IT8049519A1 - Composti 1(2h)-isochinolonici e loro sali di addizione con acidi. - Google Patents
Composti 1(2h)-isochinolonici e loro sali di addizione con acidi. Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE dell ' invenzione industriale dal titolo: "COMPOSTI 1(2H) ?ISOCHINOLONICI E LORO SALI DI ADDI, ZIONE CON ACIDI"
Riassunto l
in cui Y rappresenta idrogeno, cloro od un metossigruppo, Z rappresenta un gruppo idrocarburico alifatico saturo bivalente, lineare o ramificato avente 2-4 atomi di carbonio, R1 rappresenta un ciano-gruppo, un gruppo inf.alcossicarbonilic?, carbammollico, cariaammc?lico N-sostitu?to, fenilico eppure fenilico sostituito, R2 rappresenta idrogeno od un gruppo inf.-alchilico, R3 rappresenta un gruppo infalchilico, oppure R2 ed R3 possono formare un gruppo eterociclico insieme con.l'atomo di azoto al quale essi sono attaccati, e loro sali di addizione con acido? l?ali composti presentano utili attivit? farmacologiche* Descrizione
La presente invenzione si riferisce a nuovi l(2H)isoeh?nol?ni e loro sali di addizione con aei__ di,i quali presentano utili attivit? analgesiche, inibitrici di secrezione gastrica, antidepressive, antiist aminiche, anticolinergiche ed antiulcera La presente invenzione fornisce pertanto nuovi composti l(2H)-isochinolonici aventi la formula I descritta in appresso,ed i loro sali di addizio ne con acidi, i quali sono utili come agenti farmaceutici
Ci si riferir? ai disegni annessi, in cuis le figure 1(a) ed 1(b) sono grafici che mostra no effetti dei noti composti e del composto c secondo la presente invenzione sulla diminuzione della temperatura corporea indotta da somministrazione di reserpinaj
le figure 2(a) e 2(b) sono grafici che mostrano la attivit? antistaminica e la attivit? anticolinergica del composto A secondo la presente invenzione;
le figure 5(a) e 5(b) sono grafici che mostrano la attivit? antistaminica e la attivit? anticoliner gica del composto B secondo la presente invenzione;e le figure 4(a) e 4(b) sono grafici che mostra no la attivit? antistaminica e la attivit? anticolinergica del composto C secondo la presente invenzione.
I composti l(2H)-isochinolonici secondo la presente invenzione sono rappresentati dalla formula
in cui T rappresenta idrogeno, cloro od un,metossigruppo, Z rappresenta un gruppo idrocarburico alifa__ tico saturo bivalente, lineare o ramificato, avente 2-4 atomi di carbonio, R1 rappresenta un cianogruppo, un gruppo inf.aleossicarbonilico, carbammqalico, carbammdlico N-sostituito, fenilico oppure fenilico so stituito, R2 rappresenta idrogeno od un gruppo inf.al_ chilico, rappresenta un gruppo infealchilico, oppure R2 ed R3 possono formare tin gruppo eterociclico quando presi insieme con lsatomo di azoto a cui essi sono attaccati. Sono contemplati anche i loro sali di addizione con acidi.
Il termine "gruppo idrocarburico alifatico satu ro bivalente, lineare o ramificato5* come qui usato indica un gruppo alchilenico avente 2-4 atomi di carbonio, il quale pu? essere sostituito con un gruppo alchilico avente 1-4 atomi di carbonio, per esempio un gruppo etilenico, trimetilenieo, metiletilenico, metiltrimetilen?co e simili?
Il termine "gruppo inf.aleossiearbonilico "come qui usato significa uh gruppo alcossicarbonilico avente 1-4 atomi di carbonio nella parte alcossi, come un gruppo jsetossicarbonilico, etossicarbonil?co propossi-carbonilico, butossicarbonilico e simili? Il termine "gruppo carbammoilico H-sostitrito come qui usato significa un gruppo N-alchilcarbammci lico, N,N-dialchil-carbammo?lico,, in cui ciascun grup po alchilico ha 1-4 atomi dicarbonio,:un gruppo 4-me tilpiperidino-carbonilicoi un gruppo morfolino-carbonilico e simili?
Il termine "gruppo fenilico sostituito" come qui usato indica un gruppo alogen?fenilieo come ad esempio p-clorofenil?co, od un gruppo alcossifeni? co avente 1-4 atomi di carbonio-,nel gruppo alcossi, per esempio un gruppo p-metossifenxlico.
Il termine "gruppo inf.alchilico" come qui usato indica un gruppo alchilico lineare o ramificato aver?, te 1*4 atomi di carbonio, come metile, etile, it-propi le, isopropile, n-butile, see.butile e simili? Esempi di gruppo eterociclico formato da R2 ed R5, insieme con l'atomo di azoto a cui essi sono attoccati, sono un gruppo pirrolid?nino, piperidinico, 4-metilpiperazinico, 4-idross?etiIpiperazinieo,, mor folinico ecc?
Il termine "sali di addizione con acidi" come qui usato per i composti della formula(l)indica i sali con acidi inorganici od organici farmaceuticamente accettabili, ed esempi preferiti dei sali sono cloridrato, solfato, bromidrato, metansolfonato, maleato, tartratO, citrato, lattato e simili?
I composti l(2E)-isocliinolonici della formula (I) possono venire preparati facendo reagire un l(2H)-isocb?nolone sostituito avente la formula (II)
in cui Y ed R1 sono come sopra definiti, con un alo__ genuro amminoalchilico sostituito della formula (III)
in cui X rappresenta un atomo di alogeno come cloro, bromo e simili, e Z, R2 ed R3 sono come sopra defini ti, in presenza di un catalizzatore basico*
Pi? in particolare, la detta reazione fra i com posti delle formule (II) e (III) pu? venire svolta vantaggiosamente sciogliendo lo l(2H)~isocbinolone so. stituito della formula (II) in un solvente organico come dimetilformammide,dimetilsolf ossido, toluolo, etanolo ecc, aggiungendovi un catalizzatore basico, per esempio carbonati alcalini come carbonato di po_ tassio , carbonato di sodio e simili, idruro d? sodio ammide di sodio, alcossidi alcalini come metos sido di s?dio, etossido di sodio, terz.butossido d? potassio e simili, facendo seguire eventualmente un riscaldamento; poi aggiungendo alla miscela di reazio, ne risultante l&logenuro amm?noalehilico sostituito della formula (III) e riscaldando la miscela ad una temperatura di circa 80 fino a circa 140?G per un periodo di circa 1 fimo a 5 ore
Nella detta reazione, il catalizzatore basico e l'alogenuro ammino-alchilico sostituito possono venire usati in almeno una quantit? ?quimolare rispetto allo l(2H)-isoch iolone sostituito della formula (II)* Inoltre, lo ammino alchilalogenuro sostituito III) pu? venire usato sotto forma di un sale con un acido inorganico, come cloridrato e simili, ed in tal caso il catalizzatore basico viene usato pre__ feribilmente in quantit? in eccesso r?_ spetto alla quantit? equimolare rispetto al composto (II).
La maggior parte degli alogenur? ammino-alchili ci sostituiti della formula (III sono reperibili in commercio ma, quando i desiderati amrrrinoalcbil-aloge nuri non sono reperibili, i composti della formula (I) possono venire inoltre preparati dallo l(2E-isocbinolone sostituito della formula (II) attraverso una via alternativa impiegando una ammira secondo i seguenti procedimenti. Vale adire, i composti della formula (I) possono venire preparati facendo reagire il composto della formula (II) con un idrossialchil~ alogemiro della formula (XV)
in cui Y, Z ed R1 sono come sopra definiti,facendo reagire il composto della formula (7) con un agente alogenante per produrre un composto 2(alogenoalchil)l(2H)<?socb.inolonieo della formula (VI)
Nel detto procedimento alternativo, la reazione fra ? composti delle formula (II) e (IV) pu? venire effettuata impiegando circa 1 fino a circa 1,5 moli dell Bidrossialchilalogenuro della formula (IV) per mole del composto della formula (II) in un solvente organico come d?metilformammide, toluolo e simili, in presenza di una base come carbonato
di potassio, carbonato di sodio, idruro di sodio e simili, in una quantit? di almeno circa 2 moli per mole del composto della formula (II) ad una tempera tura di circa 80 fino a circa 140?G per un periodo di circa 1 fino a 5 ore?
La reazione del composto S(idrossiialchil )-1(2H)te (circa 15~30?C) per un periodo di 1 fino a 5 ore in modo da ottenere il corrispondente composto 4?carbammoilico della formula X
isochinoIonico della formula (Vi cos? ottenuto,con un agente di alogenazione,pu? venire effettuata me diante riscaldamento a riflusso in presenza od in assenza di un solvente organico, per un periodo di circa 30 minuti fino a circa 2 ore* Adatti esempi di agenti alogenanti sono cloruro di tienile, clo ruro di ossalile, ossicloruro di fosforo, ossibro muro di fosforo e simili. Gli agenti alogenanti pos_ sono venire usati in una quantit? molare in eccesso in modo da servire come solvente, ed in tal caso il solvente organico pu? non venire usato. Adatti esem pi di solventi organici sono penzolo, tetracloruro di carbonio ecc
La successiva reazione del 2-(alogenoalchil)-l(2H) isochinolone della formula (71) cos? ottenuto,con una ammina della formula (VII) pu? venire effettuata ri -scaldando a riflusso per un periodo di circa 1 fino a 6 ore, eventualmente in presenza di una base inorganica come esemplificata in prece_ denza per la reazione dei composti delle formule (II) e (III). La reazione pu? venire vantaggiosamente effettuata impiegando un solvente organico avente un punto di ebollizione superiore a quello dell'ammina (VII) usata, per esempio xilolo, tetralina, etilben zolo ecc? Quando l'ammina usata ha un punto di eboll?.
alcool alcalino in modo da ottenere il corrisponden te 4-carbossicomposto della formula (VIII)
in cui Y e Z sono come sopra definit, fare reagire il cos? risultante 4-carbossicomposto con un agente alogenante come cloruro di tionile, cloruro di ossa__ lile, ossicloruro di fosforo, ossibromuro di fosforo e simili, in presenza di un solvente organico come benzolo o tetracloruro di carbonio,od in assenza del solvente organico, per un periodo di circa 1 fino a 3 ore?in modo da ottenere il corrispondente composto 4-alogenuro acido della formula (IX)
in cui X, Y e Z sono come sopra definiti, facendo reagire il cos? insultante composto 4-alogenuro/ac?do (IX) con una ammiaa della formula (VII) in una quanti t? di almeno circa 2 moli per mole del composto 4-alo genuro acido (IX) in un solvente organico come benzo_ lo, cloroformio, etere dietil?co,e.temperatura ambienzione relativamente basso, la reazione viene effet tuata vantaggiosamentein un recipiente di reazione chiuso.
I composti della formula (I), aventi in posi_ zione 4-un gruppo carbammoilico sostituito, possono anche venire preparati facendo reagire a caldo il composto 4~estereo della formula (If)
in cui R1 ? un gruppo inf.alcossicarbonilico,ed Y, Z, R2 ed R3 sono come sopra definiti, con una amici na della formula (VII) in un solvente alcolico? In altro modo, i composti 4?carbammoilici della detta formula (If) possono venire ottenuti con le operazioni di idrolizzare il composto 2-(idrossial~ chil)-l(2H)-isochinol onice della formula (V)
in cui R1 rappresenta un gruppo inf.alcossicarbonili co, ed Y e Z sono come sopra definiti, sciolto in un in cui X, Y, Z, R2 ed R3 sono come sopra definiti, e far reagire ilrisultante composto 4~carbammoil?co della formula (X) con una ammina della formula (VII) in un solvente organico come acetone, benzolo, to luolo, ad una temperatura di circa 90 fino a circa 150?C per un periodo di circa 1 fino a 6 ore in mo do d? ottenere il desiderato composto della formu la (I).
Quando la medesima ammina viene usata nella ammidazione del composto 4-alogenuro acido (IX) e nella ammirazione:del composto 4-.carbammoilico (X), queste reazioni non vengono necessariamente svolte in due stadi, ed il composto desiderato della formula (I') pu? venire ottenuto in un singo lo stadio facendo reagire il composto della fornai la (IX) con un eccesso della ammina della formula (VII) secondo il procedimento sopra descritto per la reazione fra i Composti delle formula (VI) oppu re (X) e 1?ammina (VII).
I composti in oggetto della formula (I) vengo no generalmente ottenuti sotto forma di base libe ra e,se lo si desidera, la base libera pu? venire facilmente convertita nei suoi sali di addizione con acidi mediante un convenzionale procedimento ben noto nella tecnica, per esempio facendo reagi re la base libera con un acido inorganico od.orga nico in un solvente come etanolo, etil-acetato, ace tone e simili, oppure in una soluzione acida acqueo sa,a temperatura ambiente o a temperatura elevata.
I materiali di partenza della formula (II) in cui R1 rappresenta un ciano-gruppo od un "gruppo inf.al cossi-carbonilico ed Y rappresenta cloro od un me tossi-gruppo, sono composti nuovi e possono venire ottenuti secondo il seguente schema di reazione:
Pi? specificamente, 1 mole dell?estere inf.al, chilico di acido fenilacetico p-sostituito della for_ mula (XI)(o di un composto acetonitrilico),circa
1 fino a 1,5 moli di un alcossido di sodio e circa 1,5 fino a 5 moli di etilformiato vengono mescolate in etere dietiiico e la miscela viene fatta reagi re per circa 10 fino a 24 ore a temperatura ambien te in modo da ottenere il composto formilico della formula (XII). Il risultante composto formilico ed una quantit? equimolare di uretano vengono riscal, dati a riflusso in presenza di acido solforico concen trato, in toluolo, per ottenere il composto etossi, carbonil-amminico della formula (XIII) che vien poi riscaldato a riflusso in etere difenilico per otte, nere il materiale di partenza della formula (II)?
I materiali di partenza della formula(II) aventi un gruppo inf.al'cossi-carbonil?co di 1-4 ato. mo di carbonio nella posizione 4 sono composti nuo vi , indipendentemente dal tipo di sostituente nella posizione 7, e questi rompesti possono venire facil mente preparati mediante esterificazione di 4-carbose sicomposti oppure transesterificazione di composti metossi oppure etossicarbonilic?? Queste reazioni possono venire svolte impiegando un alcool desidie reto in presenza di acido solforico concentrato, ri scaldando a riflusso per circa 10 fino a 20 ore? I composti in oggetto della formula (1) cos? ottenuti esibiscono eccellenti attivit? analgesi che, anti-reserpina Canti-depressive), anti-istami niche, anti-colinergiche, inibitrici di secrezione gastrica, e anti-ulcera, in mammiferi e quindi sono utili come agenti farmaceutici?
II livello di dosaggio dei composti della pr? sente invenzione a guisa di agenti farmaceutici varia conformemente alla gravit? d?lie condizioni da trattare, alla et? dei pazienti, al tipo di malattie od altri fattori, ma in generale ? compresa fra
0,5 e 50 mg/kg di peso corporeo si giorno nell'adul to, somministrati come dose singola o come dose multi, pia (divisa in due fino a tre dosi)
I :composti della presente invenzione possono venire somministrati per v?a orale, parenterale od intrarettale in varie forme di dosaggio,come compres, se, capsule, granulati, polveri, iniezioni, suppo ste, unguenti e simili.
I detti preparati vengono formulati sotto for ma di composizioni comprendenti adatti veicoli od eccipienti mediante il procedimento generalmente usato nel preparare composizioni farmaceutiche?
Le compresse, le capsule, i granulati, le pojl veri ecc, per una somministrazione orale possono venire preparati da eccipienti generalmente usati nella tecnica, per esempio carbonato di calcio, fo sfato di calcio, amido, saccarosio, lattosio, talco, stearato d? magnesio, gelatina, polivinilpirroli done, gomma arabica, sorbite, cellulosa cristallina, polietilenglicole, carbossimetil-cellula, silice e simili . Inoltre compresse e granulati posssono ve nire rivestiti secondo il metodo ben noto nella tecni ca.
Le iniezioni possono essere sospensioni acquo se od oleose, soluzioni oppure polveri introdotte in fiale,oppure una preparazione essiccata a conge lamento la quale viene sciolta istantaneamente in un ambiente l?quido poco prima dell'uso,e questi pre_ parati possono venire ottenuti secondo il procedi, mento ben noto nella tecnica?
Le supposte possono contenere ben noti veico l?, ad esempio polietilenglicole, lanolina, burro di cacao, trigliceridi di acidi grassi e simili? Gli un_ guenti possono venire preparati da convenzionali ma teriali di base mediante il procedimento ben noto nel. la tecnica?
La presente invenzione/ulteriormente illustra, ta con maggiore dettaglio dai seguenti esempi ed esem pi di riferimento, ma questi non sono intesi limita re la presente invenzione. Se non ? indicato altri, menti, tutte le parti, le percentuali, i rapporti e simili sono in peso*
Esempio 1
22 g di 4-fenil-l(2H)~isoehinolone e 50 g di carbonato di potassio anidro vengono aggiunti a
100 mi di dimetllformammide e la miscela viene ?gi tata per 2 ore a 120?C. Alla soluzione si aggiungo no 18 g di cloruro di 3--N,N-dimefcilaramino-propile e la miscela viene agitata per 5 ore a 100?C. Dopo completata la reazione, il solvente viene distilla to ed al residuo si aggiungono acqua e poi dicloro, metano ., e successivamente si scuote a fondo* I?o strato di diclorometano viene separato, lavato con acqua ed essiccato su solfato sodico anidro, il solvente viene distillato ed il residuo viene rieri stallizzato da ligroina per ottenere 25 g di 2-(5-H,N-dimetilemmino-propil )-4-fenil-l (2H)-isoch?nolone avente un punto di fusione di 95?C, sotto forma di prismi incolori.
80 mi d? una soluzione di 16 g di 2-(3~N,N-di.
metilammino-propil)-4?fenil-l (2H)-isochinolone in ?til-acetato e 100 mi di una soluzione di 8 g di acido tartarico in etilacetato vengono combinati e la miscela risultante viene riscaldata agitando per un certo tempo? Dopo aver lasciato raffreddare la miscela, i cristalli precipitati vengono sepa rati per filtrazione e ricristallizzati da una misce la di etanolo ed etere di petrolio in modo da ottenere 18 g di tartrato di 2-(3-N,N-dimetilam minopropil)-4- fenxl-l(2H)-isochinolone avente un pun to di fusione di 114?C,sotto forma di aghi incolori?
Esempio 2
Una miscela di 22,1 g d? 4-.fenil~l(2H)-iso chinolone, 20 g di carbonato di potassio anidro e 100 mi di dimetil-formammide viaae agitata per 2 ore a 100?C? Poi alla soluzione risultante si aggiungo no 11 g di 3-clorppropanolo e la miscela viene agi tata a 110?C per 5 ore- Completata la reazione, il solvente viene distillato ed il residuo viene sciojL to in diclorometano. Alla soluzione risultante si aggiunge acqua e dopo agitamento a fondo , lo strato di diclorometano viene separato ed essiccato su sol fato sodico anidro. Il solvente viene distillato via e il residuo risultante viene ricristallizzato da una miscela di etilacetato ed etere di petrolio in modo da ottenere 23 g di 2-(3-idrossipropil)~4-fenil-l(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 84?C, sotto forma di prismi incolori.
Successivamente, 23 g di 2-(3-idrossipropil)-4-fenil-l(2H)-isochinolone vengono aggiunti ad una miscela di 60 mi di benzolo e 25 mi di cloruro di tionile, e la miscela viene riscaldata a riflusso per 1 ora. Il solvente viene distillato ed il re sudio viene sciolto in diclorometano. La soluzione viene lavata con ecqua ed essiccata, e poi il solven te viene distillato via. I cristalli risultanti ven gono ricristallizzati da una miscela di etilacetato ed etere di petrolio in modo da ottenere 23,3 g di 2-(3=cloropropil)-4-fenil?l(2H)-isochirolone aven te un punto di fusione di 138?C, sotto forma di prismi incolori.
Successivamente, 14,9 g di 2-(5-.eloroprop?l)? 4-fenil-1(2H)-isocliinolone, 7 g di carbonato di potassio anidro e 40 mi di piperid?ha vengono me. scolati e riscaldati a riflusso per 5 ore. Poi si distilla qualsiasi eccesso di piperidina ed il residuo viene sciolto in diclorometano ? La sola zione viene lavata con acqua, viene essiccata e si distilla via il Solvente. I cristalli risultanti vengono ricristallizzati da una miscela di etere dieti. Ileo ed etere di petrolio per ottenere 15,6 g di 2? ( 5"piperidino-propil )-4-fenil-1 (2fi)-isochinolone avente un punto di fusione di 117,5?C,sotto forma di prismi incolori:
Successivamente, 10,4 g di 2-(3-piperidinopro pil)?4~fenil-1(2H)-isochinolonie vengono sciolti In 80 mi di etilscetato ed alla soluzione si aggiungano 4 g di acido maleico, agitando poi con riscaldamento.
Dopo raffreddamento, i cristalli precipitati vengo no filtrati e ricristallizzati da una miscela di etere dietilico ed etere di petrolio in modo da ottenere 12,2 g di maleato di 2-(5-piperidinopr?pil)-4-fenil-l(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 160, sotto forma di prismi incolori.
Il corrispondente sale con acido bromidrico viene ottenuto tramite il seguente procedimento:
10,4 g di 2-(3-piperidinopropil)-4-fenil-l(2H)-isochinolone vengono sciolti in 50 ml di acetone e Vi si aggiungono 10 mi di una soluzione acquosa a 47% di acido bromidrico, e la miscela viene riscaldata. Dopo raffreddamento, i cristalli precipui tati vengono filtrati e ricristallizzati da una mi. scela di metanolo e di etere di petrolio in modo da ottenere 11,6 g di bromoidrato di 2-(3-piperidinopro pil)-4-fenil-l(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 300?C,sotto forma di aghi incolori.
Esempio 3
22 g di 7-cloro-4-etossicarbonil-l(2H)-isocM nolone e 0,5 g di idruro di sodio vengono aggiunti a 100 mi di toluolo e la miscela viene riscaldata a riflusso. Poi alla miscela di reazione si aggiun gono 20 g di cloruro di ?,?-dimetilamminopropile, agitando successivamente per 2 ore a 100?C. La miscela di reazione viene poi ulteriormente lavorata nel la medesima maniera descritta nell'esempio 1 ed i cristalli risultanti vengono ricristallizzati da etere di petrolio in modo da ottenere 22,3gdi 7-clo ro-2-(3-N,N-dimeti lammino-propil)-4- etossicarbonill(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 60?C, sotto forma di aghi incolori.
Analisi elementare:
Successivamente , 7-cloro-2-(3-N,N? dimetilammi nopropil-4-etossicarbonil-l(2H) -isochino Ione viene fatto reagire con acido maleico nella medesima manie: ra descritta nell'esempio 2 ed i cristalli risultar, ti vengono ricristallizzati da una miscela di etano lo e di etere di petrolio in modo da ottenere malea.
to di 7-cloro-2-(5-N,N~dimetilainmino-prop?l)4-.etos sicarbonil-l(2H)-isochinolone 1/2 idrato, avente un punto di fusione di 146,5?C, sotto forma di aghi in colori?
Esempio 4
25 g di 7-cloro-4-etossicarbonil-l(2H)-iso chinoIone vengono sciolti in 100 mi di dimetilformam mide riscaldando,e alla soluzione si aggiungono 27 g di carbonato di potassio anidro, agitando poi per 2 ore a 110?C. Poi vi si aggiungono 14 g di 3-cloropropanolo e l'agitamento viene continuato per 5 ore a 110?C. Il solvente viene distillato ed il residuo viene sciolto in diclorometano? La soluzio ne viene lavata cesa acqua, viene essiccata e si distilla via il solvente? I cristalli risultanti vengono ricristallizzati da una miscela di etano lo e di etere di petrolio in modo da ottenere 20,1 g di 7-cloro-4-etossicarbonil?2~(3-idrossipro pil)-l-(2H)-isochinolone avente un punto di fusio ne di 193?C, sotto forma di prismi incolori?
Successivamente, 20,1 g di 7-cloro-4- etossi. carbonil-2-(3-idrossipropil)-l(2H)-isochinolone ven gono sciolti in 50 mi di etanolo, e alla soluzione risultante si aggiungono 100 mi di una soluzione eta_ nolica di 5,5 g di idrossido di potassio,facendo seguire un agitamento a fondo. La soluzione risultan te viene poi versata in acqua ghiaccia e la miscela viene filtrata. Il filtrato viene neutralizzato con acido acetico diluito ed i cristalli precipitati vengono filtrati e lavati con acqua. Una ricristallizzazione da una miscela di etanolo e di etere di petrolio for nisce 16,4 g di 4-carbossi-7-cloro-2-(5-idrossipropil)-l(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 193?C, sotto forma di prismi incolori.
Analisi elementare
Successivamente, 16,4 g di 4-carbossi-7-cloro-2-(5-idrossipropil)-l(2H)~isochinolone vengono sospesi in 100 mi di benzolo e alla sospensione si aggiun_ gono 25 g di cloruro di tionile. La miscela risul tante viene riscaldate a riflusso per 3 ore ed il solvente viene distillato via# Il residuo viene sciolto in diciorometano: e la soluzione viene la vata con acqua ed essiccata. Il solvente viene di. stillato ed i cristalli risultanti vengono ricristallizzati da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio in modo da ottenere 15,6 g di 7-eloro?4~ cloro carbonil-2-(3-cloropropil) -1(2H)-isochinolone avente un punto di fusione d? 125?C, sotto forma di prismi incolori.
Successivamente, una miscela di 3,2 g di 7-clo ro-4-carbonil-2-(3-cloropripil)-l(2H)-isocliinolone, 100 mi di una soluzione al 20 % di dimetilamrnina in acetone e 2,5 g di carbonato di potassio viene riscal. data a 90?C in un?autoclave per 6 ore. Il solvente viene distillato ed il residuo viene siolto in dielo_ rometano . La solizione viene lavata con acqua, vie ne essiccata e si distilla via il solvente. I cri, stalli risultanti vengono ricristallizzati da una mi scela di etanolo e di etere di petrolio in modo da ottenere 2,5 g di 7-cloro-2-(3-N,N-dimetilamminopro pii)-4-N ,N-dimetilcarbammoil-l{2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 145?C, sotto forma di prismi incolori?
Esempio 5
Una miscela di 21,6 g di 4-etossicarbonil-1(2H)-isochinolone, 25 g di carbonato di potassio anidro e 100 mi di dimetilformammide viene riscal. data a 100?C per 2 ore- Poi vi si aggiungono 14 mi di 3-cloropropanolo e la miscela viene riscaldata a 110?C per 4 ore- Il solvente viene distillato ed il residuo viene estratto con diclorometano: ? Lo estratto viene lavato con acqua, essiccato e si distilla via il solv?nte- Al residuo si aggiungo no 120 mi di soluzione etanolica di 5,5 g di idros, sido di potassio, e la miscela viene riscaldata-Dopo raffreddamento, la miscela di reazione viene versata in acqua ghiaccia e poi filtrata. Il filtrato viene neutralizzato con acido acetico diluito ed i cristalli precipitati vengono filtrati e ri cristallizzati da una miscela di etanolo e di ete.
re di petrolio in modo da ottenere 12,5 g di 4-car_ bossi-2-(3-idrossipropil)-l(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 205?C sotto forma di prismi incolori.
Successivamente, 12,5 di 4-carbossi-2-(3-idros_ sipropil)-l(2H)-isochinolone vengono aggiunti ad dna miscela di 50 mi di tetracloruro di carbonio e 25 mi di cloruro di tionile, e la miscela risultante viene riscaldata a riflusso per 2 ore. Il solvente viene distillato ed il residuo viene sciolto in diclorome tano- La soluzione viene lavata con acqua, viene essiccata e si distilla via il solvente. I cristalli risultanti vengono ricristallizzati da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio in modo da ot tenere 12,8 g di 4-cloro-carbonil-2-(5-cloropr?pil)-l(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 101?C, sotto forma di prismi incolori.
Successivamente , 12,8 g di 4-clorocarbonil-2-(3-cloropropil)-l(2H)-isochinolone vengono sciol ti in 150 mi di cloroformio, e vi si aggiunge agi tarido una miscela di 6,6 g di n-butilammina e 20 mi di trietilammina . Dopo 5 ore, la miscela di reazio ne viene lavata con acqua ed essiccata. Il solvente viene distillato ed i cristalli risultanti vengono ricristallizzati da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio in modo da ottenere 10 g di 4-N-nbutilcarbammoil-2-(3-cloropropil)-l(2H)-isochinolone avente un punto di fusione di 149?C,sotto forma di prismi incolori.
Successivamente, 10 g di 4-N-n-butilcarbammpil-2-(3-cloropropil)-l(2H)-isochinolone, 9,5 g di car bonato di potassio anidro e 200 mi di una sol?zione al 20% di dimetilammina in acetone vengono posti in un'autoclave e la miscela viene riscaldata a 90?C per 5 ore. Poi la miscela di reazione viene fil_ trata ed il solvente viene distillato dal filtrato. La sostanza oleosa risultante viene fatta reagire con acido ossalico nella medesima maniera descritta nell'esempio 1 per la preparazione di sale con acido tartarico. I cristalli risultanti vengono ricristaliz zati da una miscela di metanolo e di etere dietilico in modo da ottenere 7,5 g di ossalato di 4-N-n-butil carbammoil-2-(3-N,N-dime tilamminopropil )-1(2H)-iso chinolone avente un punto di fusione di 211?C (con decomposizione), sotto forma di prismi incolori.
I seguenti composti vengono preparati nella me. desima maniera descritta nei precedenti esempi 1 fino a 5.
Esempio 6
2-(2-N,N-dimetilammino-etil)-4-fenil-l(2H)-iso chinolone. Ricristallizzato da una miscela di etere dietilico e di etere di petrolio. Prismi incolori aven ti un punto di fusione di 89?C.
Analisi elementare:
Cloridrato di 2-(2-N,N~dimetilamminoetil)-4 fenil-l-(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere di petrolio. Aghi in colori aventi un punto di fusione di 258,5?C? Analisi elementare:
Esempio 7
2-(3-N,N-dietilamminopropil)-4~fenil-l-(2H)-isochinolone. .Rieristalli zato da etere di petrolio. Lamelle incolori aventi un punto di fusione di 41?C. Analisi elementare:
Maleato di 2-(3-N,N-dietilamminopropil)-4-fenill-(2H)~isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aven ti un punto di fusione di 140?C.
Analisi elementare:
Bromidrato di 2-(3-N,N-dietilamminopropil )-4~ fenil-l-(2H)-isochinolone. Ricristallizato da una mi_ scela di metanolo e di etere di petrolio. Prismi in_ colori aventi un punto di fusione di 146,5?C
Esempio 8
4-fenil-2- (3-pirrolidinopropil )-1-(2H)-isochinolppe. Ricristallizzato da etere dietilico ed etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 115?C.
Bromidrato di 4-fenil-2-(3-pirrolidinopropil)-l-(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di metanolo ed etere di petrolio. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 277?C-
Esempio 9
2-(3-morfolino-propil )-4-fenil-l-(2H)-isochino_ Ione. Ricristallizzato da una miscela di etere dieti_ lico e di etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 101?C.
Maleato di 2-(3-morfolinopropil)-4-fenil-l-(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Lamelle incolori aventi un punto di fusione di 192?C.
Analisi elementare:
Bromidrato di 2-(3-niorfolinopropil)-4-fenil-l-(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di meta_ nolo e di etere di petrolio. Aghi incolori aventi un punto di fusione superiore a 290?C.
Analisi elementare:
Esempio 10
2-3-(4-metilpiperazin-l-il)propil) -4-fenil-l-(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etere dietilico e di etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 116?C. Analisi elementare:
Esempio 11
2-C3-4? (2-idrossietil)-piperazin-l-il} -propil]-4-fenil-1-(2H)-.isochinolone. Ricristallizato da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio. Pri smi incolori aventi un punto di fusione di 131?C.
Dimaleato di 2-[3-4-(2-idrossietil)piperazin-lil -propill4?fenil-l-(2H)isocliinolone. Ricristailiz zato da etanolo. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 192?C.
Esempio 12
Bromidrato di 2-(3-N-isopropilamminopropil)-4-fenil-l-(2H)isoch inolone. Ricristallizato da una miscela di etanolo e di etere di petrolio. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 139?C.
Esempio 13
2- (2-N,N-dimeti1amminopropil )-4-fenil-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etano_ lo e di n-esano. Fiocchi incolori aventi un punto di fusione di 107?C.
Maleato di 2-(2-R,N-dimetilamminopropil)-4-fenil-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una mi scela di etanolo e di etere dietilico. Aghi incoio, ri aventi un punto di fusione di 139?C.
Analisi elementare:
Esempio 14
Maleato di 2-(3-N,N-dimetilammino-2-metilpropil)-4-fenil-l-(2H)-isochinolone. Ricristallizato da una miscela di metanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 174?C.
Analisi e1ementare:
Esempio 13
2~(5-N,N~dimetilamminopropil)-7-m?tossi-4-(pmetossifenil)-l (2H)~isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etere dietilico e di etere di pe_ trolio. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 74?C.
Analisi elementare:
Maleato di 2-(3-N,N-dimetilamminopropil)-7-metossi-4-(p-metossif enil)-l(2H)-isochinolone. Ri_ cristallizato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aventi un punto di fusio__ ne di 146 ?C.
Esempio 16
4-ciano-2-(2-N,N-dietilamminoetil)-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da ligroina. Prismi in colori aventi un punto di fusione di 90?C. Analisi elementare:
Maleato di 4-ciano-2-(2-N,N-dietilamminoetil)-1(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Aghi incolori aven ti un punto di fusione di 145?C.
Esempio 17
4-ciano-2- (3-N,N-dimetilamminopropil )-1(2H)-isochinolone monoidrato. Ricristallizzato da etere di petrolio. Aghi incolori aventi un punto di fusio ne di 60?C.
Tartrato di 4-ciano-2-(3-N,N-dimetilamminopropi l)-l(2H)-isochinolone semiidrato. Ricristallizzato da una miscela di metanolo e di etere di petrolio. Prismi in_ colori aventi un punto di fusione di'178?C.
Esempio 18
4-ciano-2-(3-N,N-dimetilamminopropil)-7-metossi-1(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da ligroina. Pri smi incolori aventi un punto di fusione di 116?C.
Maleato di 4-ciano-2-(3-N,N-dimetilamminopropil)-7-metossi-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Prismi inco_ lori aventi un punto di fusione di 174?C.
Esempio 19
Tartrato di 2-(3-N\N-dimetilamminopropil)-4-etossicarbonil-l(2H)-isochinolone semiidrato. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Aghi incolori aventi un punto di fu_ sione di 184?C (con decomposizione).
Esempio 20
2-(3-N ,N-dimetilamminopropil )-4-etossicarbonil-4-metossi-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da etere di petrolio. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 50?C.
Maleato di 2-(3-N,N-dimetilamminopropil)-4Esempio 22
Ossalato di 7-cloro-2-(3-N,N-dimetilamminopropil)-4-N,N-dimetil carbammoil-1 (2H)-isochinolone. Rieristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 223?C
Esempio 25
7-cloro-4-(4-metilpiperazin-l-il-carbonil)-2-lj-(4-metilpiperazin-l-il)-propil} ?1(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etere die^ tilico e di etere di petrolio. Prismi incolori aven_ ti un punto di fusione di 128?C.
Trimaleato di 7-cl?ro-4-(4-metilpiperazin-l-ilcarbonil )-2-{3-(4-met ilpiperazin-l-il)-propijj- 1(2H)-isochinolone ...Ricristallizzato da una miscela di metanolo e di etere dietilico. Polvere cristallina incolore avente un punto di fusione di 146?C.
etossicarbonil-7-metossi-l (2H)-isochinolone semiidra, to. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Lamelle incolori aventi un punto di fusione di 121?C.
Esempio 21
7-cloro-4?(p-clorofenil)-2-(3-N,R-dimetilamminopropil)-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da ligroina. Prismi incolori aventi un punto di fusio_ ne di 100?C.
Tartrato di 7-cloro-4-(p-clorofenil)-2-(3-R,N-dimetilamminopropil)-l(2H)-isocliinolone. Ricristal_ lizzato da.una miscela di etanolo e di etere dietilico. Polvere cristallina incolore avente un punto di fusione di 192?C.
Esempio 24
7-cloro-4-morfolinocarbonil-2- (3-morf olinpropil)-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio. Prismi incolo ri aventi un punto di fusione di 178?C.
Maleato di 7-cloro-4-morfolinocarbonil-2-(3~nior folino-propil)-l(2H)-isocbinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 178?C.
Esempio 25
4?carbammoi1-2-(3-N,N-dimeti1 amminopropi1)-1(2H )-isochinolone monoidrato. Ricristallizzato da una mi_ scela di etanolo e di etere di petrolio. Polvere cri stallina incolore avente un punto di fusine di 159?C (con decomposizione ) .
Ossalato di 4?carbamraoil-2-( 3-N,N-dimetilamminopropil)-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere di petrolio. Polvere cristallina incolore avente un punto di fusione di 156?C.
Esempio 26
Ossalato di 2-(3-N,N~dimetilamminopropil)-4~ N,N-dietilcarbammoil-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di metanolo e di etere dieti lico. Cristalli incolori aventi un punto di fusione di 168?C.
Esempio 27
Maleato di 4-n-butossi-carbonil-2-(3-N,N-dimetilamminopropil )-l(2H)-isochinolone. Rieristallizato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Cristal li incolori aventi un punto di fusione di 142?C.
Esempio 28
Maleato di 2-(2-N,N~dietilamminoetil)-4-fenill(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Aghi incolori aven ti un punto di fusione di 197i5?C?
Esempio 29
4-fenil-2-(2-pirrolidinoetil )-l(2H)-isochinolo ne. Ricristallizato da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio. Prismi incolori aventi un pun_ to di fusione di 1J1,5?C.
Maleato di 4-fenil-2-(2-pirrolidinoetil)-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di eta nolo e di etere dietilico. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 176,5?C.
Esempio 30
2-(2-N,N-dietilamminopropil )-?-fenil-1(2H) -isochinolone. Ricristallizato da una miscela di etere dietilico e di etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 92?C.
Cloridrato di 2-(2-N,N-di-etilamminopropil)-4-fenil-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di metanolo e di etere dietilico. Aghi inco lori aventi un punto di fusione di 203?C.
Maleato di 2-(2-N,N-dietilamminopropil)-4-fenill(2H)-isocliinolone. Ricristallizzato da una miscela di metanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 142?C.
Esempio 31
2-^2-(4-metilpiperazin ? l-il)-etil -4-fenil-1(2H)-isochinolone. Ricristallizato da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio. Prismi inco lori aventi un punto di fusione di 103,5?C.
Dimaleato di 2 2(4-metilpiper?zin-l-il)-etil -4-fenil-l-(2H)-isochinolone. . Ricristallizzato da una miscela di dimetilformammide e di metanolo. Polvere cristallina bianca avente un punto di fusione di 20??C (con decomposizione)
Esempio 52
4fenil-2- (2-pirrolidinopropil )-1(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etere dietilico e di etere di petrolio. Prismi incolori aven ti un punto di fusione di 84?C.
Cloridrato di 4-fenil-2-(2-pirrolidinopropil)-l(2H)-isochinolone. Ricristallizato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Aghi incolori aven_ ti un punto di fusione di 237?C (con decomposizione),.
Esempio 33
Cloridrjato di 4-fenil-2-(2-piperazinopropil)-l(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Polvere cristalli na incolore adente un punto di fusione di 250?C (con decomposizione) .
Esempio 34-Dimaleato di 2-?2-(4-metilpiperazin ? l-il)-propil -4-fenil-l(2H)~isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di dimetilformattimide e di etanolo. Polvere cristallina bianca avente un punto di fusio_ ne di I89,5?C.
Esempio 35
7-cloro-4-(p-clorof enil)-2-(2-N ,N-dietilamminoetil)-l(2H)-isochinolone. .Ricristallizato da etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fu_ sione di 90?C.
Maleato di 7-cloro-4-(p-clorofeiiil)-2-(2-'N',ridietilamminoetil )-1(2H)sochinolone. Rieristalliz_ zato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aventi un punto di fusione 134?C.
Esempio 36
7-cloro-4-(p-clorof enil)-2-(2-N,N-dietilamminopropil)-l(2H)-isoch.inolone. Ricristallizzato da etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 107?C.
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Cloridrato di 7-cloro-4?(p-clorofenil}-2-(2-N,N-dietilamminopropil)-l-(2H)-isochinolone. Rieristalli zato da etanolo acquoso. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 195?C.
Maleato di 7-cloro-4? (p-clorofenil)-(2-N,N-dietilamminopropil)-l(2H)-isoch.inolone. Ricristallizza_ to da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Polvere cristallina bianca avente un punto di fusio ne di 112?C
Esempio 37
Maleato di 2-(2-N,N-dietilamminoetil)-7-nietossi-4-(p-metossifenil)-l(2H)-isochinolone ? Ricristalliz zato da una miscela di metanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 161?C.
Esempio 38
2-(2-N,N-dietilamminoetil)-4- etossicarbonil-7-metossi-1(2H)-isochinolone. Ricristallizzato da etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 47?C.
Maleato di 2-(2-N,N-dietilammino-etil)-4-etossicarbonil-7-metossi-l (2H)-isochinolone. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dieti_ lico. Aghi incolori aventi un punto di fusione di 135?C.
Esempio 39
Cloridrato di 2-(2-N,N-dietilaniminopropil)-7-metossi-4-(p-metossif enil)-l(2H)-isochino Ione. Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aventi un punto di fusio_ ne di 244?C.
Esempio 40
2-(2-N,N-rdietilamminopropil)-4-etossicarbonil-7-metossi-l(2H)-isochinolone . Ricristallizzato da etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 100?C.
Esempio 41
2-(2-N,N-dietilammino-l-metiletil)-4-fenil-l(2H)-isochinolone . Ricristallizzato da una miscela di etere dietilico e di etere di petrolio. Prismi inco lori aventi un punto di fusione di 95?C.
Cloridrato. di 2-(2-N1N-dietilammino-l-metiletil)-4? fenil-l(2H)-isochinolone? Ricristallizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Pri_ smi incolori aventi un punto di fusione di 198?C (con decomposizione).
Esempio 4-2
4-ciano-2-(2-N ,N-diet?lamminopropil.)-1(2H)-iso chinolone. Ricristallizzato da una miscela di etere dietilico e di etere di petrolio. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 93?C.
Maleato di 4?ciano-2-(2-N1N-dietilamminopropil) l(2H)-isochinolone . Ricristallizzato da una miscela di metanolo e di etere dietilico. Prismi incolori aventi un punto di fusione di 14-8?C.
Esempio 4-3
4--ciano-2-(2-N,N-dimetilamminopropil)-l(2H)-iso chinolone. Ricristallizzato da una miscela di etilacetato e di etere di petrolio. Prismi incolori aven ti un punto di fusione di 141?C.
Maleato di 4-ciano-2-(2-N,N-dimetilamminopropil)-l(2H)-isochinolone . Ricristallizzato da una miscela di metanolo e di etere dietilico. Polvere cristalli na bianca avente un punto di fusione di 177?C.
Esempio 44
Maleato di 2-(2-N1N-dietilamminopropil)-4-fe nil-7-metossi-l(2H)-isochinolone .Ricristallizzato da una miscela di etilacetato e di etere dietilico. Aghi incoloriaventi un punto di fusione di 98?C.
Esempio 4-5
Cloridrato di 4-(p-metossifenil)-2-(2-N,N-dietilaaminoetil)-l(2H) -isochinoIone semiidrato. Ricrista.1 lizzato da una miscela di etanolo e di etere dietilico. Aghi bianchi aventi un punto di fusione di 193?C.
Analisi elementare:
Esempio 46
Cloridrato di 4-(p-clorofenil)-2-(2-N,N-dietilam minoetil)-l(2H)-isochinolone semiidrato'. RicristallLz zato da una miscela di netanolo e di etere dietilico . Polvere cristallina bianca avente un punto di fusione di 194?C.
Le attivit? farmacologiche, la tossicit? acu ta e preparati farmaceutici?di tipici esempi dei composti della presente invenzione aventi la fornai la (I) sono illustrati in appresso, in confronto a composti noti tipici?
Attivit? analgesica
Secondo il metodo di stiramento con acido ace tico, descritto da Koster e collaboratori Fred.Pro., 18, 412 (1959)3, il composto A ? stato somministra to per via orala a topi maschi ddy (peso corporeo 20 fino a 25 g) fatti digiunare per una notte pri ma del saggio? Un'ora dopo la somministrazione del composto A, ? stata somministrata per via intraperi. toneale una soluzione acquosa a 0,6% di acido ace tico, in una dose di 0,35 mi per topo, e lo stira.
mento dei topi ? stato osservato 10 minuti dopo la somministrazione della soluzione di acido aceti co per un periodo di 10 minuti, ed ? stata calcola ta la inibizione percentuale.
I Risultati ottenuti sono mostrati nella ta. bella 1 che segue. Questi risultati indicano chiara, mente che il composto A inibisce la reazione di de lore indotta dalia iniezione di acido acetico, nel. la dose di 50 e 100 mg/kg di composto A, a seconda del livello di dose?
Attivit? anti-reserpina (attivit? enti-depressiva)
Reserpina ? stata somministrata per vie sot tocutanea .a topi maschi ddy (peso corporeo 25 fi no a 50 g) in una dose di 2 mg/kg e, dopo digiuno per 18 ore, la r?serpina viene di nuovo somministra ta per via sottocutanea in una dose di 2 mg/kg.
5 ore dopo la seconda somministrazione di reserpi
na, i topi che indicano una diminuzione costante
nella temperatura corporea vengono selezionatile
ad essi viene somministrato per via orale il compo
sto di saggio (composto C), misurando poi la tempe
ratura rettale dei topi ad intervalli di 1 ora.
I risultati ottenuti sono mostrati nella figu
ra 1(a) e nella figura 1(b). Questi risultati indi
cano che il comp?sto C, in una dose di 50 e 100 mg/kg aumenta significativamente la temperatura rettale
che ? stata diminuita dal pretrattamento con reserpi
na.
In questo procedimentoimipramina (10, ?l-di?dro-N ,H-dimetil-5H-dibenz[b,f]-azepin~5-propanammina ) e
amitript ilina C3-(10,ll-diidro-5H-dibenzoCa,di-ciclo epten ? 5-iliden)-N,N-dimetil-l-propanammina] ven
gono usati per confronto come esempi tipici di composti noti, e i risultati ottenuti sono mostrati nella figura 1(a).
Attivit? anti-istaminlca ed anticolinergica
Lo ileo di porcellini d'india (peso corporeo
100 fino a A00 g) ? stato estratto e sospeso in
un tubo di Magnus contenente soluzione di Tyrode
(satura con ossigeno) a 3l?C,e si ? determinata
l'attivit? inibitoria dei composti di saggio sul
la contrazione indotta da somministrazione di istami na o si ac?tilcolina. II trattamento con i composti di saggio ? stato condotto per 30 secondi prima di indurre la,contrazione.
I risultati ottenuti sono mostrati nella il gura 2(a) e nella figura 2(b ) per il composto A, nella figura 3(a) e nella figura 3(b) per il compio sto B,e nella figura 4(a) e nella figura 4(b) per il composto C. Come ? evidente da queste figure, i composti A, B e C spostano verso destra nelle figure, parallelamente, la curva di contrazione in dotta da letamine, determinata nell'ileo di por cellini d?india. Ci? ?ndica che i composti A, B e C posseggono una specifica attivit? anti-istamini ca. Inoltre si ? trovato che i composti A e B hanno una attivit? anticolinergica non specifica.
Attivit? inibitoria di secrezione gastrica
II piloro di ratti maschi Wuster (peso corpo reo 180 fino a 200 g),fatti digiunare per 24 ore, ? stato legato in anestesia sotto etere e, subito dopo, nel duodeno ? stato somministrato ilcompo, sto di saggio. Quattro ore dopo somministrazione, lo stomaco ? stato estratto, ed il succo gastrico ? stato raccolto e centrifugato a 3000 g?ri/minu to per 15 minuti. La quantit? di succo gastrico
Il preparato in granuli viene ottenuto in ima ni era convenzionale impiegando la detta formulazi?ne.
La preparazione delle compresse viene ottenuta Attivit? anti-ulcera
i) Ulcera da "stress"
Il composto di saggio ? stato somministrato per via orale/ ratti maschi Wister (peso corporeo 200 fino a 230 g) e poi/ ratti sono stati legati con filo di acciaio e immersi,in acqua a 23?C in un recipiente fino a livello dello xifisterno del ratto. Dopo aver lasciato/ ratti per 7 ore in acqua,! ratti sono stati sacrificati ed ? stato estratto lo stomaco. 10 mi di una soluzio ne di formalina ad 1% sono stati iniettati nella ca vita dello stomaco e lo stomaco ? stato immerso in una soluzione di formalina a \% per 15 minuti fino a semindurire lo stomaco. Lo stomaco ? stato taglia to lungo la sua curvatura maggiore ed.? stata osser vate l'ulcera generata nella porzione del corpo del ventricolo . I risultati ottenuti Sono mostrati nel la tabella 3 che segue?? Come ? evidente dai risili tati, il composto A inibisce la generazione di ulce ra provocata da "stress*di vincolo con immersione in acqua, nella dose di 25, 50 e 100 mg in&ipendenza dalla dose*
il valore pH e il grado di secrezione acida sono stati determinati rispetto al materiale galleggiante.
I risultati ottenuti sono mostrati nella ta bella 2 che segue. Come ? evidente dai risultati, i composti A e C riducono la quantit? di succo ga strico e di secrezione acida ed aumentano il va. lore pH
ii) Ulcera da indometacina
Una sospensione di indometacina in carbossimetil cellulosa a 0,25% viene somministrata per via sottocutanea ad una dose di 20 mg/kg a ratti maschi Wister (peso corporeo 125-150 g)sfatti digiunare per 24 ore. Il composto di saggio ? stato sommini strato per via orale 30 minuti prima della sommini strazione di indometacina. Sette ore dopo la sommi nistrazione d? indometacina, i ratti sono stati sa, crificati mediante dislocazione del collo, ed ? stato estratto lo stomaco. Nella cavit? dello stoma co sono stati iniettati 7,5 mi di soluzione di forma lina ad 1%, e lo stomaco ? stato indurito. Si ? poi osservata l?ulcera di tipo lineare, generata nella membrana della mucosa dello stomaco.
I risultati ottenuti sono mostrati nella ta bella 4. Come ? evidente dai risultati? ? composti B e D inibiscono l'ulcera indotta da indometacina ad una dose di 50 mg/kg.
Tossicit? acuta
Il composto di saggio ? stato somministrato a topi maschi ddy (peso corporeo 20 fino a 25 g),fatti digiunare per una notte prima della sommistrazione. Dopo somministrazione, sono state osservate le con dizioni generali dei topi per sette gi?rni, ed ? sta ta determinata la dose letale 50%,LD50 (mg/kg)? I risultati ottenuti sono mostrati nella tabella 5 che segue.
in maniera convenzionale impiegando la detta formula zione.
La preparazione delle capsule ? stata ottenu ta in maniera convenzionale impiegando la detta formulazione?
Come descritto in precedenza, taluni dei mate, riali di partenza aventi la formula (II) sono compo_ sti nuovi. Le preparazioni di esempi tipici dei nuo vi materiali di partenza sono descritte negli esem pi di riferimento che seguono.
Esempio di riferimento 1
20 g di etilacetato di p-clorofenile, 10 g di etossido di sodio e 15 g di etilformiato vengono aggiunti in questo ordine a 200 mi di etere dieti lico e la miscela viene agitata per 16 ore a temp? ratura ambiente. Poi alla miscela di reazione si aggiunge acqua in una quantit? eguale a quella del. la miscela di reazione e, dopo scuotimento a fondo, lo strato acquoso viene separato. Lo strato acquoso viene neutralizzato con acido cloridrico 2m e la sostanza oleosa liberata viene estratta con diclo rometano. L'estratto viene lavato con acqua ed il solvente viene distillato in modo da ottenere 14,2 g di etilacetato di p-clorofenil-(a-formile) avente un punto di fusione di 50?C.
Successivamente, 14,2 g di etilaeetato di p-clo rofenil-(a-f ormile) e 6,5 g di ureteno vengono ag giunti a 50 mi di toluolo contenente 0,5 mi di aci do solforico concentrato, e la miscela viene riscalL data a riflusso distillando l'acqua che si forma durante la reazione, finch? non distilla via acqua ulteriore. Successivamente, il solvente viene di. stillato ed il res?duo viene estratto con etere dietilico mentre ? caldo. Il solvente viene distll lato dall'estratto in modo da ottenere 13,7 g di etilaeetato d? p-elorofenil-(a-etossicarbonil)-ammi nometilene) avente un punto di fusione di 72?C.
Poi a 50 mi di etere difenilico si aggiungo no 13,7 g di etilaeetato di p-clorofenil^(a-etossi. carbonilamminometilene) e la miscela viene riscaldata a riflusso per 3 ore. Dopo raffreddamento, alla miscela di reazione si aggiungono benzolo ed etere di petrolio, ed i cristalli precipitati ven gono separati per filtrazione e ricristallizzati da una miscela di dimetilformammide e di etanolo in modo da ottenere 7 g di 7-cloro-4-etoasi-carbonill(2H)-isoohinolone avente un punto di fusione di 243eC, sotto forma di prismi incolori?
Esempio di riferimento 2
Il procedimento descritto nell'esempio di ri ferimento 1 viene ripetuto ma impiegando etilaceta to di p-metoseifenile come materiale di partenza in vece di etilacetatp di p-olorofenile, ed i cristal. li risultanti vengono ricristallizzati da una misce la di dimetilformammide e di etanolo in modo da ottenere 4-etos8?o8rbonil-7-metosB?-l(2H)->isochi nolone avente un punto di fusione di 191?C, sotto forma di prismi incolori? Resa: 64%
Esempio di riferimento 3
Il procedimento descritto nell'esempio di ri ferimento 1 viene ripetuto impiegando p-metossisce, tonile come materiale di partenza invece di fenil-ace tato di p-clorofenile, ed i risultanti cristalli ven_ gono ricristallizzati da una miscela di dimetilfor mammide e di etanolo in modo da ottenere 4-ciano-7 metossi-l(2H)-isofchinolone avente un punto di fusio ne di 264?C. Resa :
Esempio di riferimento 4
Un miscuglio di 19 g di 4-carbossi~l(2H)-isochinolone, 10 mi di acido solforico concentrato ed un litro di n-butanolo, viene riscaldato a riflusso per 20 ore. 11 solvente viene distillato e al resi, duo si aggiunge., etere di petrolio, dopo di che si lascia in riposo la miscela. La sostanza solidi ficata viene separata per filtrazione e ricrista.1 lizzata da una miscela di n-butanolo e d? etere di petrolio in modo da ottenere 17 g di 4-n-butossicar bonil-l(2H)-isochino Ione sotto forma di aghi incoio ri aventi un punto di fusione di 170?C?
Claims (4)
- RIVENDICAZIONIin cui Y rappresenta idrogeno, cloro od un raetossigruppo, Z rappresenta un gruppo idrocarburico ali fatico saturo, bivalente, lineare o ramificato, avente 2-4 atomi di carbonio, rappresenta un ciano-gruppo, un gruppo inf.alcossi-carbonilico, un grappo carbammoilico, un gruppo carbammoilico N-sostituito, un gruppo fenilico od un gruppo feni lico sostituito,R2 rappresenta idrogeno od un grup po inf-alchilico, R3 rappresenta un gruppo inf.al, chilico, oppure R2 ed R3,insieme con l'atomo di azoto al quale essi sono attaccati,possono formare un gruppo eterociclico, ed i loro sali di addizio ne con acidi.
- 2 . 2-(3-N,N-dimeti1amminopr opil)-4-fenill(2H)-isochinolone od i suoi sali di addizione con acidi secondo la rivendicazione 1.
- 3.2-r(2? ?,?-dimetilamminoetil)-4-fenil-l(2H)~ isochinolone e i suoi sal? di addizione con acidi secondo la rivendicazione 1.
- 4. 4-ciano-2-(3-H,N-d?metilamminopropil )-1(2H)-isochinolone ed i suoi sali di addizione con acidi secondo la rivendicazione 1-5.2-(2-N ,N-dimetilasimminoprop?l)-4-fenil-1(2H)-isochinolone ed i suoi sali di addizione con acidi secondo la rivendicazione 1.
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