Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasów 2-[4-<(dwufenylornetyleno)- -1-piperydynylo]-octowych, ewentualnie w postfaci ich soli addycyjnych z nietoksycznymi kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, odpowiadajacych wzorowi ogólnemu 1, w którym Ri i Rj oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy, X oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylo- wy, m równa sie 0, 1 lub 2, korzystnie 1 lub 2 a n równa sie 1 lub 2, korzystnie 2.Przez wyrazenie nizszy rodnik alkilowy rozumie sie rodniki weglowodorowe alifatyczne o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla, takie jak metyl, etyl, propyl, izpropyl i butyl. Analogicznie, wyrazenie nizszy rodnik alko- ksylowy oznacza rodniki takie jak metoksy, etoksy, propoksy itd., zawierajace 1—4 atomów wegla. Ato¬ mem chlorowca jest korzystnie atom chloru lub fluoru.Szczególnie korzystne sa nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1: amid kwasu 2-[2-[2-[4-(dwu- metylometyleno)-l-piperydynylo]etoksy]etoksy]octo- wego, amid kwasu 2-[2-[4-[4-fluorofenylo(fenylome- tyleno]-l-piperydynylo]etoksy]-octowego, amid kwa¬ su 2-[2-[4-[2-chlorofenylo(fenylometyleno]-1-pipery- dynylo]etoksy]octowego i amid kwasu 2-[2-[4-[(2- -chlorofenylo)fenylometyleno]-l-piperydynylo]eto- ksy]-octowego i amid kwasu 2-[2-[4-[<4-metoksyfe- 10 15 20 25 30 nylo)fenylometyleno]-l-piperydynylo]etoksy]octo- wego.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja interesujace wlas¬ nosci farmakologiczne i sa szczególnie uzyteczne ja¬ ko srodki przeciwalergenne, przeciwhistaminowe, rozszerzajace oskrzela i przeciwskurczowe.Ponadto, drugorzedowe efekty stymulacji lub depresji centralnego ukladu nerwowego, cha¬ rakterystyczne czesto dla znanych leków przeciw- histaminowych, sa dla zwiazków wedlug wynalaz¬ ku minimalne. Poza tym zwiazki te sa interesujace jako srodki znieczulajace i przeciwzapalne oraz wykazuja aktywnosc przy niewydolnosci mózgowej lub sercowo-naczyniowej.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru stosuje sie jako' substraty do wytwarzania kwasów 2-[4-(dwufenylometyleho)- -l-piperydynylo]octowych.Sposobem wedlug wynalazku amidy kwasów 2- -[4-(dwufenylometyleno)-l-piperydyny]o]octowych odpowiadajace wzorowi 1, w którym Rx, Rt X, m i n maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie pod¬ dajac reakcji w srodowisku rozpuszczalnika obo¬ jetnego i w obecnosci akceptora kwasu, 4-(dwufe- nylometyleno)-piperydyne o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, z omega — chlorowcoacetamidem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Ri, R2 m i n maja znaczenie podane powyzej a Z oznacza atom chlorowca i ewentualnie prze¬ ksztalca sie otrzymany 2-[4-{dwufenylometyleno)-l- 128 590128_590 3 4 -piperydynylo]-acetamid w sól addycyjna z nieto¬ ksycznym kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj przez ogrzewa¬ nie w temperaturze 80—150°C, w ciagu kilku go¬ dzin, w obojetnym rozpuszczalniku wybranym spo¬ sród alkoholi alifatycznych, benzenu, toluenu i ksy¬ lenu, w obecnosci akceptora kwasu takiego jak za¬ sada organiczna trzeciorzedowa (na przyklad trój- etyloamina) lub zasada mineralna (na przyklad we¬ glan sodu), w przypadku gdy 2-[4-(dwufenylome- tyleno)-l-piperydynylo]-acetamidy otrzymuje sie w postaci wolnej zasady mozna je przeprowadzic w ich sole addycyjne z nietoksycznymi kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, znanymi sposoba¬ mi.Przez sole nietoksyczne farmaceutycznie dopu¬ szczalne nalezy rozumiec sole addycyjne amidów o wzorze 1 z kwasami farmaceutycznie dopuszczal¬ nymi takimi jak kwas octowy, cytrynowy, burszty¬ nowy, askorbinowy, chlorowodorowy, bromowodo- rowy, siarkowy lub fosforowy.Farmakologia.Nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku poddano próbom farmakologicz¬ nym, których rezultaty przytoczono ponizej: -chlorowodorek 2-[2-[2-[4-(dwufenylometyleno)-l- -piperydynylo]etoksy]etoksy]acetamidu (produkt A, sporzadzony w przykladzie 1.2): -chlorowodorek 2-[2-[4- [(4-chlorofenylo)fenylomety- leno]-l-piperydynylo]etoksy]acetamidu (produkt B, sporzadzony w przykladzie 1.2): -2-[2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometyleno]-l-pipe- rydynylo]etoksy]etoksy]acetamid (produkt C, sporza¬ dzony w przykladzie 1.2): chlorowodorek 2-[2- [4f(2-chlorofenylo)fenylometyle- . no]-1-piperydynylo]etoksy]acetamidu (produkt D, sporzadzony w przykladzie 1.2): -2- [2- [4- [(4-fluorofenylo)fenylometyleno]-l-pipery¬ dynylo]etoksy]actamid {produkt E, sporzadzony w przykladzie 1.2): -chlorowodorek 2-[2-[4-[(4-metoksyfenylo)fenylome- tyleno]-l-piperydynylo]etoksy]acefemidu (produkt F, sporzadzony w przykladzie 1.2): -chlorowodorek 2-[2-[2-[4-(dwufenylometyleno)-l- -piperydynylo]etoksy]etoksy]-N-fenyloacetamidu (produkt G, sporzadzony w przykladzie 1.2). 1. Aktywnosc przeciwuczuleniowa Aktywnosc te okreslono u szczura za pomoca te¬ stu „Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA)" (patrz J. Goose i A.M. J.N. Blair, Immunology, 16, 749-60 (1969) oraz U. Martin i D. Roemer, Arzneimiftel- -Forschung, -28, (5), 770-782 (1978). Uzyto samice szczurów, których boki zostaly czesciowo wygolo¬ ne. Do tak wygolonej strefy wstrzyknieto droga sródskórna, celem biernego uczulenia zwierzat, 0,05 ml surowicy „IGE antiovalbumine" w takim roz¬ cienczeniu, by wedlug testu PCA, wyrazna plam¬ ka o powierzchni okolo 100 mm2 pojawila sie w miejscu wstrzykniecia. Po 72 godzinach od wstrzykniecia podano droga dozylna 0,25 ml roz¬ tworu alergenu zawierajacego barwnik (5 mg owal-^ buminy i 6 mg blekitu Evansa w 0,25 ml roztworu chlorku sodu o stezeniu 0,9%). W miejscu swstrzyk- niecia sródskórnego pojawiala sie wyrazna niebie¬ ska plamka, której powierzchnie mierzono. Dla te- stosowania aktywnosci produktów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku postepowano w ten sam sposób, jednakze: — produkt do testowania podawano per os po 72 godzinach po wstrzyknieciu serum; — po 15 minutkach po podaniu zwiazku wstrzyknie¬ to droga dozylna 0,25 ml roztworu alergenu; — po 30 minutach po podaniu alergenu mierzono powierzchnie niebieskiej plamy. ^ W tablicy ponizej podano dawki immunologiczne (DI 50 w umol/kg) powodujace, u sredniej ze wszy¬ stkich zwierzat poddanych testowi, redukcje o 50% powierzchni barwnej plamy. Z tablicy tej wynika, ze przeciwnie do eromoglikatu sodu, pnoduktu, którego aktywnosc antyastmatyczna droga dozylna jest dobrze znana, produkty sporzadzone sposobem wedlug wynalazku sa aktywne per os.Produkty Cromoglikat sodu A . B C D E F G DI 50 per os w umol/kg nieaktywny 76 67,4 34 66 5,5 31,4 15,2 2. Aktywnosc przeciwskurczowa i przecjlwhistami- nowa Aktywnosci te zmierzono u swinki morskiej me¬ toda H. Konzetfa i R. Roesslera (Naunyn-Schmie- debergs Arch. exp. Path, Pharmakol. 195, 71-74 (1940)) i porównano z aktywnoscia teofiliny. Uspio¬ na i kuraryzowana swinke morska sztucznie wen¬ tylowano. Rejestrowano cisnienie wewnatrztchawi- cze. Powtarzajace sie skurcze oskrzeli wywolywano przez kolejne i stopniowe wstrzykniecie dozylne od¬ powiednio acetylocholiny, histaminy, i serotoniny.Substancje testowane wprowadzano równiez dro¬ ga dozylna. W tablicy, ponizej, podawano dawki produktów (w ug/kg) inhibitujace o 50% srednio dla calosci zwierzat, wywolane skurcze oskrzeli.Pro¬ dukty Teofili- ma [Al - c .D ¦ E F " G Serotonina 12560 9 85 55 <23 W0\ 86 Histamina 2650 31 343 551 93 26 192 Acetylo¬ cholina 4130 470 4285 K347 1177S 41650 1347 Z tablicy tej wynika, ze w porównaniu z teofili¬ na substancje wytwarzane sposobem wedlug wy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60128 590 5 6 nalazku wykazuja umiarkowana aktywnosc prze- ciwkurczowa w odniesieniu do skurczów oskrzeli wywolanych acetylochinolina, lecz znaczna w od¬ niesieniu do skurczów oskrzeli wywolanych odpo¬ wiednio serotonina i histamina. Ponadto, test ten wykazal, ze niektóre zwiazki podane w dawce po¬ jedynczej wykazuja dlugotrwala- aktywnosc prze- ciwhistaminowa. • 3. Zachowanie ogólne myszy {test Irwina) Badano je za pomoca testu Irwina (S. Irwin, „General philisophy and methodology of screening; a rnultidimensional approachy"). Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, Aug. 3-7 (1959) a^Colby Junior Colege ^ New London).Progresywne dawki produktu poddanego testowi wprowadzono droga dootrzewnowa grupie trzech samców myszy (o wadze 1"8—22 g) i obserwowano zachowanie ogólne zwierzat wedlug kryteriów kla¬ sycznych. Jako substancje odniesienia zastosowano nastepujace produkty: — Hydroxyzinum: l-(p-chloro-a-fenylol)enzylo)-4- -(2-hydroksyetoksyetylo)piperazyne (dawka uspoka¬ jajaca = 27 mg/kg) Oxazepam: 7-chloro-l,3-dihy- dro-3-hydroksy-5-fenylo-2H-l,4-benzodiazepinon-2 (dawka uspokajajaca = 2,6 mg/kg).Z testu tego wynika, ze produkty wytwarzane sposqbem wedlug wynalazku maja niewielkie lub nie maja dzialania uspokajajacego w porównaniu z substancjami odniesienia.Ponadto w tescie tym toksycznosc produktów wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku okazala sie bardzo mala. Toksycznosc dla myszy przy po¬ daniu droga dootrzewnowa (dawka powodujaca smierc dwóch z trzech zwierzat) podano w tabli¬ cy, ponizej.Produkty A B C D .E F Toksycznosc (w mg/kg) 258 126 ^ 128 421 , 368 ' 416 4. Dawkowanie i podawanie Kompozycje farmaceutyczne sporzadzone z pro¬ duktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane droga doustna, pozajelitowa lub doodbytnicza. Moga byc takze stosowane przez wkraplanie do nosa (aerozole) lub w postaci masci badz kremów. Kompozycje farmaceutyczne stoso¬ wane do podawania doustnego moga byc stale lub ciekle, na przyklad w postaci tabletek (zaprawio¬ nych lub nie), pigulek, drazetek, kapsulek w zela¬ tynie, roztworów, syropów itp. Ponadto, kompozy¬ cje stosowane do podawania droga pozajelitowa sa formami farmaceutycznymi znanymi dla tego ty¬ pu podawania, na przyklad roztworami, zawiesina¬ mi lub emulsjami wodnymi badz olejowymi. Do po¬ dawania doodbytniczego preparaty maja zazwyczaj postac czopków.Formy farmaceutyczne takie jak roztwory do wstrzykniec, zawiesiny do wstrzykniec, tabletki, krople, czopki itp. sporzadza sie metodami stoso¬ wanymi powszechnie w farmacji. Miesza sie zwiaz¬ ki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku ze sta¬ lym lub cieklym nosnikiem, nietoksycznym, farma¬ ceutycznie dopuszczalnym i ewentualnie ze srod¬ kiem dyspergujacym, dezintegrujacym, stabilizuja¬ cym itp. W razie potrzeby mozna tam dodac srod¬ ki ochronne, dosladzajace, barwiace, itp. Zawartosc procentowa produktu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych moze zmieniac sie w bardzo sze¬ rokich granicach, w zaleznosci od pacjenta i od sposobu podawania, a zwlaszcza od czestotliwosci podawania.Jesli idzie o dawkowanie, moze ono zmieniac ^ie w szerokim zakresie dawek jednostkowych, na przyklad od 0,5 mg do 500 mg produktu aktyw¬ nego. I tak, dla uzyskania pozadanych efektów na¬ lezy podac droga dozylna dawke jednostkowa 30 mg lub droga per os kapsulke 100 mg, l^Lrazy dzien¬ nie.'.Ponizej podano przyklady preparatów zawieraja¬ cych zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, bez ograniczania' ^ego zakresu. a) przyklad skladu ampulki do stosowania dozylne¬ go: 50 mg produkt E 90 mg chlorek sodu 20 mg octan sodu do doprowadzenia pH do 5,5 wodorotlenek sodu 10ml woda destylowana Ponadto mozna stosowac ampulki po 10 ml zawie¬ rajace odpowiednio 4, 20, 30 lub 200 mg produktu aktywnego. b) przyklad skladu kapsulki do stosowania do¬ ustnego: produktE 100 mg laktoza , 344 mg celuloza ^dwutlenek krzemu (aerosil) 1 mg Jstearynian magnezu 5mg \ Ponadto mozna stosowac kapsulki zawierajace 10 lub 50 mg produktu aktywnego.Ponizej podano przyklady wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie amidów o wzorze 1, LI. Chlorowodorek 2-[2-[2-[4-(dwufenylometyle- no)-l^piperydynylo]etoksy]etoksy]acetamidu.Mieszanine 29,9 g 4-(dwufenylometyleno)pipery- dyny, 36,3 g 2-I2-(2-chloroetoksy]etoksy]acetamidu i 18 g weglanu sodu w 80 ml ksylenu ogrzewano w ciagu 20 godzin w temperaturze 90—ljlO°C. Na¬ stepnie dodano 80 ml benzenu, odsaczono osad i ekstrahowano warstwe organiczna rozcienczonym roztworem kwasu solnego (20 ml stezonego kwasu solnego plus 80 ml wody). Po dodaniu 30 ml stezo¬ nego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrakcji ben¬ zenem przemyto roztwór benzenowy, wysuszono go nad weglanem potasu i odparowano benzen pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany 2-[2-[2,-[4- -(dwufenylometyleno)-l-piperydynlo]etoksy]etoksy] etoksy]acetamid rozpuszczono w eterze etylowym, do którego dodano stechiometryczna ilosc eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego celem prze- 10 15 20 30 35 50 55T 128 590 8 ksztalcenia zasady w chlorowodorek. Przekrystali-. zowano go kolejno z acetonu i z acetonifrylu. Osta¬ tecznie otrzymano 11,5 g chlorowodorku 2-[2-[2-[4- — (dwufenylornetyleno)-1-piperydynylo]etoksy]eto- ksy]acetamidu. Temperatura topnienia 145—146°C.Analiza dla wzoru C24H3oN203,HCl, %: obliczono C 66,9 H 7,2i0 N 6,50 Cl" 8,25 znaleziono 66,5 7,21 6,17 8,08 Uzyty do tej syntezy 2-[2-(2-chloroetoksy)etoksy] acetamid sporzadzono metoda podana w brytyjskim opisie patentowym nr 1 357 547.Wydajnosc: 77%. Temperatura topnienia 51^53°C. 1.2. Nastepujace zwiazki otrzymano metoda z przy¬ kladu LI: — 2-[4^(dwufenylometyleno)-l-piperydynylo]aceta- mid.Wydajnosc 40%, temperatura topnienia 22i0°C Analiza dla wzoru C20H22N2O, %: obliczono C 78,40 H 7,24 N 9,114 znaleziono 77,64 7,36 1 8,90 — chlorowodorek 2[4-[<4-chlorofenylo)fenylome- tyleno]-l-piperydynylo] acetamidu.Wydajnosc 77%, temperatura topnienia 221^223°C.Analiza dla wzoru CjloHnClNaO-HCl, %: obliczono C 63,66 H 5,87 N 7,42 Clcalk- 18,79 znaleziono 63,38 6,13 7,69 18,76 — chlorowodorek 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylo¬ metyleno]-1-piperydynylo]etoksy] acetamidu.Wydajnosc 65%, temperatura topnienia 166—169°C.Analiza dla wzoru C22H25C1N202-HC1, %: obliczono C 62,74 H 6,22 N 6,6501" 8,42 Clcal*. 16,83 znaleziono 61,22 6,40 6,47 8,71 16,51 — 2-[2-[2- [4- [(4-chlorofenylo)fenylometyleno]-1- -piperydynylo]etoksy]etoksy]acetamid.Wydajnosc 93%.Analiza dla wzoru C24H»ClN*Oa, %: obliczono N 6,53 Cl 8,,63 znaleziono ? 5,59 8,74 Widmo masowe: jon molekularny M.+ przy m/e = = 428 — chlorowodorek 2-[2-[4-[(2-chlorofenylo)fenylo¬ metyleno] - 1-piperydynylo]etoksy] acetamidu.Wydajnosc 86%, temperatura topnienia 240—241°C.Analiza dla wzoru CszHssClN^HCl, %: obliczono C 62,70 H 6,21 N 6,64 01" 8,41 Clcalk. 16,8,2 znaleziono 69,56 6,29 6,5'2 8,17 16,79 — 2- [2- [4- [(4-fluorofenylo)fenylometyleno]-1-pipe- i - rydynylo]etoksy]acetamid.Wydajnosc 65%, temperatura topnienia 118—119°C.Analiza dla wzoru C^HaFN^, %: obliczono C 71,71 H 6,84 N 7,60 znaleziono 71,66 6,93 7,53 10 — chlorowodorek 2-[2-[4-[(4-metoksyfenylo)fenylo¬ metyleno]-1-piperydynylo]etoksy]acetamidu.Wydajnosc 47%, temperatura topnienia 196—198°C.Analiza dla wzoru C23H28N203'HC1, %: obliczono C 66,25 H 7,01 N 6,7,1 Cl" 8,50 15 znaleziono 65,71 7,29 6,7( 8„40 — chlorowodorek 2-[2-[2-[4-(dwufenylometyleno)- -l-piperydynylo]etoksy]etoksy]-N-fenyloaceta- midu Temperatura topnienia 133—134°C. 20 Analiza dla wzoru C8oH84N2Oj'HCl, %: obliczono C 71,0|7 H 6,91 N 5,53 znaleziono 70,90 7,03 5,29 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych amidów kwasów 2- n[4Kdwufenylometyleno)-1 -piperydynylo]octowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ra i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik w alkilowy lub fenylowy, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylowy, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2 zas n oznacza liczbe 1 lub 2, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z nietoksycznymi kwasami farmaceutycznie do- ** puszczalnymi, znamienny tym, ze poddaje sie reak¬ cji w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego i w obecnosci akceptora kwasu, 4-(dwufenylometyleno)- -piperydyne o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, z omega-chlorowcoaceta- 40 midem o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, m i n maja znaczenie podane powyzej a Z oznacza atom chlorowca i ewentualnie przeksztalca sie otrzymany 2-[4- lo]acetamid w sól addycyjna z nietoksycznym kwa- 45 sem farmaceutycznie dopuszczalnym.128 590 "gc-O«0fecHrc^ ^~/^ wzór i ^C-Ol-H Hzor 2 J" XNR,R, jvz<5r 3 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL