천연 아미노산, -OCH2C(O)N(CH3)2, -(OCH2CH2)n-OH, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3, -NH(CH2CH2O)n-CH3, -NH(CH2CH2O)n-H, -OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3, -O-R5, -OCH2-R5, OCH2CH2-R5, -OCH2C(O)-R5, -NH(OCH2CH2)n-NH2 및 -OCH2CH2-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 3 내지 60이고;
R4가 수소 또는 벤질이고;
R5가 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 다이알킬아미노, 알킬아미노 및 아미노알킬 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터이다.
다르게는,
X가 -H, -F 또는 -Cl로부터 선택되고;
Y가 -H, -F 또는 -Cl로부터 선택되고;
R1이 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고;
R3이 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 글루쿠론산, 헥소오스, 아미노헥소오스, 피라노오스, 아미노글리코시드, 천연 및 비천연 아미노산, -OCH2C(O)N(CH3)2, -(OCH2CH2)n-OH, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3, -NH(CH2CH2O)n-CH3, -NH(CH2CH2O)n-H, -OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3, -O-R5, -OCH2-R5, OCH2CH2-R5, -OCH2C(O)-R5, -NH(OCH2CH2)n-NH2 및 -OCH2CH2-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 3 내지 45이고;
R4가 수소 또는 벤질이고;
R5가 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 다이알킬아미노, 알킬아미노 및 아미노알킬 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터이다:
하기로부터 선택된 화합물이 특히 바람직하다:
2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
2-(다이메틸아미노)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-메톡시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-요오도에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-(다이-3급-부톡시포스포릴옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-(포스포노옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트, 트라이플루오로아세테이트 염;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-다이에틸아미노-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-피페리딘-4-일 메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-에틸 에스터;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-다이에틸아미노-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 다이메틸카밤오일메틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-프로필 에스터, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸카밤오일]-페닐}-아미드, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(4-다이메틸카밤오일-2-메톡시-페닐)-아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-3급-부톡시카본일아미노-아세톡시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-아미노-아세톡시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2 다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-아세톡시]-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-메틸아미노-아세톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-3급-부톡시카본일-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메톡시카본일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 3-카복시-프로필 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-3급-부톡시카본일-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-카복시-에틸 에스터;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(4-하이드라지노카본일-2-메톡시-페닐)-아미드;
2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-피란-2-카복실산과 함께 트라이플루오로-아세트산;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 (2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-테트라하이드록시-테트라하이드로-피란-2-일메틸 에스터와 함께 트라이플루오로-아세트산;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 도데카에틸렌 글리콜 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-600 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-200 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산 다이메틸 에스터, 하이드로클로라이드;
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-카밤오일]-페닐}-아미드, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [2-메톡시-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트라이하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3-일카밤오일)-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-350 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-550 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, 이량체;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, PEG-400 에스터, 하이드로클로라이드 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, mPEG-750 에스터, 하이드로클로라이드 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카밤오일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-카밤오일]-메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2,3-다이하이드록시-프로필카밤오일)-메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카복시메틸 에스터;
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산 다이벤질 에스터;
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시카본일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시카본일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸카밤오일]-메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-메틸 에스터;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드, 이량체;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산((S)-1-알릴옥시카본일-5-3급-부톡시카본일아미노-펜틸카밤오일)-메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-1000 아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-1000 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-2000 아미드; 및
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-2000 에스터.
본원에서 다양한 기는 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 다이옥소-저급 알킬렌(예컨대, 벤조다이옥실기를 형성함), 할로겐, 하이드록시, -CN, -CF3, -NH2, -N(H, 저급 알킬), -N(저급 알킬)2, 아미노카본일, 카복시, -NO2, 저급 알콕시, 티오-저급 알콕시, 저급 알킬설폰일, 아미노설폰일, 저급 알킬카본일, 저급 알킬카본일옥시, 저급 알콕시카본일, 저급 알킬-카본일-NH, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 저급 알콕시-카본일-저급 알콕시, 카복시-저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, 하이드록시-저급 알콕시, -NH2-저급 알콕시, -N(H, 저급 알킬)-저급 알콕시, -N(저급 알킬)2-저급 알콕시, 저급 알킬-1-옥시란일-저급 알콕시-저급 알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, (1,1-다이옥소)-2-이소티아졸리딘, 3-저급 알킬 설핀일, 치환되거나 비치환된 헤테로환형 고리, 치환되거나 비치환된 아릴 고리, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리, 트라이플루오로-저급 알킬설폰일아미노-아릴, 저급 알킬 설폰일아미노카본일, 저급 알킬 설폰일아미노카본일-아릴, 하이드록시카바모일-페닐, 벤질옥시-저급 알콕시, 모노- 또는 다이-저급 알킬 치환된 아미노-설폰일, 및 임의적으로 할로겐, 하이드록시, -NH2, -N(H, 저급 알킬) 또는 -N(저급 알킬)2로 치환될 수 있는 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리에 대한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 하이드록시카본일, 카복시, 카복시 저급 알콕시, 옥소 및 -CN이다. 알킬에 대한 바람직한 치환기는 알콕시 및 -N(저급 알킬)2이다.
용어 "알킬"은 1 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하여 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 특정 실시양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 오직 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 일환형 또는 다환형 시스템(이들 중 임의의 고리는 포화됨)을 지칭하는 것으로 의도되고, 용어 "사이클로알켄일"은 오직 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 일환형 또는 다환형 시스템(이들 중 하나 이상의 고리는 부분적으로 불포화됨)을 지칭하는 것으로 의도된다. 사이클로알킬의 예는, 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로알킬, 예를 들어 바이사이클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]바이사이클로옥탄 또는 [3.3.0]바이사이클로옥탄, 바이사이클로노난, 예컨대 [4.3.0]바이사이클로노난, 및 바이사이클로데칸, 예컨대 [4.4.0]바이사이클로데칸(데칼린), 또는 스피로 화합물을 포함한다. 사이클로알켄일의 예는, 비제한적으로 사이클로펜텐일 또는 사이클로헥센일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알켄일"은 하나의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 "알켄일 기"의 예는 비닐, 에텐일, 알릴, 이소프로펜일, 1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-에틸-1-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 4-메틸-3-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일 및 5-헥센일이다.
본원에 사용된 용어 "알킨일"은 하나의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 "알킨일 기"의 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일이다.
정의에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"아릴"은 1가의 일환형 또는 이환형, 방향족 탄소환형 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6 내지 10원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴 기는, 비제한적으로 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴을 포함한다. 아릴 기가 이환형인 경우, 바람직한 기는 1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일 기이다.
"헤테로아릴"은 2개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로환형 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 기는, 비제한적으로 티엔일, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸일, 티아졸일, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸, 치환되거나 비치환된 트라이아졸일 및 치환되거나 비치환된 테트라졸일을 포함한다.
이환형인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우, 하나의 고리는 아릴일 수 있으나, 다른 하나는 헤테로아릴이고, 모두 치환되거나 비치환되는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로환형 고리"는 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자로 대체되는, 치환되거나 비치환된 5 내지 8원 일환형 또는 이환형 비방향족 탄화수소를 의미한다. 예로는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리딘일; 모폴린-4-일 등을 포함하고, 이들은 이후 치환될 수 있다. "헤테로 원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시"는 산소 원자가 부착된 임의의 상기 저급 알킬 기를 지칭한다. 전형적인 저급 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 또한, 다중 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등, 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대 다이메틸아미노 에톡시, 다이에틸아미노 에톡시, 다이메톡시-포스포릴 메톡시 등이 알콕시의 의미 내에 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등에서와 같이 용어 "약학적으로 허용되는"은 특정 화합물이 투여된 대상체에 약리학적으로 허용가능하고, 대체로 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다. 산 부가염의 샘플은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로 아세트산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기 부가염의 샘플은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4급 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염을 포함한다. 약학적 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은, 약학 화학자에게 널리 공지된 기술로서 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위한 기술이다. 예컨대, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457]을 참조한다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예컨대 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 개시되고, 상기 화학식 I에 포함되는 화합물은 호변이성질체 또는 구조이성질체를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 임의의 호변이성질체 또는 구조이성질체, 또는 이러한 형태의 혼합물을 포함하는 것을 의도하고, 상기 화학식에 도시된 임의의 하나의 호변이성질체 또는 구조이성질체 형태에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 특히 종양 질환의 치료 또는 조절에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물은 고형 종양, 예컨대 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료 또는 조절에 특히 유용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 특정한 비-고형 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종의 치료에도 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시양태에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 대상체의 생명을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 다양한 제한 내에서 변할 수 있고, 당업계에 공지된 절차에 따라 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정한 화합물, 투여 경로, 치료되는 조건 및 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정한 경우에서 개개인의 요건에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 경우, 약 70 kg의 성인에게는 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg의 일일 투여량이 적절할 것이고, 지시시 상한치를 초과할 수도 있다. 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여의 경우, 연속적 주입으로 주어질 수도 있다.
본 발명의 제형은 경구, 비강, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 상기 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 주체(host) 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화학식 I의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로 100% 중에서 이 양은 활성 성분의 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 담체, 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체 또는 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 후, 필요시, 생성물을 성형하여 제조된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제의 제조를 위해 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 주변 온도에서 적절한 pH에서 목적하는 정도의 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉 생약(galenical) 투여 형태로 사용되는 투여량 및 농도에서 수용체에게서 비-독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따르지만, 바람직한 범위는 약 3 내지 약 8이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균된다. 상기 화합물은 예컨대 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유류, 개별 환자의 임상 조건, 질병의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스캐쥴, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여되는 상기 화합물의 "효과량"은 상기 고려되는 인자에 의해 승인될 것이고, 이는 p53과 MDM2 상호작용을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 상기 양은 정상 세포 또는 전체로서의 포유류에 대해 독성인 양보다 적을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여, (협측 및 설하를 포함한) 국부 투여, 직장 투여, 질 투여, 경피 투여, 비경구 투여, 피하 투여, 복강내 투여, 폐내 투여, 피내 투여, 척추강내 투여, 경막외 투여 및 비강내 투여를 비롯한 임의의 적합한 방식으로 투여될 수 있고, 필요한 경우 국소 치료, 병변내 투여로 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제에서 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 증량제 및 추가의 활성 제제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 및 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나, 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
"효과량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장하는데 효과적인 양을 의미한다.
"IC50"은 측정된 특정 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 의미한다. 특히, IC50은 이후에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
합성 방법
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 하기 반응식 1에 주어진다. 요약하면, 방법은 R3-NH2 또는 R3-OH를 당해 분야에 공지된 전형적인 조건을 사용하여 벤조산 II와 커플링함을 수반한다.
[반응식 1]
하기 실시예 및 참고문헌은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명의 진정한 범위는 첨부된 특허청구범위에 기재된다.
실시예
실시예
1
2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트
분자량 660.55 C33H33Cl2F2N3O5
메틸렌 클로라이드(8 mL) 중 키랄 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호, 197 mg, 0.320 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(97.0 mg, 0.14 mL, 0.959 mmol)을 첨가한 후 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)프로핀산 클로라이드(알드리치(Aldrich), 114 mg, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 에탄-1,2-다이올(알드리치, 122 mg, 0.11 mL, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축하여 건조시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트로 용리, 80/20 내지 10/90)로 정제하여 백색 고체로서 키랄 2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(112.2 mg, 53% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C33H34Cl2F2N3O5 [(M+H)+]에 대한 계산치: 660, 실측치: 660.
실시예
2
2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트
분자량 704.60 C35H37Cl2F2N3O6
메틸렌 클로라이드(8 mL) 중 키랄 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(150 mg, 0.243 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민(72.0 mg, 0.10 mL, 0.717 mmol)을 첨가한 후 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)프로핀산 클로라이드(알드리치, 92 mg, 0.365 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 2,2'-옥시다이에탄올(알드리치, 154 mg, 0.14 mL, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축하여 건조시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트로 용리, 80/20 내지 10/90)로 정제하여 백색 고체로서 키랄 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(40.8 mg, 23% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C35H38Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 704, 실측치: 704.
실시예
3
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-3급-
부톡시카본일아미노
-
프로피온일옥시
)-에틸 에스터
분자량 831.75 C41H46Cl2F2N4O8
다이메틸 포름아미드(8 mL) 중 (S)-L-(2-(3급-부톡시카본일아미노)프로판산(켐-임펙스(Chem-Impex), 13.6 mg, 0.072 mmol), HATU(바켐(Bachem), 27.3 mg, 0.072 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(18.6 mg, 0.025 mL, 0.144 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(알드리치, 2.2 mg, 0.018 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 다이메틸 포름아미드(1 mL) 중 2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(실시예 1, 19 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속하여 수성 나트륨 바이카보네이트 용액, 물(3 x 15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 95/5 내지 65/35)로 정제하여 백색 고체로서 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터(17 mg, 71% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C41H47Cl2F2N4O8 [(M+H)+]에 대한 계산치: 831, 실측치: 831.
실시예
4
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-((S)-2-아미노-
프로피온일옥시
)-에틸 에스터
분자량 731.63 C36H38Cl2F2N4O6
메틸렌 클로라이드(4 mL) 중 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터(실시예 3, 98.2 mg, 0.118 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하고 잔사를 메틸렌 클로라이드(100 mL)로 취하고, 연속하여 수성 나트륨 카보네이트 및 물로 세척하고 농축하였다. 물질을 아세토니트릴 및 물로 처리하고, 동결건조시켜 백색 고체로서 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터(78 mg, 90% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C36H39Cl2F2N4O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 731, 실측치: 731.
실시예
5
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-3급-
부톡시카본일아미노
-
프로피온일옥시
)-에틸 에스터
분자량 831.75 C41H46Cl2F2N4O8
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 키랄 2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(실시예 1, 105.2 mg, 0.159 mmol)를 다이메틸 포름아미드(8 mL) 중 (R)-(2-(3급-부톡시카본일아미노)프로판산(켐-임펙스, 75 mg, 0.398 mmol), HATU(바켐, 151 mg, 0398 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(104 mg, 0.14 mL, 0.802 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(알드리치, 10.8 mg, 0.088 mmol)과 반응시켜 백색 고체로서 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터(119 mg, 89% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C41H47Cl2F2N4O8 [(M+H)+]에 대한 계산치: 831, 실측치: 831.
실시예
6
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-((R)-2-아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터
분자량 731.63 C36H38Cl2F2N4O6
실시예 4에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 메틸렌 클로라이드(2 mL) 중 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터(실시예 5, 112 mg, 0.135 mmol)를 트라이플루오로아세트산(2 mL)으로 처리하여 백색 고체로서 키랄 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C36H39Cl2F2N4O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 731, 실측치: 731.
실시예
7
2-(
다이메틸아미노
)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-4-(4-클로로-2-
플루오로페닐
)-4-
시아노
-5-
네오펜틸피롤리딘
-2-
카복스아미도
)-3-
메톡시벤조에이트
분자량 687.62 C35H38Cl2F2N4O4
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 키랄 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(100.2 mg, 0.164 mmol) 및 N,N'-카본일다이이미다졸(68.8 mg, 0.424 mmol, 알드리치)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. N,N-다이메틸에탄올아민(44.3 mg, 0.495 mmol, 알드리치)을 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 나트륨 하이드라이드(12 mg, 0.475 mmol)의 현탁액에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 상기 혼합물에 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 키랄 2-(다이메틸아미노)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(97.2 mg, 86% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C35H39Cl2F2N4O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 687, 실측치: 687.
실시예
8
(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-4-
시아노
-5-
네오펜틸피롤리딘
-2-
카복스아미도
)-3-
메톡시벤조에이트
M.W:730.64 C37H39Cl2F2N3O6
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 키랄 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(100.8 mg, 0.164 mmol)을 N,N'-카본일다이이미다졸(알드리치, 67.8 mg, 0.406 mmol)과 반응시킨 후 테트라하이드로푸란 중 (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메탄올(알드리치, 69.3 mg, 0.514 nmol) 및 나트륨 하이드라이드(11.2 mg, 0.443 mmol)의 혼합물과 반응시켜 백색 동결건조된 고체로서 (2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(104.2 mg, 87% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H40Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 730, 실측치: 730.
실시예
9
3-
하이드록시
-2-(
하이드록시메틸
)프로필 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-4-
시아노
-5-
네오펜틸피롤리딘
-2-
카복스아미도
)-3-
메톡시벤조에이트
M.W: 704.6 C35H37Cl2F2N3O6
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 키랄 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(100.2 mg, 0.163 mmol)을 N,N'-카본일다이이미다졸(알드리치, 69.5 mg, 0.416 mmol)과 반응시킨 후, 테트라하이드로푸란 중 2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올(알드리치, 91.8 mg, 0.839 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(41.6 mg, 1.65 mmol)의 혼합물과 반응시켜 백색 동결건조된 고체로서 키랄 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(57.5 mg, 50% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C35H38Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 704, 실측치: 704.
실시예
10
2-메톡시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플
루오로페
닐)-4-
시아노
-5-
네오펜틸피롤리딘
-2-
카복스아미도
)-3-
메톡시벤조에이트
분자량 674.58 C34H36Cl2F2N4O4
실시예 7에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 키랄 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(100.4 mg, 0.163 mmol)을 N,N'-카본일다이이미다졸(알드리치, 69.2 mg, 0.414 mmol)과 반응시킨 후, 테트라하이드로푸란 중 2-메톡시에탄올(시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 38.6 mg, 0.506 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(9.7 mg, 0.384 mmol)의 혼합물과 반응시켜 백색 고체로서 키랄 2-메톡시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(89 mg, 81% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C34H37Cl2F2N4O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 674, 실측치: 674.
실시예
11
2-
요오도에틸
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-4-(4-
클로로
-2-플
루오로페
닐)-4-
시아노
-5-
네오펜틸피롤리딘
-2-
카복스아미도
)-3-
메톡시벤조에이
트
분자량 770.45 C33H32Cl2F2IN3O4
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 키랄 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(200 mg, 0.324 mmol)을 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)프로핀산 클로라이드(알드리치, 121.6 mg, 0.478 mmol), 트라이에틸아민(203 mg, 2.00 mmol)의 존재하에 요오도에탄올(알드리치, 220 mg, 1.28 mmol)과 반응시켜 회백색 고체로서 키랄 2-요오도에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(137.4 mg, 55% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C33H33Cl2F2IN3O4[(M+H)+]에 대한 계산치: 770, 실측치: 770.
실시예
12
2-(다이-3급-부톡시포스포릴옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트
분자량 852.75 C41H50Cl2F2N3O8P
다이메틸 포름아미드(2 mL) 중 키랄 2-요오도에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(실시예 11, 20 mg, 0.026 mmol)의 용액에 칼륨 다이-3급-부틸포스페이트(아셀라 켐바이오(Accela ChemBio), 21.8 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 키랄 2-(다이-3급-부톡시포스포릴옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(12 mg, 54% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C41H50Cl2F2N3O8PNa [(M+Na)+]에 대한 계산치: 874, 실측치: 874.
실시예
13
2-(
포스포노옥시
)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로페닐
)-4-(4-클로로-2-
플루오로페닐
)-4-
시아노
-5-
네오펜틸피롤리딘
-2-
카복스아미도
)-3-
메톡시벤조에이트
,
트라이플루오로아세테이트
염
분자량 854.54 C33H34Cl2F2N3O8PㆍC2HF3O2
메틸렌 클로라이드(2 mL) 중 키랄 2-(다이-3급-부톡시포스포릴옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(실시예 12, 89.1 mg, 0.104 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(1 mL)으로 처리하고, 45 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성물을 동결건조시켜 백색 고체로서 키랄 2-(포스포노옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트 트라이플루오로아세테이트(80.7 mg, 90% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C33H35Cl2F2N3O8P [(M+H)+]에 대한 계산치: 740, 실측치: 740.
실시예
14
Rac
-(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-
카복실산
[4-(2-
하이드록시
-1-메틸-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드
분자량 673.58 C34H36Cl2F2N4O4
4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 119.9 mg, 194 μmol)을 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 현탁하고, 이어서 N,N-다이이소프로필에틸아민(156 mg, 210 μL, 1.21 mmol)을 첨가한 후, 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 120 mg, 316 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 아르곤하에 몇 분 동안 교반한 후, DL-알라닌올(24.1 mg, 25 μL, 321 μmol)을 첨가하였다. 반응 과정을 LC-MS로 모니터하였다. 반응이 완료된 후(약 2 시간), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL) 및 물(15 mL)에 취하였다. 층을 분리하고, 유기층을 나트륨 바이카보네이트의 포화 용액(10 mL), 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 고체를 여과제거하고, 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(8 g의 실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중 0.5 내지 5.0% 에탄올로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 rac-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-N-(4-(1-하이드록시프로판-2-일카밤오일)-2-메톡시페닐)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미드(118.9 mg, 177 μmol, 90.8% 수율)를 수득하였다. MS(ES+) m/z C34H37Cl2F2N4O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 673, 실측치: 673.
실시예
16
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-다이에틸아미노-에틸 에스터
분자량 715.66 C37H42Cl2F2N4O4
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-(다이에틸아미노)에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-다이에틸아미노-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H43Cl2F2N4O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 715, 실측치: 715.
실시예
17
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-
메틸
-피페리딘-4-일 에스터
분자량 713.64 C37H40Cl2F2N4O4
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 1-메틸피페리딘-4-올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H41Cl2F2N4O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 713, 실측치: 713.
실시예
18
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 에스터
분자량 727.67 C38H42Cl2F2N4O4
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H43Cl2F2N4O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 727, 실측치: 727.
실시예
19
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-에틸 에스터
분자량 742.68 C38H43Cl2F2N5O4
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H44Cl2F2N5O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 742, 실측치: 742.
실시예
20
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 에스터
분자량 734.58 C36H31Cl2F2N7O4
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 HATU와 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C36H32Cl2F2N7O4 [(M+H)+]에 대한 계산치: 734, 실측치: 734.
실시예 21
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 1-
메틸
-2-
모폴린
-4-일-에틸 에스터
분자량 743.675 C38H42Cl2F2N4O5
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 1-모폴리노프로판-2-올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H43Cl2F2N4O5 [(M+H)+]에 대한 계산치: 743, 실측치: 743.
실시예
22
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-에틸 에스터
분자량 729.64 C37H40Cl2F2N4O5
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-모폴리노에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H41Cl2F2N4O5 [(M+H)+]에 대한 계산치: 729, 실측치: 729.
실시예
23
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-다이에틸아미노-에틸카밤오일)-2-
메톡시
-
페닐]-아미드, 하이드로클로라이드
분자량 787.59 C37H43Cl2F2N5O3ㆍ2HCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 N,N-다이에틸에탄-1,2-다이아민과 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-다이에틸아미노-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H44Cl2F2N5O3 [(M+H)+]에 대한 계산치: 714, 실측치: 714.
실시예
24
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 다이메틸카밤오일메틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 774.51 C35H36Cl2F2N4O5ㆍ2HCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-하이드록시-N,N-다이메틸아세트아미드와 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 다이메틸카밤오일메틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C35H37Cl2F2N4O5 [(M+H)+]에 대한 계산치: 703, 실측치: 703.
실시예
25
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-프로필 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 816.597 C38H42Cl2F2N4O5ㆍ2HCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-모폴리노프로판-1-올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-프로필 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H43Cl2F2N4O5 [(M+H)+]에 대한 계산치: 744, 실측치: 744.
실시예
26
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-
에틸카밤오일
]-
페닐}-아미드, 하이드로클로라이드
분자량 851.08 C38H44Cl2F2N6O3ㆍ3HCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민과 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸카밤오일]-페닐}-아미드, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H45Cl2F2N6O3 [(M+H)+]에 대한 계산치: 741, 실측치: 741.
실시예
27
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(4-다이메틸카밤오일-2-메톡시-페닐)-아미드
분자량 643.55 C33H34Cl2F2N4O3
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 다이메틸아민과 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(4-다이메틸카밤오일-2-메톡시-페닐)-아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C33H35Cl2F2N4O3 [(M+H)+]에 대한 계산치: 643, 실측치: 643.
실시예
28
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실 에스터
분자량 780.64 C37H41Cl2F2N3O9
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 (2R,3R,4R,5S)-헥산-1,2,3,4,5,6-헥사올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H42Cl2F2N3O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 780, 실측치: 780.
실시예
29
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-(2-3급-
부톡시카본일아미노
-
아세톡시
)-에틸 에스터
분자량 817.7 C40H44Cl2F2N4O8
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트를 2-(3급-부톡시카본일아미노)아세트산과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-3급-부톡시카본일아미노-아세톡시)-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C40H45Cl2F2N4O8 [(M+H)+]에 대한 계산치: 817, 실측치: 817.
실시예
30
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-아미노-아세톡시)-에틸 에스터
분자량 717.593 C35H36Cl2F2N4O6
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-3급-부톡시카본일아미노-아세톡시)-에틸 에스터(실시예 29)를 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-아미노-아세톡시)-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C35H37Cl2F2N4O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 717, 실측치: 717.
실시예
31
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-[2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-아세톡시]-에틸 에스터
분자량 831.73 C41H46Cl2F2N4O8
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트를 2-(3급-부톡시카본일(메틸)아미노)-아세트산과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-아세톡시]-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C41H47Cl2F2N4O8 [(M+H)+]에 대한 계산치: 831, 실측치: 831.
실시예
32
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-
메틸아미노
-
아세톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 804.53 C36H38Cl2F2N4O6ㆍ2HCl
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-아세톡시]-에틸 에스터(실시예 31)를 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-메틸아미노-아세톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C36H39Cl2F2N4O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 731, 실측치: 731.
실시예
33
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-3급-부톡시카본일-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터
분자량 944.89 C47H57Cl2F2N5O9
실시예 3에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(실시예 1)를 (S)-2-((S)-2-(3급-부톡시카본일(메틸)아미노)프로판아미도)-3-메틸부탄산으로 처리하여 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-3급-부톡시카본일-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C47H58Cl2F2N5O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 944, 실측치: 944.
실시예
34
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-
메틸
-2-((S)-2-
메틸아미노
-
프로피온일아미노
)-
부티릴옥시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 917.69 C42H49Cl2F2N5O7ㆍ2HCl
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-3급-부톡시카본일-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터(실시예 33)를 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C42H50Cl2F2N5O7 [(M+H)+]에 대한 계산치: 844, 실측치: 844.
실시예
35
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산
메톡시카본일메틸
에스터
분자량 688.55 C34H33Cl2F2N3O6
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 메틸 2-하이드록시아세테이트와 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메톡시카본일메틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C34H34Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 688, 실측치: 688.
실시예
36
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 3-카복시-프로필 에스터
분자량 702.57 C35H35Cl2F2N3O6
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 3급-부틸 4-하이드록시부타노에이트와 반응시키고 트라이플루오로아세트산으로 Boc 보호기를 제거한 후 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 3-카복시-프로필 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C35H36Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 702, 실측치: 702.
실시예
37
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-3급-부톡시카본일-에틸 에스터
분자량 744.65 C38H41Cl2F2N3O6
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 3급-부틸 3-하이드록시프로판오에이트와 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-3급-부톡시카본일-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H42Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 744, 실측치: 744.
실시예
38
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-
카복시
-에틸 에스터
분자량 688.55 C34H33Cl2F2N3O6
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-3급-부톡시카본일-에틸 에스터를 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-카복시-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C34H34Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 688, 실측치: 688.
실시예
39
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-4-시아노-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-
카복실산
(4-
하이드라지노카본일
-2-메톡시-
페닐
)-아미드
분자량 630.52 C31H31Cl2F2N5O3
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 하이드라진과 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(4-하이드라지노카본일-2-메톡시-페닐)-아미드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C31H32Cl2F2N5O3 [(M+H)+]에 대한 계산치: 630, 실측치: 630.
실시예
40
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-클로로-2-
플루오로
-
페닐
)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-
벤조일옥
시)-3,4,5-
트라이하이드록시
-
테트라하이드로
-피란-2-카
복실
산,
트라이플루오로아세트산
화합물
분자량 906.634 C37H37Cl2F2N3O10ㆍC2HF3O2
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 (2S,3S,4S,5R)-벤질 3,4,5,6-테트라하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트(문헌[Bowkett et al . Tetrahedron 2007, 63, 7596-7605]에 보고된 방법에 따라 제조됨)와 반응시켜 (2S,3S,4S,5R,6S)-벤질 6-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트를 수득하였다.
(2S,3S,4S,5R,6S)-벤질 6-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실레이트(40 mg, 43.3 μmol)를 이소프로판올(초음파로 보조됨, 10 mL)에 용해한 후 10% 탄소 상 팔라듐(20 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 진공처리한 후 수소 가스(2x, 풍선을 사용함)로 재충전하였다. 반응 생성물을 수소하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 조질 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(C18, 50 내지 95% 아세토니트릴-물로 용리함)로 정제하여 백색 고체로서 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-피란-2-카복실산, 트라이플루오로아세테이트 염(32 mg, 77%)을 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H38Cl2F2N3O10 [(M+H)+]에 대한 계산치: 792, 실측치: 792.
실시예
41
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 (2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-
테트라하이드
록시-
테트라하이드로
-피란-2-
일메틸
에스터,
트라이플루오로아세트산
화합물
분자량 892.651 C37H39Cl2F2N3O9ㆍC2HF3O2
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 (2R,3R,4S,5S,6R)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,3,4,5-테트라올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 (2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-테트라하이드록시-테트라하이드로-피란-2-일메틸 에스터, 트라이플루오로아세트산 화합물을 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H38Cl2F2N3O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 780, 실측치: 780
실시예
42
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-
하이드록시
-
에톡시
)-
에톡시
]-
에톡시
}-
에톡시
)-
에톡
시]-
에톡시
}-
에톡시)-에틸 에스터, 트라이플루오로아세테이트
염
분자량 1082.93 C47H61Cl2F2N3O12ㆍC2HF3O2
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 3,6,9,12,15,18,21-헵타옥사트라이코산-1,2,3-다이올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다. MS(ES+) m/z C47H62Cl2F2N3O12 [(M+H)+]에 대한 계산치: 970, 실측치: 970.
실시예
43
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 도데카에틸렌 글리콜 에스터
분자량 1523.46 C67H101Cl2F2N3O22ㆍC2HF3O2
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 도데카에틸렌 글리콜과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 도데카에틸렌 글리콜 에스터를 수득하였다.
실시예
44
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-600 에스터,
트라이플루오로아세테이트
염
분자량 약 1198
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 폴리에틸렌 글리콜-600과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-600 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
실시예
45
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-200 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염
분자량 약 798
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 폴리에틸렌 글리콜-200과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-200 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
실시예
46
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-
다이메틸아미노
-
에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 768.125 C37H42Cl2F2N4O5ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H42Cl2F2N4O5 [(M+)]에 대한 계산치: 731, 실측치: 731.
실시예
47
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-
하이드록시
-
에톡시
)-
에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 785.108 C37H41Cl2F2N3O7ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2,2'-(에탄-1,2-다이일비스(옥시))다이에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H41Cl2F2N3O7 [(M)+]에 대한 계산치: 748, 실측치: 748.
실시예
48
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-[2-(2-
메톡시
-
에톡시
)-
에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 799.135 C38H43Cl2F2N3O7ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H43Cl2F2N3O7 [(M)+]에 대한 계산치 762, 실측치: 762.
실시예
49
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-{2-[2-(2-
메톡시
-
에톡시
)-
에톡시
]-
에톡시}-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 843.187 C40H47Cl2F2N3O8ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C40H47Cl2F2N3O8 [(M)+]에 대한 계산치: 806, 실측치: 806.
실시예
50
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-
하이드록시
-
에톡시
)-
에톡시
]-
에톡시
}-
에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 873.213 C41H49Cl2F2N3O9ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-다이올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C41H50Cl2F2N3O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 836, 실측치: 836.
실시예
51
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-
메톡시
-
에톡시
)-
에톡시
]-
에톡시
}-
에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 887.24 C42H51Cl2F2N3O9ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C42H52Cl2F2N3O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 851, 실측치: 851.
실시예
52
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-[2-(2-{2-[2-(2-
하이드록시
-
에톡시
)-
에톡시
]-
에톡시
}-
에톡시
)-
에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 917.266 C43H53Cl2F2N3O10ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1,17-다이올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C43H54Cl2F2N3O10 [(M+H)+]에 대한 계산치: 880, 실측치: 880.
실시예
53
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산 다이메틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 810.118 C38H40Cl2F2N4O7ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 (R)-다이메틸 2-아미노펜탄다이오에이트와 반응시켜 (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산 다이메틸 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H41Cl2F2N4O7 [(M+H)+]에 대한 계산치: 773, 실측치: 773.
실시예
54
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산, 하이드로클로라이드
분자량 782.064 C36H36Cl2F2N4O7ㆍHCl
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산 다이메틸 에스터, 하이드로클로라이드(200 mg, 259 μmol)를 테트라하이드로푸란/물(4/1 비, 5 mL)에 현탁한 후 리튬 하이드록사이드(100 mg)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 조질 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(C18, 40 내지 95% 아세토니트릴-물로 용리함)로 정제하고 아세토니트릴 및 염산의 1 N 용액으로 동결건조한 후 (R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C36H37Cl2F2N4O7 [(M+H)+]에 대한 계산치: 745, 실측치: 745.
실시예
55
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-
헥실
)-
카밤오일
]-
페닐}-아미드, 하이드로클로라이드
분자량 830.148 C38H44Cl2F2N4O8ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 (2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)-헥산-1,2,3,4,5-펜타올과 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-카밤오일]-페닐}-아미드, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C38H45Cl2F2N4O8 [(M+H)+]에 대한 계산치 793, 실측치: 793.
실시예
56
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [2-메톡시-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트라이하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3-일카밤오일)-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드
분자량 814.106 C37H40Cl2F2N4O8ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 (2S,3R,4R,5S,6R)-3-아미노-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,4,5-트라이올 하이드로클로라이드와 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [2-메톡시-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트라이하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3-일카밤오일)-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C37H41Cl2F2N4O8 [(M+H)+]에 대한 계산치: 777, 실측치: 777.
실시예
57
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-
하이드록시
-
에톡시
)-
에톡시
]-
에톡시}-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 829.16 C39H45Cl2F2N3O8ㆍHCl
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2,2'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-다이일)비스(옥시))다이에탄올과 반응시켜 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [2-메톡시-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트라이하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3-일카밤오일)-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(ES+) m/z C39H46Cl2F2N3O8 [(M+H)+]에 대한 계산치: 792, 실측치: 792.
실시예
58
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-350 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염
분자량 약 948
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 폴리에틸렌 글리콜-350 모노메틸 에터(mPEG-350)와 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-350 에스터 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예
59
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산, mPEG-550 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 약 1148
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 폴리에틸렌 글리콜-550 모노메틸 에터(mPEG-550)와 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-550 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예
60
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산, 2-[4-(2-
하이드록시
-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터,
이량체
분자량 1371.19 C70H72Cl4F4N8O8
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2,2'-(피페라진-1,4-다이일)다이에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, 이량체를 수득하였다. MS(ES+) m/z C70H73Cl4F4N8O8 [(M+H)+]에 대한 계산치: 1369, 실측치: 1369.
실시예
61
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터
분자량 772.716 C39H45Cl2F2N5O5
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 2,2'-(피페라진-1,4-다이일)다이에탄올과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터를 수득하였다. MS(ES+) m/z C39H46Cl2F2N5O5 [(M+H)+]에 대한 계산치 772, 실측치: 772.
실시예
62
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-[4-(2-
하이드록시
-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, PEG-400 에스터, 하이드로클로라이드 염
분자량 약 998
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, PEG-400 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예
63
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-[4-(2-
하이드록시
-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, mPEG-750 에스터, 하이드로클로라이드 염
분자량 약 1348
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 폴리에틸렌 글리콜-750 모노메틸 에터(mPEG-750)와 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-750 에스터, 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예
64
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산 2-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
분자량 793.135 C38H41Cl2F2N5O5ㆍHCl
15 mL 압력 튜브 내에서, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 162 μmol), 2-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)에탄온, 하이드로클로라이드(34.6 mg, 162 μmol) 및 세슘 카보네이트(111 mg, 341 μmol)를 무수 다이메틸 포름아미드(2 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 튜브를 캡핑하고 50℃에서 교반하면서 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이를 물에 붓고 메틸렌 클로라이드(2x)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g), 메틸렌 클로라이드 중 메탄올로 용리됨)로 정제하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 에스터, 하이드로클로라이드(99 mg, 81% 수율)를 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴(2 mL)과 합하여 현탁액을 형성하였다. 몇 방울의 1 N 수성 염산을 혼합물에 첨가하였다. 현탁액은 투명한 용액이 되었다. 이를 냉동시키고 동결건조시켜 회백색 고체로서 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C38H42Cl2F2N5O5 [(M+H)+]에 대한 계산치: 756, 실측치: 756.
실시예
65
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카밤오일메틸 에스터
분자량 673.53 C33H32Cl2F2N4O5
15 mL 압력 튜브 내에서, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 162 μmol) 및 세슘 카보네이트(63.4 mg, 195 μmol)를 다이메틸 포름아미드(2 mL)와 합하였다. 2-클로로아세트아미드(15.2 mg, 162 μmol)를 교반하면서 혼합물에 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 튜브를 캡핑하고 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g), 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카밤오일메틸 에스터(62 mg, 58% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C33H33Cl2F2N4O5 [(M+H)+]에 대한 계산치: 673, 실측치: 673.
실시예 66
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스터
분자량 743.62 C37H38Cl2F2N4O6
15 mL 압력 튜브 내에서, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 162 μmol) 및 세슘 카보네이트(63.4 mg, 195 μmol)를 무수 다이메틸 포름아미드(5 mL)와 합하였다. 2-클로로-1-모폴리노에탄온(26.5 mg, 21.1 μL, 162 μmol)을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 튜브를 캡핑하고 50℃에서 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g), 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 생성물로서 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스터(104 mg, 86% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C37H39Cl2F2N4O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 743, 실측치: 743.
실시예
67
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-카밤오일]-메틸 에스터
분자량 787.68 C39H43Cl2F2N4O7
15 mL 압력 튜브 내에서, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 300 mg, 487 μmol) 및 2-클로로-N-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸)아세트아미드(101 mg, 487 μmol)를 무수 다이메틸 포름아미드(5 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 튜브를 캡핑하고 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이를 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g), 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용리됨)로 정제하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-카밤오일]-메틸 에스터(92 mg, 24% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C39H42Cl2F2N4O7 [(M+H)+]에 대한 계산치: 787, 실측치: 787.
실시예
68
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2,3-다이하이드록시-프로필카밤오일)-메틸 에스터
분자량 747.61 C36H38Cl2F2N4O7
4 드람 바이알 내에서, 2-((2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸아미노)-2-옥소에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(실시예 67, 67 mg, 85.1 μmol)를 메탄올(1 mL), 메틸렌 클로라이드(0.5 mL) 및 물(2 방울)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 트라이플루오로아세트산(19.4 mg, 13.1 μL, 170 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(100 mL)로 환원시켰다. 이를 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(수펠코(SUPELCO) 구체형 실리카 겔 컬럼(23 g), 에틸 아세테이트 중 메탄올로 용리됨)로 정제하여 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2,3-다이하이드록시-프로필카밤오일)-메틸 에스터(23 mg, 36% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C36H39Cl2F2N4O7 [(M+H)+]에 대한 계산치: 747, 실측치: 747.
실시예
69
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카복시메틸 에스터
분자량 674.53 C33H31Cl2F2N3O6
50 mL 압력 튜브 내에서, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 1 g, 1.62 mmol), 3급-부틸 2-브로모아세테이트(316 mg, 240 μL, 1.62 mmol) 및 세슘 카보네이트(634 mg, 1.95 mmol)를 무수 다이메틸 포름아미드(10 mL)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 튜브를 캡핑하고 50℃에서 가열하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 연황색 고체로서 2-3급-부톡시-2-옥소에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(1280 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
25 mL 환저 플라스크 내에서, 아세트산 중 45% 수소 브로마이드(10 mL, 794 μmol)를 첨가하였다. 이를 0℃로 냉각한 후, 2-3급-부톡시-2-옥소에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트(580 mg, 794 μmol)를 고체로서 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물(50 mL)을 잔사에 첨가하였다. 이를 메틸렌 클로라이드(2 x 300 mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하여 정제하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카복시메틸 에스터(530 mg, 99% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C33H32Cl2F2N3O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 674, 실측치: 674.
실시예 70
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산 다이벤질 에스터
분자량 983.88 C52H50Cl2F2N4O9
20 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)-아세트산(실시예 69, 133 mg, 197 μmol), HATU(75.0 mg, 197 μmol) 및 휘니그 염기(51.0 mg, 68.9 μL, 394 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(1 mL)과 합하여 실온에서 회백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 무수 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 (S)-다이벤질 2-아미노펜탄다이오에이트 하이드로클로라이드(108 mg, 296 μmol) 및 휘니그 염기(2 당량)의 용액을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 직접 정제하여 목적 분획을 단리하고, 이를 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액으로 중성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산 다이벤질 에스터(63 mg, 33% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C52H51Cl2F2N4O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 983, 실측치: 983.
실시예
71
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-플루오로-
페닐
)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산
분자량 803.63 C38H38Cl2F2N4O9
25 mL 3목 플라스크 내에서, (S)-다이벤질 2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)아세트아미도)펜탄다이오에이트(실시예 70, 61 mg, 62.0 μmol)를 이소프로판올(5 mL)과 실온에서 합하였다. 이어서, 탄소 상 팔라듐(33.0 mg, 31.0 μmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱한 후, 수소로 대체하였다. 이를 실온에서 수소 풍선하에 교반하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 케익을 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 셀라이트 케익을 이소프로판올로 완전히 세척하였다. 여액 및 세정액을 합하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고 동결건조시켜 백색 생성물로서 (S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산(20 mg, 33% 수율)을 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C38H39Cl2F2N4O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 803, 실측치: 803.
실시예
72
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시카본일메틸 에스터
분자량 820.7 C40H45Cl2F2N3O9
20 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)아세트산(실시예 69, 150 mg, 222 μmol), HATU(84.6 mg, 222 μmol) 및 휘니그 염기(86.2 mg, 117 μL, 667 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(1 mL)과 합하여 실온에서 연갈색 현탁액을 수득하였다. 이를 30 분 동안 교반하였고, 용액은 투명하게 되었다. 트라이에틸렌 글리콜 모노메틸 에터(76.9 mg, 73.4 μL, 445 μmol)를 혼합물에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 환원시켰다. 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 소량의 실리카 겔 상에 흡수시키고, 미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 에틸 아세테이트로 용리하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시카본일메틸 에스터(65 mg, 35% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C40H46Cl2F2N3O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 820, 실측치: 820.
실시예
73
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시카본일메틸 에스터
분자량 864.76 C42H49Cl2F2N3O10
20 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)-아세트산(실시예 69, 150 mg, 222 μmol), HATU(84.6 mg, 222 μmol) 및 휘니그 염기(86.2 mg, 117 μL, 667 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(2 mL)과 합하여 실온에서 회백색 현탁액을 수득하였다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였고, 용액은 투명하게 되었다. 2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-올(94.5 mg, 90.4 μL, 445 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 환원시켰다. 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 소량의 실리카 겔 위에 흡수시키고 미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 에틸 아세테이트로 용리하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시카본일메틸 에스터(19 mg, 10% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C42H50Cl2F2N3O10 [(M+H)+]에 대한 계산치: 864, 실측치: 864.
실시예
74
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸카밤오일]-메틸 에스터
분자량 761.64 C37H40Cl2F2N4O7
20 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)아세트산(실시예 69, 150 mg, 152 μL, 222 μmol), HATU(84.6 mg, 222 μmol) 및 휘니그 염기(86.2 mg, 117 μL, 667 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(2 mL)과 합하여 실온에서 회백색 현탁액을 수득하였다. 이를 30 분 동안 교반하였고, 용액은 투명하게 되었다. 2-(2-아미노에톡시)에탄올(23.4 mg, 16.0 μL, 222 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 환원시켰다. 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 소량의 실리카 겔 위에 흡수시키고 미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 에틸 아세테이트로 용리하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸카밤오일]-메틸 에스터(24 mg, 15% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C37H41Cl2F2N4O7 [(M+H)+]에 대한 계산치: 761, 실측치: 761.
실시예
75
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-메틸 에스터
분자량 849.74 C41H48Cl2F2N4O9
20 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)-아세트산(실시예 69, 150 mg, 152 μL, 222 μmol), HATU(84.6 mg, 222 μmol) 및 휘니그 염기(86.2 mg, 117 μL, 667 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(2 mL)과 합하여 실온에서 회백색 현탁액을 수득하였다. 이를 30 분 동안 교반하였고, 용액은 투명하게 되었다. 2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에탄올(43.0 mg, 222 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 환원시켰다. 이를 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 소량의 실리카 겔 위에 흡수시키고 미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올로 20 분간에 걸쳐서 용리하여 회백색 고체로서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-메틸 에스터(20 mg, 10% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C41H48Cl2F2N4O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 849, 실측치: 849.
실시예
76
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-
에톡시
]-
에톡시
}-
에틸카밤오일
)-2-
메톡시
-
페닐
]-아미드,
이량체
분자량 1389.21 C70H74Cl4F4N8O9
20 mL 환저 플라스크 내에서, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 100 mg, 162 μmol), HBTU(61.5 mg, 162 μmol) 및 휘니그 염기(105 mg, 142 μL, 811 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(2 mL)과 합하여 실온에서 회백색 현탁액을 수득하였다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1,11-다이아미노-3,6,9-트라이옥사운데칸(15.6 mg, 15.2 μL, 81.1 μmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 소량의 실리카 겔 위에 흡수시키고 미리-포장된 실리카 겔 컬럼(24 g) 위에 로딩하고, 에틸 아세테이트로 용리하여 백색 고체로서 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드, 이량체(148 mg, 66% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C70H74Cl4F4N8O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 1387, 실측치: 1387.
실시예
77
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드
분자량 790.731 C39H47Cl2F2N5O6
20 mL 환저 플라스크 내에서, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨, 200 mg, 324 μmol) 및 HATU(136 mg, 357 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(2 mL)과 합하여 실온에서 회백색 현탁액을 수득하였다. 이를 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 1,11-다이아미노-3,6,9-트라이옥사운데칸(312 mg, 304 μL, 1.62 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 적가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후 반응을 수행하였다. 이를 여과하고 정제를 위해 길슨(Gilson) 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 주입하였다. 목적한 분획을 자유 염기로 전환하고 동결건조시켜 백색 고체로서 (2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드(169 mg, 66% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C39H47Cl2F2N5O6 [(M+H)+]에 대한 계산치: 790, 실측치: 790
실시예
78
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산((S)-1-알릴옥시카본일-5-3급-부톡시카본일아미노-펜틸카밤오일)-메틸 에스터
분자량 942.88 C47H55Cl2F2N5O9
20 mL 환저 플라스크 내에서, 2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조일옥시)아세트산(실시예 69, 144 mg, 213 μmol), HATU(106 mg, 278 μmol) 및 휘니그 염기(69.0 mg, 93.2 μL, 534 μmol)를 무수 테트라하이드로푸란(2 mL)과 합하여 실온에서 회백색 현탁액을 수득하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 (S)-알릴 2-아미노-6-(3급-부톡시카본일아미노)헥사노에이트 하이드로클로라이드(103 mg, 320 μmol) 및 휘니그 염기(55.2 mg, 74.6 μL, 427 μmol)의 혼합물을 첨가하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피(C18, 10 분간에 걸쳐서 물 중 60 내지 80% 아세토니트릴의 구배로 용리함)로 정제하여 목적한 분획을 단일하고, 이를 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액으로 중성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산((S)-1-알릴옥시카본일-5-3급-부톡시카본일아미노-펜틸카밤오일)-메틸 에스터(16 mg, 8% 수율)를 수득하였다. LCMS(ES+) m/z C47H56Cl2F2N5O9 [(M+H)+]에 대한 계산치: 942, 실측치: 942.
실시예 79
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산,
mPEG
-1000 아미드
평균 분자량 약 1598
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜-아민 1000(mPEG-아민 1000)과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-아미드 1000을 수득하였다.
실시예
80
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-1000 에스터
평균 분자량 약 1598
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜 1000(mPEG-1000)과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-1000 에스터를 수득하였다.
실시예
81
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-2000 아미드
평균 분자량 약 2598
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜-아민 2000(mPEG-아민 2000)과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-아미드 2000을 수득하였다.
실시예
82
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-3-(3-
클로로
-2-
플루오로
-페닐)-4-
시아노
-5-(2,2-
다이메틸
-프로필)-
피롤리딘
-2-카본일]-아미노}-3-
메톡시
-벤조산,
mPEG
-2000 에스터
평균 분자량 약 2598
실시예 14에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산(미국특허 제 20100152190A1 호에 기재된 바와 같이 제조됨)을 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜 2000(mPEG-2000)과 반응시켜 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-2000 에스터를 수득하였다.
실시예
83
시험관내
활성 분석
p53과 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 억제하는 화합물의 능력을, 재조합 GST-태그된 MDM2가 p53의 MDM2-상호작용 영역과 유사한 펩티드에 결합하는 HTRF(균질 시간 분해 형광) 분석에 의해 측정하였다(레인(Lane) 등). GST-MDM2 단백질 및 p53-펩티드(이의 N-말단 단부에 바이오티닐화됨)의 결합을 유로퓸(Eu)-표지된 항-GST 항체와 스트렙타비딘-공액결합된 알로피코시아닌(APC) 사이의 FRET(형광 공명 에너지 전이)에 의해 등록하였다.
시험을, 90 nM 바이오티닐화 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC(퍼킨엘머왈락(PerkinElmerWallac)), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체(퍼킨엘머왈락), 0.02% 소 혈청 알부민(BSA), 1 mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 염수(TBS) 완충액을 함유하는 40 μL의 총 부피로 흑색 평편-바닥 384-웰 플레이트(코스타(Costar))에서 하기와 같이 수행하였다: 반응 완충액 중 GST-MDM2(640 ng/ml 작동 용액, 10 μL)를 각각의 웰에 첨가하였다. 희석된 화합물(반응 완충액 중 1:5 희석, 10 μL)을 각각의 웰에 첨가하고, 진탕하여 혼합하였다. 반응 완충액 중 바이오티닐화된 p53 펩티드(180 nM 작동 용액, 20 μL)를 각각의 웰에 첨가하고 진탕기에서 혼합하였다. 37℃에서 1 시간 동안 항온처리하였다. 0.02% BSA를 함유하는 TBS 완충액 중 스트렙타비딘-APC(20 μL) 및 Eu-항-GST 항체 혼합물(6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작동 용액)을 첨가하고 실온에서 30 분 동안 진탕하고 665 및 615 nm에서 TRF-수행가능한 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다(빅터(Victor 5), 퍼킬엘머왈락). 명시되지 않은 경우, 시약을 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)로부터 구입하였다.
IC50:bsa:0.02%로서 나타낸 실시예 화합물의 일부에 대한 활성 데이타는 하기와 같다:
Claims (16)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, 시아노, 니트로, 에틴일, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 이소프로필, 비닐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, 니트로, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알켄일, 사이클로알켄일 및 저급 알킨일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기이고;
Z는 저급 알콕시이고;
R1은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알켄일, 치환된 저급 알켄일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 치환된 사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는로부터 선택된 치환된 페닐이고;
W는 -F, -Cl 또는 -Br이고;
V는 -H 또는 -F이고;
R3은 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 글루쿠론산, 헥소오스, 아미노헥소오스, 피라노오스, 아미노글리코시드, 천연 및 비천연 아미노산, -OCH2C(O)N(CH3)2, -(OCH2CH2)n-OH, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3, -NH(CH2CH2O)n-CH3, -NH(CH2CH2O)n-H, -OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3, -O-R5, -OCH2-R5, OCH2CH2-R5, -OCH2C(O)-R5, -NH(OCH2CH2)n-NH2 및 -OCH2CH2-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 3 내지 80이고;
R4는 수소 또는 벤질이고;
R5는 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 다이알킬아미노, 알킬아미노 및 아미노알킬 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
X가 -H, -F 및 -Cl로부터 선택되고;
Y가 -H, -F 및 -Cl로부터 선택되고;
R1이 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고;
R3이 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 글루쿠론산, 헥소오스, 아미노헥소오스, 피라노오스, 아미노글리코시드, 천연 및 비천연 아미노산, -OCH2C(O)N(CH3)2, -(OCH2CH2)n-OH, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3, -NH(CH2CH2O)n-CH3, -NH(CH2CH2O)n-H, -OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3, -O-R5, -OCH2-R5, OCH2CH2-R5, -OCH2C(O)-R5, -NH(OCH2CH2)n-NH2 및 -OCH2CH2-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 3 내지 60이고;
R4가 수소 또는 벤질이고;
R5가 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 다이알킬아미노, 알킬아미노 및 아미노알킬 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터. - 제 1 항에 있어서,
X가 -H, -F 및 -Cl로부터 선택되고;
Y가 -H, -F 및 -Cl로부터 선택되고;
R1이 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이고;
R3이 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 글루쿠론산, 헥소오스, 아미노헥소오스, 피라노오스, 아미노글리코시드, 천연 및 비천연 아미노산, -OCH2C(O)N(CH3)2, -(OCH2CH2)n-OH, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)n-OP(O)(OR4)2, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OH, -OCH2C(O)-(OCH2CH2)n-OCH3, -NH(CH2CH2O)n-CH3, -NH(CH2CH2O)n-H, -OCH2C(O)NH(CH2CH2O)n-CH3, -O-R5, -OCH2-R5, OCH2CH2-R5, -OCH2C(O)-R5, -NH(OCH2CH2)n-NH2 및 -OCH2CH2-아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택되되, n은 3 내지 45이고;
R4가 수소 또는 벤질이고;
R5가 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 다이알킬아미노, 알킬아미노 및 아미노알킬 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터. - 제 1 항에 있어서,
2-하이드록시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((S)-2-아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-3급-부톡시카본일아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-((R)-2-아미노-프로피온일옥시)-에틸 에스터;
2-(다이메틸아미노)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로필 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-메톡시에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트;
2-요오도에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트; 및
2-(다이-3급-부톡시포스포릴옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
2-(포스포노옥시)에틸 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트, 트라이플루오로아세테이트 염;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-다이에틸아미노-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 1-메틸-2-모폴린-4-일-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-에틸 에스터;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-다이에틸아미노-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드; 및
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 다이메틸카밤오일메틸 에스터, 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-프로필 에스터, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸카밤오일]-페닐}-아미드, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(4-다이메틸카밤오일-2-메톡시-페닐)-아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-3급-부톡시카본일아미노-아세톡시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-아미노-아세톡시)-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2 다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(3급-부톡시카본일-메틸-아미노)-아세톡시]-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-메틸아미노-아세톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-3급-부톡시카본일-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[(S)-3-메틸-2-((S)-2-메틸아미노-프로피온일아미노)-부티릴옥시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드; 및
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 메톡시카본일메틸 에스터
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 3-카복시-프로필 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-3급-부톡시카본일-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-카복시-에틸 에스터;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산(4-하이드라지노카본일-2-메톡시-페닐)-아미드;
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-3,4,5-트라이하이드록시-테트라하이드로-피란-2-카복실산, 트라이플루오로아세트산 화합물;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 (2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-테트라하이드록시-테트라하이드로-피란-2-일메틸 에스터, 트라이플루오로아세트산 화합물;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 도데카에틸렌 글리콜 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-600 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 폴리에틸렌 글리콜-200 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염; 및
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-다이메틸아미노-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산 다이메틸 에스터, 하이드로클로라이드;
(R)-2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일아미노)-펜탄다이오산, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 {2-메톡시-4-[메틸-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시-헥실)-카밤오일]-페닐}-아미드, 하이드로클로라이드;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [2-메톡시-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-트라이하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-3-일카밤오일)-페닐]-아미드, 하이드로클로라이드; 및
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스터, 하이드로클로라이드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-350 에스터, 트라이플루오로아세테이트 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-550 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, 이량체;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, PEG-400 에스터, 하이드로클로라이드 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에틸 에스터, mPEG-750 에스터, 하이드로클로라이드 염;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 에스터, 하이드로클로라이드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카밤오일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일메틸)-카밤오일]-메틸 에스터; 및
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2,3-다이하이드록시-프로필카밤오일)-메틸 에스터
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 카복시메틸 에스터;
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산 다이벤질 에스터;
(S)-2-[2-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조일옥시)-아세틸아미노]-펜탄다이오산;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시카본일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시카본일메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산 [2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸카밤오일]-메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(2-{2-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-메틸 에스터;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드, 이량체;
(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카복실산 [4-(2-{2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸카밤오일)-2-메톡시-페닐]-아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산((S)-1-알릴옥시카본일-5-3급-부톡시카본일아미노-펜틸카밤오일)-메틸 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-1000 아미드;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-1000 에스터;
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-2000 아미드; 및
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산, mPEG-2000 에스터
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료 또는 예방을 위한 화합물. - 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 신규한 화합물, 방법, 조성물 및 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261653133P | 2012-05-30 | 2012-05-30 | |
| US61/653,133 | 2012-05-30 | ||
| PCT/EP2013/060834 WO2013178570A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-05-27 | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150013215A true KR20150013215A (ko) | 2015-02-04 |
| KR101714856B1 KR101714856B1 (ko) | 2017-03-09 |
Family
ID=48536854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147033490A KR101714856B1 (ko) | 2012-05-30 | 2013-05-27 | 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9371280B2 (ko) |
| EP (1) | EP2854800B1 (ko) |
| JP (1) | JP6067108B2 (ko) |
| KR (1) | KR101714856B1 (ko) |
| CN (2) | CN107540594A (ko) |
| AR (1) | AR091176A1 (ko) |
| AU (1) | AU2013269798A1 (ko) |
| BR (1) | BR112014029530A2 (ko) |
| CA (1) | CA2869101A1 (ko) |
| HK (2) | HK1248702A1 (ko) |
| IL (1) | IL235019A0 (ko) |
| MX (1) | MX2014014229A (ko) |
| NZ (1) | NZ631477A (ko) |
| RU (1) | RU2014150492A (ko) |
| SG (1) | SG11201406889WA (ko) |
| WO (1) | WO2013178570A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201407694B (ko) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993614B2 (en) * | 2012-03-15 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
| GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
| GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| JP6621761B2 (ja) * | 2014-04-15 | 2019-12-18 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 薬学的に活性な化合物の固体形態 |
| KR102564925B1 (ko) | 2015-01-20 | 2023-08-07 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법 |
| US20170327469A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| US20180147202A1 (en) | 2015-06-05 | 2018-05-31 | Arvinas, Inc. | TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE |
| MX2018000360A (es) * | 2015-07-10 | 2018-06-11 | Arvinas Inc | Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados. |
| US10772962B2 (en) | 2015-08-19 | 2020-09-15 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
| JP2019522633A (ja) | 2016-05-20 | 2019-08-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｒｏｔａｃ抗体コンジュゲート及び使用方法 |
| EP3498712B1 (en) | 2016-08-08 | 2024-01-03 | Jiangsu Yayo Biotechnology Co. Ltd | Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof |
| WO2018102067A2 (en) | 2016-11-01 | 2018-06-07 | Arvinas, Inc. | Tau-protein targeting protacs and associated methods of use |
| SI3689868T1 (sl) | 2016-12-01 | 2024-02-29 | Arvinas Operations, Inc. | Derivati tetrahidronaftalena in tetrahidroizokinolina kot razgrajevalci estrogenskih receptorjev |
| CN106854225A (zh) * | 2016-12-14 | 2017-06-16 | 盐城市春竹香料有限公司 | 一种葡萄糖酯的制备方法及其应用 |
| BR112019012682A2 (pt) | 2016-12-23 | 2019-12-17 | Arvinas Operations Inc | moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso |
| WO2018118598A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides |
| US11173211B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-11-16 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides |
| BR112019012878A2 (pt) | 2016-12-23 | 2019-11-26 | Arvinas Operations Inc | compostos e métodos para a degradação alvo de polipeptídos de fibrossarcoma rapidamente acelerados |
| US11191741B2 (en) | 2016-12-24 | 2021-12-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
| KR20230140606A (ko) | 2017-01-26 | 2023-10-06 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법 |
| WO2019099926A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides |
| MX2020010420A (es) | 2018-04-04 | 2020-12-11 | Arvinas Operations Inc | Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso. |
| WO2020041331A1 (en) | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Arvinas Operations, Inc. | Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases |
| US11981664B2 (en) | 2018-10-03 | 2024-05-14 | Rijksuniversiteit Groningen | Photoresponsive nutlin derivatives and uses thereof |
| CR20220316A (es) | 2019-12-06 | 2022-10-07 | Vertex Pharma | Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio |
| CN115215872A (zh) * | 2021-04-15 | 2022-10-21 | 中国科学院上海药物研究所 | 具有取代苯基螺[吲哚啉-3,3′-吡咯烷]结构的小分子化合物 |
| CN117794920A (zh) | 2021-06-04 | 2024-03-29 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂 |
| WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
| US11957759B1 (en) | 2022-09-07 | 2024-04-16 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100075948A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Qingjie Ding | Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides |
| US20100152190A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-06-17 | David Joseph Bartkovitz | Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides |
| US20120010235A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Xin-Jie Chu | N-substituted pyrrolidines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993614B2 (en) | 2012-03-15 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
-
2013
- 2013-05-27 CN CN201710762542.6A patent/CN107540594A/zh active Pending
- 2013-05-27 RU RU2014150492A patent/RU2014150492A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-05-27 WO PCT/EP2013/060834 patent/WO2013178570A1/en active Application Filing
- 2013-05-27 EP EP13725648.3A patent/EP2854800B1/en not_active Not-in-force
- 2013-05-27 KR KR1020147033490A patent/KR101714856B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-27 MX MX2014014229A patent/MX2014014229A/es unknown
- 2013-05-27 CA CA2869101A patent/CA2869101A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-27 AU AU2013269798A patent/AU2013269798A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-27 SG SG11201406889WA patent/SG11201406889WA/en unknown
- 2013-05-27 JP JP2015514443A patent/JP6067108B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-27 CN CN201380028024.1A patent/CN104349774A/zh active Pending
- 2013-05-27 BR BR112014029530A patent/BR112014029530A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-05-27 NZ NZ631477A patent/NZ631477A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-28 AR ARP130101851 patent/AR091176A1/es unknown
- 2013-05-29 US US13/904,153 patent/US9371280B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-06 IL IL235019A patent/IL235019A0/en unknown
- 2014-10-22 ZA ZA2014/07694A patent/ZA201407694B/en unknown
-
2015
- 2015-02-18 HK HK18108480.0A patent/HK1248702A1/zh unknown
- 2015-02-18 HK HK15101806.5A patent/HK1201200A1/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100075948A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Qingjie Ding | Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides |
| US20100152190A1 (en) | 2008-09-18 | 2010-06-17 | David Joseph Bartkovitz | Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides |
| US20120010235A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Xin-Jie Chu | N-substituted pyrrolidines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2854800A1 (en) | 2015-04-08 |
| WO2013178570A1 (en) | 2013-12-05 |
| AU2013269798A1 (en) | 2014-10-02 |
| SG11201406889WA (en) | 2015-02-27 |
| NZ631477A (en) | 2016-12-23 |
| US20130324531A1 (en) | 2013-12-05 |
| KR101714856B1 (ko) | 2017-03-09 |
| EP2854800B1 (en) | 2018-03-28 |
| RU2014150492A (ru) | 2016-07-20 |
| CN104349774A (zh) | 2015-02-11 |
| HK1201200A1 (en) | 2015-08-28 |
| CA2869101A1 (en) | 2013-12-05 |
| AR091176A1 (es) | 2015-01-14 |
| HK1248702A1 (zh) | 2018-10-19 |
| MX2014014229A (es) | 2015-02-17 |
| US9371280B2 (en) | 2016-06-21 |
| JP6067108B2 (ja) | 2017-01-25 |
| JP2015519351A (ja) | 2015-07-09 |
| IL235019A0 (en) | 2014-12-31 |
| BR112014029530A2 (pt) | 2017-06-27 |
| CN107540594A (zh) | 2018-01-05 |
| ZA201407694B (en) | 2015-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101714856B1 (ko) | 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드 | |
| RU2769702C2 (ru) | Ингибиторы интегрина avb6 | |
| JP6125546B2 (ja) | 置換ピロリジン−２−カルボキサミド | |
| EP3345907B1 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds or salts thereof | |
| KR101482159B1 (ko) | 아자비시클로 옥탄 유도체, 이의 제조 방법 및 디펩티딜 펩티다아제 ⅳ의 저해제로서의 이의 용도 | |
| EP1757582B1 (en) | Arylalkylamines and process for production thereof | |
| DE69434294T2 (de) | Proteinkinase c-inhibitoren | |
| JP2013507416A (ja) | Ｍｄｍ２−ｐ５３相互作用の阻害剤として新規なｎ−置換ピロリジン | |
| EA007410B1 (ru) | N-аминоацетилпирролидин-2-карбонитрилы и их применение в качестве ингибиторов ddp-iv | |
| RU2591190C2 (ru) | Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака | |
| CA2961033A1 (en) | Heterocyclic compound | |
| FR3008978A1 (fr) | "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" | |
| KR101452277B1 (ko) | 신규 레바미피드 전구체 및 그 제조방법과 용도 | |
| EP4259613A1 (en) | Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders | |
| KR101050680B1 (ko) | 콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한피리미딘-4,6-디카복스아미드 | |
| WO2010004198A2 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2008148279A1 (fr) | Dérivés de pyrrolidine condensés avec du cyclobutyle, leurs procédés de préparation et leur utilisation médicale | |
| CZ20022125A3 (cs) | Inhibitory farnesyltransferasy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| TW201625588A (zh) | 環狀胺衍生物 | |
| KR100848490B1 (ko) | 베타아미노기를 갖는 1,2,5-트리아제판 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |