CH646953A5 - 1(2h)-isochinolone und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneipraeparate. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft l(2H)-Isochinolone der Formel I

(ii)

in der Y und Ri die vorstehende Bedeutung haben, mit einem substituierten Aminoalkylhalogenid der Formel III

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4

R2 X-Z-NC

r3

(ni)

HN<

R2

S

R3

(vii)

in der X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet und Z, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base herstellen.

Vorzugsweise wird die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III durchgeführt, indem man das substituierte l(2H)-Isochinolon der allgemeinen Formel II in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfo-xid, Toluol oder Äthanol, löst, einer Base, wie ein Alkalimetall-carbonat, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumamid oder ein Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-Butylat, zusetzt, gegebenenfalls erwärmt, anschliessend das erhaltene Reaktionsgemisch mit dem substituierten Aminoalkyl-halogenid der Formel III versetzt und das Gemisch etwa 1 bis 5 Stunden auf Temperaturen von etwa 80 bis etwa 140° C erwärmt.

Bei der vorstehenden Umsetzung können die Base und das substituierte Aminoalkylhalogenid mindestens in äquimolaren Mengen zum substituierten 1(2H)-Isochinolon der Formel II verwendet werden. Das substituierte Aminoalkylhalogenid der Formel III kann auch in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure, beispielsweise in Form eines Hydrochlorids, verwendet werden. In diesem Fall liegt die Menge des basischen Katalysators vorzugsweise über der zur Verbindung der Formel II äquimolaren Menge.

Die meisten der substituierten Aminoalkylhalogenide der Formel III sind handelsübliche Verbindungen. Sind diese Aminoalkylhalogenide jedoch nicht im Handel erhältlich, so lassen sich die Verbindungen der Formel I unter Verwendung eines Amins nach folgenden Verfahrensweisen herstellen.

Gemäss der Verfahrensweise nach Anspruch 7 lassen sich die Verbindungen der Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem Hydroxyalkylhalogenid der Formel IV

X-Z-OH

(IV)

in der X und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, das erhaltene 2-(hydroxyalkyl)-l(2H)-isochinolon der Formel V

Z - OH

(v)

in der Y, Z und Ri die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das gebildete 2-(Ha-logenalkyl)-l(2H)-isochinolon der Formel VI

Rn

(VI)

in der Y, Z, Ri und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel VII

s in der R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.

Bei der vorstehenden Verfahrensweise kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV durchgeführt werden, indem man 1 bis 1,5 Mol des Hydroxyalkylhalo-genids der Formel IV pro 1 Mol der Verbindung der Formel II 10 verwendet und die Umsetzung 1 bis 5 Stunden bei 80 bis 140° C in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder Toluol, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, in Mengen von mindestens 2 Mol pro 1 Mol der Verbindimg der Formel II vornimmt. i5 Die Umsetzung des auf diese Weise erhaltenen 2-(Hydroxy-alkyl)-l(2H)-isochinolons der Formel V mit einem Halogenierungsmittel kann durch 30minütiges bis 2stündiges Erwärmen unter Rückfluss in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für ent-20 sprechende Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Oxa-lylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid. Diese Halogenierungsmittel können in einem molaren Überschuss verwendet werden, so dass sie als Lösungsmittel dienen, wobei die Verwendung eines eigenen organischen Lösungsmittels entfallen 2s kann. Entsprechende Beispiele für organische Lösungsmittel sind Benzol und Tetrachlorkohlenstoff.

Die anschliessende Umsetzung des 2-(Halogenalkyl)-l(2H)--isochinolons der Formel VI mit einem Amin der Formel VII kann durch 1 bis 6stündige Umsetzung unter Rückfluss gegebe-30 nenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, wie sie vorstehend für die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III erläutert wurden, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt über dem des verwendeten 35 Amins der Formel VII, beispielsweise unter Verwendung von Xylol, Tetralin oder Äthylbenzol, durchgeführt. Wenn das verwendete Amin einen relativ niedrigen Siedepunkt aufweist, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem verschlossenen Reak-tionsgefäss durchgeführt.

40 Gemäss der Verfahrensweise nach Anspruch 8 werden die Verbindungen der Formel I mit einem substituierten Carb-amoylrest der Formel

O

Ri'

-C-N<

r3'

in der 4-SteIlung durch Umsetzung eines 4-Esters der allgemei-50 nen Formel I'

N— Z - N

/ R2

\

R:

(I')

in der Ri einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet und Y, Z, R2j R3, R2' und R3' die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel VII in einem Alkohol als Lösungsmittel 65 unter Wärmeeinwirkung hergestellt.

Gemäss der Verfahrensweise nach Anspruch 9 werden die Verbindungen der Formel I mit einer substituierten Carbamoyl-gruppe der Formel

5

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O

r2'

r2

-C-N<

r3'

in der 4-Stellung auch erhalten, indem man, ein 2-(Hydroxy-alkyl)-l(2H)-isochinolon der Formel V

N - Z - OH

(v)

N - Z - OH

(VIII)

in der Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels 1 bis 3 Stunden umsetzt, das erhaltene 4-Säurehalogenid der Formel IX

cox

N- Z-X

(IX)

in der X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel VII

HN(

(VII)

r3'

in einer Menge von mindestens 2 Mol pro 1 Mol des 4-Säure-halogenids der allgemeinen Formel IX in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Diäthyläther, 1 bis 5 Stunden bei 15 bis 30° C, vorzugsweise bei Zimmertemperaturen, umsetzt und die erhaltene 4-Carbamoylverbindung der Formel X

R

in der Ri einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet und Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, gelöst in einem alkalischen Alkohol hydrolysiert, die erhaltene 4-Carboxyverbindung der Formel VIII

C00H .

CONC^

rrS

20

z-x

(x)

in der X, Y, Z, R2' und R3' die vorstehende Bedeutung haben, 25 mit einem Amin der Formel VII in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol, 1 bis 6 Stunden bei Temperaturen von 90 bis 150°C umsetzt,

Wenn bei der Amidierung des 4-Säurehalogenids der allgemeinen Formel IX und bei der Aminierung der 4-Carbamoyl-30 Verbindung der allgemeinen Formel X das gleiche Amin verwendet wird, müssen diese Umsetzungen nicht in 2 Stufen durchgeführt werden, sondern die gewünschte Verbindung der Formel I kann in einer einstufigen Reaktion durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Über-35 schuss des Amins der Formel VII bzw. VII' gemäss den vorstehenden Erläuterungen zur Umsetzung der Verbindungen der Formel VI oder X mit dem Amin der Formel VII hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden im allgemeinen in 40 Form der freien Base erhalten. Gegebenenfalls kann die freie Base leicht nach herkömmlichen Verfahren in ein Salz mit einer Säure übergeführt werden, beispielsweise, indem man die freie Base bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem Lösungs-45 mittel, wie Äthanol, Essigsäureäthylester oder Aceton, oder mit einer wässrigen Säurelösung umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Ri eine Cyanogruppe oder einen niederen Alkoxycarbonylrest und Y ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, sind neue so Verbindungen, die gemäss nachstehendem Reaktionsschema erhalten werden können:

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CH2-R1

(XI)

(XII)

(XIII)

(II)

Dabei bedeutet Y Cl oder -OCH3 und Ri -CN oder -COOR (R=CH3, C2H5, C3H7 oder C4H9).

Vorzugsweise werden 1 Mol des p-substituierten Phenyl-essigsäure-nieder-alkylesters der Formel XI (oder einer Acetoni-trilverbindung), 1 bis 1,5 Mol Natriumalkoholat und 1,5 bis 3 Mol Ameisensäureäthylester in Diäthyläther vermischt. Das Gemisch wird 10 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die erhaltene Formylverbindung der Formel XII wird mit einer äquimolaren Urethanmenge in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure in Toluol umgesetzt. Die erhaltene Äthoxycarbo-nylaminoverbindung der allgemeinen Formel XIII wird sodann in Diphenyläthyläther unter Rückfluss erwärmt, wodurch man die Ausgangs Verbindung der Formel II erhält.

Ausgangsverbindungen der Formel II mit einem niederen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung sind neue Verbindungen, unabhängig von der Art des Substituenten in der 7-Stellung. Diese Verbindungen lassen sich leicht durch Veresterung der 4-Carboxyverbindungen oder durch Umesterung der Methoxy- oder Äthoxycarbonylverbin-dungen herstellen. Diese Reaktionen können unter Verwendung des gewünschten Alkohols in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure unter 10- bis 20stündigem Erwärmen auf die Rückflusstemperatur durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit analgetischer Wirkung, Antireserpinwirkung (antidepressiv), Antihistaminwirkung, anticholinergischer Wirkung, Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion und Antiulcuswir-kung bei Säugetieren.

Die zu verabfolgende Dosis hängt jeweils von der Schwere des Falls, dem Alter des Patienten, der Art der Erkrankung und anderen Faktoren ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis aber 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Erwachsenen. Diese Dosis wird auf einmal oder unterteilt in 2 bis 3 Dosen verabfolgt.

Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder intrarektal in verschiedenen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien oder Salben, verabreicht, werden.

Die vorstehenden Arzneipräparate werden nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung von entsprechenden Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln hergestellt.

Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und dergleichen für die orale Verabfolgung können übliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten, wie Calciumcarbonat, Calcium-phosphat, Stärke, Saccharose, Lactose, Talcum, Magnesium-stearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sor-30 bit, kristalline Cellulose, Polyäthylenglykol, Carboxymethylcel-lulose und Siliciumdioxid. Tabletten und Granulate können nach üblichen Verfahren mit einem Überzug versehen werden.

Als Injektionsflüssigkeiten kommen wässrige oder ölige Suspensionen oder Lösungen in Frage. Für Injektionszwecke 35 kommen auch in Ampullen abgefüllte Pulver oder gefriergetrocknete Präparate in Frage, die unmittelbar vor der Verwendung in einem flüssigen Medium gelöst werden. Derartige Präparate lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen.

Die Suppositorien können übliche Trägherstoffe, wie Poly-40 äthylenglykol, Lanolin, Kakaobutter und Fettsäuretriglyceride, enthalten.

Salben lassen sich nach üblichen Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Salbengrundlagen herstellen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nichts anderes 45 angegeben ist, beziehen sich sämtliche Teil-, Prozent- und Ver-hältnisangaben auf das Gewicht.

Beispiel 1

22 g 4-Phenyl-l(2H)-isochinolon und 30 g wasserfreies Ka-50 liumcarbonat werden zu 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 120° C gerührt. Sodann wird die Lösung mit 18 g 3-N,N-Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 100°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der 55 Rückstand wird mit Wasser und anschliessend mit Dichlor-methan versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die Dichlor-methanphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillie-ren des Lösungsmittels erhaltenene Rückstand wird aus Ligroin 60 umkristallisiert. Man erhält 23 g 2-(3-N,N-Dimethylamino-propyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 95° C.

C20H22N2O = 306,411:

ber.: C 78,40 H 7,24 N 9,14 (%)

ss gef.: C 78,36 H 7,32 N 8,97 (%)

80 ml einer Lösung von 16 g 2-(3-N,N-Dimethylamino-propyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon in Essigsäureäthylester und 100 ml einer Lösung von 8 g Weinsäure in Essigsäureäthylester

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werden vereinigt. Das Gemisch wird eine Zeitlang unter Rühren erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 18 g 2-(3-N,N--Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-l (2H)-isochinolon-tartrat in Form von farblosen Nadeln vom F. 114°C.

C20H22N2O.C4H6O6 = 456,500:

ber.: C 63,15 H 6,18 N 6,14 (%)

gef.: C 63,29 H 6,23 N 6,06 (%)

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 22,1 g 4-Phenyl-l(2H)-isochinolon, 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 11g 3-Chlorpropanol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 110°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlorme-than gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser versetzt. Nach gründlichem Rühren wird die Dichlormethanphase abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 23 g 2-(3-Hydroxypropyl)--4-phenyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 84° C.

C18H17N02 = 279,342:

ber.: C 77,40 H 6,13 N 5,01 (<7o)

gef.: C 77,47 H 6,09 N 5,11 (%)

Anschliessend werden 23 g 2-(3-Hydroxypropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon zu einem Gemisch aus 60 ml Benzol und 25 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 23,3 2-(3-Chlorpropyl)--4-phenyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 138°C.

C18H16ClNO = 297,787:

ber.: C 72,60 H 5,42 N 4,70 (%)

gef.: C 72,64 H 5,40 N 4,77 (<%)

Anschliessend werden 14,9 g 2-(3-Chlorpropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon, 7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ml Piperidin vermischt und 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird überschüssiges Piperidin abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15,6 g (2-(3-Piperidinopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 117,5°C.

C23H26N20 = 346,476:

ber.: C 79,73 H 7,56 N 8,09 (%)

gef.: C 79,85 H 7,55 N 8,00 (%)

Anschliessend werden 10,4 g 2-(3-Piperidinopropyl)-4--phenyl-l(2H)-isochinolon in 80 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 4 g Maleinsäure versetzt und sodann unter Erwärmen gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 12,2 g 2-(3--Piperidinopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon-maleat in Form von farblosen Prismen vom F. 160,5°C.

C23H26N20.C4H404 = 462,551:

ber.: C 70,11 H 6,54 N 6,06 (%)

gef.: C 70,05 H 6,58 N 6,02 (%)

Das entsprechende Hydrobromid wird auf folgende Weise erhalten: 10,4 g 2-(3-Piperidinopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochi-

nolon werden in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 10 ml einer 47prozentigen wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung versetzt. Das Gemisch wird erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus einer Mi-5 schung von Methanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 11,6 g 2-(3-Piperidinopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--hydrobromid in Form von farblosen Nadeln vom F. 300°C. C23H26N2O.HBr = 427,393:

ber.: C 64,64 H 6,37 N 6,55 (%)

io gef.: C 64,75 H 6,37 N 6,46 (%)

Beispiel 3

22 g 7-Chlor-4-äthoxycarbonyl-l(2H)-isochinolon und 0,5 g Natriumhydrid werden zu 100 ml Toluol gegeben. Das Gemisch 15 wird unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend werden 20 g N,N-Dimethylaminopropylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Die erhaltenen Kristalle werden aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 20 22,3 g 7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-äthoxycar-bonyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Nadeln vom F. 60° C.

C17H21C1N203 = 336,822;

ber.: C 60,62 H 6,28 N 8,32 (%)

25 gef.: C 60,55 H 6,32 N 8,21 (<%)

Anschliessend wird 7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopro-pyl)-4-äthoxycarbonyl-l(2H)-isochinolon gemäss Beispiel 2 mit Maleinsäure umgesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung aus Äthanol und Petroläther umkristallisiert. 30 Man erhält 7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-äthoxy-carbonyl-l(2H)-isochinolon-maIeat-l/2-hydrat in Form von farblosen Nadeln vom F. 146,5°C.

C17H21C1N203.C4H404.1/2H20 = 461,904:

ber.: C 54,61 H 5,67 N 6,06 (%)

35 gef.: C 54,78 H 5,53 N 5,95 (%)

Beispiel 4

25 g 7-Chlor-4-äthoxycarbonyl-l(2H)-isochinolon werden unter Erwärmen in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lö-40 sung wird mit 27 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und sodann 2 Stunden bei 110°C gerührt. Anschliessend werden 14 g 3-Chlorpropanol zugesetzt. Nach weiterem 5stündigem Rühren bei 110°C wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 45 Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 20,1 g 7-Chlor-4-äthoxycarbonyl-2-(3-hydroxypropyl)--l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. so 193° C.

C15H16C1N04 = 309,752:

ber.: C 58,16 H 5,21 N 4,52 (%)

gef.: C 58,29 H 5,26 N 4,53 (%)

Sodann werden 20,1 g 7-Chlor-4-äthoxycarbonyl-2-(3-55 -hydroxypropyl)-l(2H)-isochinolon in 50 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml einer Äthanollösung von 5,5 g Kaliumhydroxid versetzt und sodann gründlich gerührt. Die erhaltene Lösung wird in Eiswaser gegossen. Das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure neutrali-6o siert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther erhält man 16,4 g 4-Carboxy-7--chlor-2-(3-hydroxypropyl)-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 193°C.

65 Ci3HI2C1N04 = 281,698:

ber.: C 55,43 H 4,29 N 4,97 (%)

gef.: C 55,40 H 4,38 N 4,86 (%)

Anschliessend werden 16,4 g 4-Carboxy-7-chlor-2-(3-hydr-

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oxypropyl)-l(2H)-isochinolon in 100 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 25 g Thionylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15,6 g 7-Chlor-4-chlorcarbonyl-2-(3-chlorpropyl)-l(2H)--isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 125°C. C^HmCUNOZ = 318,589:

ber.: C 49,01 H 3,16 N 4,40 (%)

gef.: C 49,20 H 3,10 N 4,26 (9b)

Anschliessend wird ein Gemisch aus 3,2 g 7-Chlor-4-chlor-carbonyl-2-(3-chIorpropyl)-l(2H)-isochinolon, 100 ml einer 20prozentigen Lösung von Dimethylamin in Aceton und 2,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden in einem Autoklaven auf 90°C erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylamino-propyl)-4-N,N-dimethylcarbamoyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 145 °C.

C17H22CIN3O2 = 335,837:

ber.: C 60,80 H 6,60 N 12,51 (%)

gef.: C 60,92 H 6,63 N 12,41 (%)

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 21,6 4-Äthoxycarbonyl-l(2H)-isochinolon, 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Anschliessend werden 14 ml 3-Chlorpropanol zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 110° C erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit 120 ml einer Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxid in Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 12,5 g 4-Carboxy-2-(3-hydroxypropyl)-l(2H)--isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 205°C. Q3H13NO4 = 247,253:

ber.: C 63,15 H 5,30 N 5,66 (%)

gef.: C 63,23 H 5,36 N 5,54 (%)

Sodann werden 12,5 g 4-Carboxy-2-(3-hydroxypropyl)--l(2H)-isochinolon zu einem Gemisch aus 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 25 ml Thionylchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 12,8 g 4-Chlorcarbonyl-2-(3-chlorpropyl)-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 101 °C.

C13H11CI2NO2 = 284,144:

ber.: C 54,95 H 3,90 N 4,93 (%)

gef.: C 54,83 H 3,92 N 4,86 (%)

Sodann werden 12,8 g 4-Chlorcarbonyl-2-(3-chlorpropyl)--l(2H)-isochinolon in 150 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Mischung von 6,6 g n-Butylamin und 20 ml Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 10 g 4-N-n-Butylcarbamoyl--2-(3-chlorpropyl)-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 149° C.

C17H2iC1N202 = 320,822:

ber.: C 63,65 H 6,60 N 8,73 (%)

gef.: C 63,79 H 6,53 N 8,70 (%)

Sodann werden 10 g 4-N-n-Butylcarbamoyl-2-(3-chlorpro-pyl)-l(2H)-isochinoIon, 9,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und •200 ml einer 20prozentigen Lösung von Dimethylamin in Aceton in einen Autoklaven gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 90° C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhaltene ölige Substanz wird mit Oxalsäure auf die in Beispiel 1 für die Herstellung des Tartrats beschriebene Weise umgesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 7,5 g 4-N-n-Butylcarbamoyl-2-(3-N,N-dimethylamino-propyl)-l(2H)-isochinolon-oxalät in Form von farblosen Prismen vom F. 211°C (Zers.).

C19H27N302.C2H204 = 419,482:

ber.: C 60,13 H 6,97 N 10,02 (%)

gef.: C 60,29 H 6,90 N 10,08 (%)

Die folgenden Verbindungen werden gemäss den Beispielen 1 bis 5 hergestellt.

Beispiel 6

2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 89°C.

C19H20N2O = 292,384:

ber.: C 78,05 H 6,89 N 9,58 (%)

gef.: C 78,09 H 6,79 N 9,63 (%) 2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 258,5°C. C19H20N2O.HCI = 328,845:

ber.: C 69,40 H 6,44 N 8,52 (<%)

gef.: C 69,49 H 6,46 N 8,53 (%)

Beispiel 7

2-(3-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Plättchen vom F. 41°C.

C22H26N20 = 334,465:

ber.: C 79,01 H 7,84 N 8,38 (%)

gef.: C 78,95 H 7,91 N 8,25 (%) 2-(3-N,N-DiäthyIaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 140° C. C22H26N20.C4H404 = 450,539:

ber.: C 69,31 H 6,71 N 6,22 (%)

gef.: C 69,42 H 6,73 N 6,09 (%) 2-(3-N,N-DiäthyIaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--hydrobromid, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Petroläther, farblose Prismen vom F. 146,5°C. C22H26N2O.HBr = 415,382:

ber.: C 63,62 H 6,55 N 6,74 (%)

gef.: C 63,75 H 6,46 N 6,69 (%)

Beispiel 8

4-Phenyl-2-(3-pyrrolidinopropyl)-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 115°C.

C22H24N20 = 332,449:

ber.: C 79,48 H 7,28 N 8,43 (%)

gef.: C 79,59 H 7,33 N 8,40 (<%) 4-Phenyl-2-(3-pyrrolidinopropyl)-l(2H)-isochinolon-hydro-

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

646 953

bromid, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 277°C.

C22H24N2O.HBr = 413,366:

ber.: C 63,93 H 6,10 N 6,78 (%)

gef.: C 63,85 H 6,16 N 6,70 (%)

Beispiel 9

2-(3-Morpholinopropyl)-4-phenyl-l (2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 101 °C.

C22H24N2O2 = 348,449:

ber.: C 75,83 H 6,94 N 8,04 (¥0)

gef.: C 75,95 H 6,99 N 7,95 (%) 2-(3-Morpholinopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Blättchen vom F. 192°C.

C22H24N2O2.C4H4O4 = 464,523:

ber.: C 67,23 H 6,08 N 6,03 (%)

gef.: C 67,41 H 6,15 N 5,90 (<%) 2-(3-Morpholinopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon-hydro-bromid, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. >290°C.

C22H24N202HBr = 429,366:

ber.: C 61,54 H 5,87 N 6,52 (%)

gef.: C 61,63 H 5,89 N 6,44 (%)

Beispiel 10

2-[3-(4-Methylpiperazin-l-yl)-propyl]-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 116°C.

C23H27N30 = 361,491:

ber.: C 76,42 H 7,53 N 11,62 (%)

gef.: C 76,49 H 7,50 N 11,63 (%)

Beispiel 11

2-(3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl]-propyl]-4-phenyl--l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F. 131°C.

C24H29N302 = 391,518:

ber.: C 73,63 H 7,47 N 10,73 (%)

gef.: C 73,56 H 7,49 N 10,72 (%) 2-[3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl]-propyl]-4-phenyl--l(2H)-isochinolon-dimaleat umkristallisiert aus Äthanol, farblose Prismen vom F. 192°C.

C24H29N302.(C4H404)2 = 623,666:

ber.: C 61,63 H 5,98 N 6,74 (%)

gef.: C 61,83 H 6,02 N 6,63 (%)

Beispiel 12

2-(3-N-Isopropylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--hydrobromid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 139°C. C2iH24N2O.HBr = 401,355:

ber.: C 62,85 H 6,28 N 6,98 (%)

gef.: C 62,89 H 6,35 N 6,96 (%)

Beispiel 13

2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochi-nolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und n-Hexan, farblose Flocken von F. 107°C.

C20H22N2O = 306,411:

ber.: C 78,40 H 7,24 N 9,14 (%)

gef.: C 78,51 H 7,30 N 9,00 (%) 2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochi-nolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 139°C.

C20H22N2O.C4H4O4 = 422,485:

ber.: C 68,23 H 6,20 N 6,63 (<%)

gef.: C 68,35 H 6,26 N 6,69 (%)

5 Beispiel 14

2-(3-N,N-Dimethylamino-2-methylpropyl)-4-phenyl-l(2H)--isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 174° C. C2iH24N20.C4H404 = 436,512:

,o ber.: C 68,79 H 6,47 N 6,42 (%)

gef.: C 68,74 H 6,56 N 6,29 (%)

Beispiel 15

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-7-methoxy-4-(p-methoxy-15 phenyl)-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 74° C.

C22H26N20 = 366,464:

ber.: C 72,11 H 7,15 N 7,64 (%)

20 gef.: C 72,25 H 7,15 N 7,54 (%)

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-7-methoxy-4-(p-methoxy-phenyl)-l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 146° C.

23 C22H26N203.C4H404 = 482,538:

ber.: C 64,72 H 6,27 N 5,81 (%)

gef.: C 64,86 H 6,15 N 5,90 (%)

Beispiel 16

30 4-Cyano-2-(2-N, N-diäthylaminoäthyl)-1 (2H)isochinolon, umkristallisiert aus Ligroin, farblose Prismen vom F. 90° C. Ci6HI9N3Q = 269,349:

ber.: C 71,35 H 7,11 N 15,60 (%)

gef.: C 71,29 H 7,16 N 15,52 (%) 35 4-Cyano-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-l (2H)isochinolon--maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 145°C. Ci6H19N30.C4H404 = 385,423:

ber.: C 62,33 H 6,02 N 10,90 (%)

40 gef.: C 62,20 H 5,89 N 10,85 (%)

Beispiel 17

4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-l(2H)-isochino-lon-monohydrat, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Na-45 dein vom F. 60° C.

Ci5HI7N30.H20 = 273,338:

ber.: C 65,91 H 7,01 N 15,37 (%)

gef.: C 65,84 H 6,85 N 15,35 (%) 4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-l(2H)-isochino-50 lon-tartrat-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Petroläther, farblose Prismen vom F. 178°C. Ci5HI7N30.C4H606.1/2H20 = 414.416:

ber.: C 55,07 H 5,83 N 10,14 (<%)

gef.: C 55,16 H 5,66 N 9,97 (%)

55

Beispiel 18

4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-7-methoxy-l(2H)--isochinolon, umkristallisiert aus Ligroin, farblose Prismen vom F. 116°C.

60 Ci6HI9N302 = 285,349:

ber.: C 67,35 H 6,71 N 14,73 (%)

gef.: C 67,43 H 6,75 N 14,60 (%) 4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-7-methoxy-l(2H)--isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von 65 Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 174°C. C]6HI9N302. C4H404 = 401,423:

ber.: C 59,84 H 5,78 N 10,47 (%)

gef.: C 59,73 H 5,76 N 10,55 (%)

646 953

10

Beispiel 19

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-l(2H)--isochinolon-tartrat-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 184°C (Zers.).

Ci7H22N203.C4H606.l/2H20 = 463,473:

ber.: C 54,42 H 6,31 N 6,04 (%)

gef.: C 54,60 H 6,25 N 6,23 (%)

Beispiel 20

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-7-meth-oxy-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Nadeln vom F. 50° C.

CisHMNZCU = 332,403:

ber.: C 65,04 H 7,28 N 8,43 (%)

gef.: C 65,10 H 7,22 N 8,43 (%) 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-7-meth-oxy-l(2H)-isochinolon-maleat-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Plättchen vom F. 121 °C.

C18H24N2O4.C4H4O4.1/2H2O:

ber.: C 57,76 H 6,39 N 6,12 (%)

gef.: C 57,73 H 6,21 N 6,19 (%)

Beispiel 21

7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)--l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Ligroin, farblose Prismen vom F. 100°C.

C20H20CI2N2O = 375,301:

ber.: C 64,01 H 5,37 N 7,46 (%)

gef.: C 64,20 H 5,31 N 7,47 (%) 7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)--l(2H)-isochinolon-tartrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farbloses kristallines Pulver vom F. 192°C

C2oH2oCl2N20.C4H606 = 525,390:

ber.: C 54,87 H 4,99 N 5,33 (%)

gef.: C 54,97 H 4,96 N 5,46 (%)

Beispiel 22

7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)4-N,N-dimethyI-carbamoyl-l(2H)-isochinolon-oxalat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 223 °C.

Ci7H22C1N302.C2H204 = 425,873:

ber.: C 53,59 H 5,68 N 9,87 (%)

gef.: C 53,46 H 5,62 N 9,88 (%)

Beispiel 23

7-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl-carbonyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propyl]-l(2H)-isochinoIon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 128° C.

C23H32CIN5O2 = 445,997:

ber.: C 61,94 H 7,23 N 15,70 (%)

gef.: C 62,06 H 7,36 N 15,61 (%) 7-Chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl-carbonyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-propyl]-l(2H)-isochinolon-trimaleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farbloses kristallines Pulver vom F. 146°C.

C23H32C1N502.3C4H4O4 = 794,219: .

ber.: C 52,93 H 5,58 N 8,82 (%)

gef.: C 52,86 H 5,66 N 8,70 (%)

Beispiel 24

7-ChIor-4-morpholinocarbonyl-2-(3-morpholinopropyl)--l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F. 178°C.

C21H26CIN3O4 = 419,912:

ber.: C 60,07 H 6,24 N 10,01 (%)

5 gef.: C 60,16 H 6,22 N 9,83 (%)

7-Chlor-4-morpholinocarbonyl-2-(3-morpholinopropyl)--l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 178°C. C21H26CIN3O4.C4H4O4 = 535,986:

10 ber.: C 56,02 H 5,64 N 7,84 (%)

gef.: C 56,16 H 5,70 N 7,88 (%)

Beispiel 25

4-Carbamoyl-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1 (2H)-iso-15 chinolon-monohydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farbloses kristallines Pulver vom F. 159°C.

CjjHi9N302.H20 = 291,353:

ber.: C 61,84 H 7,27 N 14,42 (%)

20 gef.: C 61,79 H 7,30 N 14,55 (%)

4-Carbamoyl-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-l(2H)-iso-chinolon-oxalat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farbloses kristallines Pulver vom F. 156°C. C15H19N3O2.C2H2O4 = 363,373:

25 ber.: C 56,19 H 5,83 N 11,56 (¥0)

gef.: C 56,32 H 5,72 N 11,46 (%)

Beispiel 26

30 2-(3-N,N-Diäthylammopr0pyl)-4-N,N-diäthylcarbamoyI--l(2H)-isochinolon-oxalat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen von F. 168°C.

C2iH31N302.C2H204 = 447,536:

35 ber.: C 61,73 H 7,43 N 9,39 (%)

gef.: C 61,65 H 7,49 N 9,30 (%)

Beispiel 27

4-n-Butoxycarbonyl-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-l(2H)-4„ -isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 142° C. CigHzeNîOs.GtfttCX, = 446,505:

ber.: C 61,87 H 6,77 N 6,27 (%)

gef.: C 61,99 H 6,76 N 6,24 (%)

Beispiel 28

2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und 50 Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 197,5°C. C21H24N2O.C4H4O4 = 436,512:

ber.: C 68,79 H 6,47 N 6,42 (%)

gef.: C 68,93 H 6,55 N 6,39 (%)

Beispiel 29

4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinoäthyl)-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F. 131,5°C.

50 C2iHI2N20 = 318,422:

ber.: C 79,21 H 6,96 N 8,80 (%)

gef.; C 79,16 H 7,04 N 8,69 (%) 4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinoäthyl)-l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyl-6S äther, farblose Nadeln vom F. 176,5°C.

C21H22N20.C4H404 = 434,496:

ber.: C 69,11 H 6,03 N 6,45 (%)

gef.: C 69,29 H 5,91 N 6,55 (%)

11

646 953

Beispiel 30

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 92°C.

C22H26N20 = 334,465:

ber.: C 79,01 H 7,84 N 8,38 (%)

gef.: C 79,00 H 7,69 N 8,45 (%) 2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 203°C. C22H26N20.HC1 = 370,926:

ber.: C 71,24 H 7,34 N 7,55 (%)

gef.: C 71,32 H 7,31 N 7,38 (%) 2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochinolon--maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 142° C. C22H26N20.C4H404 = 450,539:

ber.: C 69,31 H 6,71 N 6,22 (%)

gef.: C 69,51 H 6,78 N 6,25 (%)

Beispiel 31

2-[2-(4-Methylpiperazin-l-yl)-äthyl]-4-phenyl-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F. 103,5°C. C22H25N30 = 347,464:

ber.: C 76,05 H 7,25 N 12,09(%)

gef.: C 75,92 H 7,31 N 11,950%) 2- [2-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-äthyl] -4-phenyl-1 (2H)-iso-chinolon-dimaleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol, weisses kristallines Pulver vom F. 207°C (Zers.).

C22H25N30.2C4H404 = 579,612:

ber.: C 62,17 H 5,74 N 7,25 (%)

gef.: C 62,30 H 5,65 N 7,10 (%)

Beispiel 35

7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)--l(2H)-isochinolon. umkristallisiert aus Petroläther, farblose Prismen vom F. 90°C.

5 C21H22C12N20 = 389,328:

ber.: C 64,7 H 95,7 N 07,2 (%)

gef.: C 064,7 H 15,7 N 7,14 (<7o) 7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)--l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung io von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 134°C. C2iH22Cl2N20.C4H404 = 505,402:

ber.: C 64,79 H 5,70 N 7,20 (%)

gef.: C 64,71 H 5,73 N 7,14 (%)

15 Beispiel 36

7-ChIor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)--l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Prismen vom F. 107°C.

C22H24C12N20 = 403,355:

20 ber.: C 65,51 H 6,00 N 6,95 (%)

gef.: C 65,68 H 6,11 N 6,87 (%) 7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)--l(2H)-isochinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus wässrigem Äthanol, farblose Prismen vom F. 195°C.

25 C22H24C12N20. HCl = 439,816:

ber.: C 60,08 H 5,73 N 6,37 (%)

gef.: C 60,18 H 5,62 N 6,49 (%) 7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)--l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung 30 von Äthanol und Diäthyläther, weisses kristallines Pulver vom F. 112°C.

C22H24C12N20.C4H404 = 519,429:

ber.: C 60,12 H 5,43 N 5,39 (%)

gef.: C 60,06 H 5,55 N 5,26 (%)

Beispiel 32

4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinopropyl)-l(2H)-isochinolon-hydro-chlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 84°C.

C22H24N20 = 332,449:

ber.: C 79,48 H 7,28 N 8,43 (%)

gef.: C 79,44 H 7,25 N 8,41 (%) 4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinopropyl)-l(2H)-isochinolon-hydro-chlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 237°C (Zers.). QbHMNÌO.HCI = 368,910:

ber.: C 71,63 H 6,83 N 7,59 (%)

gef.: C 71,56 H 6,90 N 7,66 (%)

Beispiel 33

4-Phenyl-2-(2-piperazinopropyl)--l(2H)-isochinolon-hydro-chlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, weisses kristallines Pulver vom F. 250°C (Zers.). C23H26N2O.HCl = 382,937:

ber.: C 72,14 H 7,11 N 7,32 (%)

gef.: C 72,26 H 7,13 N 7,20 (%)

Beispiel 37

2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-7-methoxy-4-(p-methoxy-phenyl)-l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mi-40 schung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 161°C.

C2jH28N203. C4H404 = 496,595:

ber.: C 65,31 H 6,50 N 5,64 (%)

gef.: C 65,48 H 6,48 N 5,53 (¥o)

45

Beispiel 38

2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-4-äthoxycarbonyl-7-methoxy--l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Prismen vom F. 47°C.

so Ci9H26N204 = 346,430:

ber.: C 65,88 H 7,56 N 8,09 (%)

gef.: C 65,81 H 7,62 N 8,06 (%) 2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-4-äthoxycarbonyl-7-methoxy--l(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung 55 von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 135°C. Ci9H26N204.C4H404 = 462,504:

ber.: C 59,73 H 6,54 N 6,06 (%)

gef.: C 59,90 H 6,50 N 6,14 (%)

Beispiel 34

2- [2-(4-Methylpiperazin-1 -yl)-propyl] -4-phenyl-1 (2H)-iso-chinolon-dimaleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol, weisses kristallines Pulver vom F. 189,5°C.

C23H27N30.2C4H404 = 539,639:

ber.: C 62,72 H 5,94 N 7,08 (%)

gef.: C 62,93 H 5,81 N 7,15 (%)

60

Beispiel 39

2-(2-N,N-Diäthylaminöpropyl)-7-methoxy-4-(p-methoxy-phenyl)-l(2H)-isochinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen 65 vom F. 244°C.

C24H30N2O3.HCl = 430,979:

ber.: C 66,89 H 7,25 N 6,50 (%)

gef.: C 66,76 H 7,28 N 6,48 (%)

646 953

12

Beispiel 40

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-7-meth-oxy-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Prismen vom F. 100°C.

C20H28N2O4 = 360,457:

ber.: C 66,64 H 7,83 N 7,77 (%)

gef.: C 66,78 H 7,70 N 7,65 (%)

Beispiel 41

2-(2-N,N-Diäthylamino-l-methyäthyl)-4-phenyl-l(2H)-iso-chinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 95°C.

C22H26N20 = 334,465:

ber.: C 79,01 H 7,84 N 8,38 (<%)

gef.: C 79,10 H 7,90 N 8,25 (%) 2-(2-N,N-Diäthylamino-1 -methyläthyl)-4-phenyl-l (2H)-iso- , chinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 198°C (Zers.).

C22H26N2O.HCl = 370,926:

ber.: C 71,24 H 7,34 N 7,55 (%)

gef.: C 71,16 H 7,45 N 7,60 (<%)

Beispiel 42

4-Cyano-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)-l(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 93°C.

Cn H2iN30 = 283,376:

ber.: C 72,06 H 7,47 N 14,83 (%)

gef.: C 71,91 H 7,55 N 14,79 (%) 4-Cyano-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)-l(2H)-isochinolon--maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 148°C. C17H21N3O.C4H4O4 = 399,451:

ber.: C 63,15 H 6,31 N 10,52 (%)

gef.: C 63,31 H 6,22 N 10,44 (¥0)

Beispiel 43

4-Cyano-2-(2-N,N-dimethylaminopropyl)-l(2H)-isochi-nolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F. 141 °C. C15H17N3O = 255,322:

ber.: C 70,56 H 6,71 N 16,46 (%)

gef.: C 70,44 H 6,71 N 16,59 (%) 4-Cyano-2-(2-N,N-dimethylaminopropyl)-l(2H)-isochi-nolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von und Diäthyläther, weisses kristallines Pulver vom F. 177° C. C,5H17N30.C4H404 = 371,396:

ber.: C 61,45 H 5,70 N 11,31 (%)

gef.: C 61,61 H 5,78 N 11,33 (%)

Beispiel 44

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-7-methoxy-l(2H)--isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 98 °C.

C23H28N202.C4H404 = 480,560:

ber.: C 67,48 H 6,71 N 5,83 (%)

gef.: C 67,31 H 6,66 N 5,88 (%)

Beispiel 45

4-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-l(2H)--isochinolon-hydrochlorid-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, weisse Nadeln vom F. 193°C.

C22H26N202.HC1.1/2H20 = 395,933:

ber.: C 66,74 H 7,13 N 7,00 (%)

gef.: C 66,74 H 6,91 N 7,18 (%)

20 Verbindung C:

Beispiel 46

4-(p-Chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-l(2H)-iso-chinolon-hydrochlorid-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, weisses kristallines s Pulver vom F. 194°C.

C2iH23C1N20.HC1.1/2H20 = 400,343:

ber.: C 63,00 H 6,29 N 7,00 (%)

gef.: C 62,97 H 6,17 N 7,30 (%)

Nachstehend sind die pharmakologische Wirkung und die 10 akute Toxizität von Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bekannten Vergleichsverbindungen angegeben. Ferner sind Beispiele für Arzneipräparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben.

15 Untersuchte Verbindungen Verbindung A: 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-

-l(2H)-isochinolon-tartrat (Beispiel 1) Verbindung B: 2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-

-l(2H)-isochinolon-hydrochlorid (Beispiel 6) 4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl--1 (2H)-isochinolon-tartrat-l /2-hydrat (Beispiel 17)

Verbindung D: 2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl--l(2H)-isochinolon-maleat (hergestellt ge-25 mäss Beispiel 13).

Analgetische Wirkung

Es wird der Essigsäure-Strecktest gemäss Koster u. Mitarb., Fed. Pro., Bd. 18 (1959), S. 412 angewandt. Die Verbindung A 30 wird oral an männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g, die vor Versuchsbeginn über Nacht keine Nahrung erhielten, verabfolgt. 1 Stunde nach Verabfolgung der Verbindimg A werden jeder Maus 0,35 ml einer 0,6prozentigen wässrigen Essigsäurelösung intraperitoneal ver-35 abfolgt. Die Streckbewegungen der Mäuse werden, beginnend 10 Minuten nach der Verabfolgung der Essigsäurelösung, 10 Minuten lang beobachtet. Die prozentuale Hemmung wird berechnet. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I zusammengestellt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Verbin-40 dung A bei Verabfolgung in Dosen von 50 und 100 mg/kg eine von der Dosis abhängige Hemmung der durch die Essigsäureinjektion hervorgerufenen Schmerzreaktion bewirkt.

Tabelle I

45

Analgetische Wirkung

Dosis

Anzahl

Anzahl der prozentuale

Verbindung

(mg/kg) d. Tiere Streckbewegungen

Hemmung (%)

Kontrolle

8

36,5 ±6,5

—

Verbindung A

25

8

33,8±8,2

—

Verbindung A

50

8

16,9±4,8*

53,7

Verbindung A

100

8

10,0 + 2,8**

72,6

55

* p < 0,05 ** p < 0,01

Antireserpinwirkung (antidepressive Wirkung) m An männliche ddy-Mäuse mit einem Körpergewicht von 25 bis 30 g werden 2 mg/kg Reserpin subkutan verabreicht. Nach 18stündigem Nahrungsentzug werden nochmals 2 mg/kg Reserpin subkutan gegeben. 5 Stunden nach der zweiten Reserpinga-be werden die Mäuse, die eine konstante Abnahme der Körper-65 temperato zeigen, ausgewählt. Diesen Tieren wird oral die Verbindung C verabfolgt. Anschliessend wird die rektale Temperatur der Mäuse in 1 stündigen Abständen gemessen.

Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 (a) und 1 (b) abgebil

13

646 953

det. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung C in Dosen von 50 und 100 mg/kg die rektale Temperatur, die durch Vorbehandlung mit Reserpin gesenkt worden ist, signifikant erhöht.

Es werden Imipramin (10,ll-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-di-benz[b,f]azepin-5-propanamin) und Amitriptylin [3-(10,ll-Di-hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethyl--1-propanamin] als bekannte Vergleichsverbindungen verwendet. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 (a) dargestellt.

Antihistaminwirkung und anticholinergische Wirkung

Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g wird das Ileum entnommen. Das Ileum wird in einem Magnus-Rohr mit einem Gehalt an Tyrode-Lösung (mit Sauerstoff gesättigt) von 31°C aufgehängt. Die Hemmwirkung der zu untersuchenden Verbindung auf die durch Verabfolgung von Histamin oder Acetylcholin hervorgerufene Kontraktion wird festgestellt. Die Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen wird 30 Sekunden vor der Induktion der Kontraktion durchgeführt.

Die Ergebnisse sind in den Figuren 2 (a) und (b) für Verbindung A, in den Figuren 3 (a) und (b) für Verbindung B, in den Figuren 4 (a) und (b) für Verbindung C abgebildet. Aus diesen Figuren ergibt sich, dass die Verbindungen A, B und C die 5 Histamin-Kontraktionskurve an Meerschweinchenileum parallel nach rechts verschieben. Dies zeigt, dass die Verbindungen A, B und C eine spezifische Antihistaminwirkung aufweisen. Ferner zeigen die Verbindungen A und B eine nicht-spezifische anticholinergische Wirkung.

io

Hemmung der Magensaftsekretion

Der Pylorus von männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g, die 24 Stunden ohne Nahrung gehalten worden sind, wird unter Äthernarkose abgebunden. Unis mittelbar danach wird die zu untersuchende Verbindung in das Duodenum gegeben. 4 Stunden nach der Verabnfolgung wird der Magen extrahiert. Der Magensaft wird gewonnen und 15 Minuten bei 300 U/min zentrifugiert. Die Magensaftmenge, der pH-Wert und die Menge der Säuresekretion werden im Über-2o stand bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen A und C die Magensaftmenge und die Säuresekretion verringern und den pH-Wert erhöhen.

Tabelle II

Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion

Verbindung

Dosis (mg/kg)

Anzahl der Ratten

Magensaftmenge (ml)

pH-Wert

Menge des Ausstosses (Sekretion) (fx Äq.)

Kontrolle Verbindung A Verbindung C Atropin

100 100 5

9 10 10 10

2,51 ± 0,32 0,53 ± 0,12** 1,85 ± 0,35 0,90 ± 0,09**

1,71 ± 0,11 3,06 ± 0,44* 1,88 ± 0,10 2,22 ± 0,25

184 ± 27,2 22 ± 5,9** 72 ± 5,3** 57 ± 6,0**

* p < 0,05

** p < 0,01

Antiulcuswirkung 40 I) Stressulcus

Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral an männliche Ratten vom Wista-Stamm mit einem Körpergewicht von 200 bis 230 g verabfolgt. Die Tiere werden sodann in einen Be-45 hälter von 23 °C bis zur Höhe des Brustbein-Schwertfortsatzes eingetaucht. Die Tiere werden 7 Stunden im Wasser belassen und sodann getötet. Der Magen wird extrahiert. In die Magenhöhle werden 10 ml einer lprozentigen Formalinlösung injiziert. Der Magen wird 15 Minuten in eine lprozentige Forma-50 linlösung getaucht, um eine partielle Härtung des Magens zu erzielen. Der Magen wird entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten. Das im Bereich des Corpus ventriculi gebildete Ulcus wird festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. Daraus geht hervor, dass die Verbindung A die Ulcus-55 bildung, die durch die Belastung beim Eintauchen in das Wasser hervorgerufen wird, in Dosen von 25, 50 und 100 mg (in Abhängigkeit von der Dosis) hemmt.

646 953

14

Tabelle III

Antiulcuswirkung (Stressulcus)

Dosis

Anzanl

Ulcus-

prozentuale

Verbindung

(mg/kg)

der

Index

Hemmung

Ratten

(mm)

m

Kontrolle

6

75,8

Verbindung A

25

6

58,0

23,5

Verbindung A

50

6

48,2

36,4

Verbindung A

100

6

25,3

66,0

Sulpirid*

100

6

71,0

—

Atropin

5

6

5,3

93,0

* Sulpirid = 5-(Aminosulfonyl)-N-[(l-äthyl-2-pyrroIidinyl)--methyl]-2-methoxybenzamid

II) Indometacin-Ulcus

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 125 bis 150 g, die 24 Stunden ohne Nahrung gehalten worden sind, werden 20 mg/kg einer Suspension von Indometacin in 0,25prozentigem CMC auf subkutanem Wege verabfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der Indometacingabe oral verabreicht. Einige Stunden nach der In-dometacingabe werden die Ratten durch Nackendislokation getötet. Der Magen wird extrahiert. In die Magenhöhle werden 7,5 ml einer lprozentigen Formalinlösung injiziert. Das in der Schleimhautmembran des Magens gebildete lineare Ulcus wird beobachtet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Daraus ergibt sich, dass die Verbindung B und D in einer Dosis von 50 mg/kg zu einer Hemmung des durch Indometacin induzierten Ulcus führen.

Tabelle IV

Antiulcuswirkung (Indometacin-Ulcus)

Dosis

Anzahl

Ulcus-

prozentuale

Verbindung

(mg/kg)

der

Index

Hemmung

Ratten

(mm)

(%)

Kontrolle

8

15,4

—

Verbindung B

50

8

6,0

61,0

Verbindung D

50

8

4,1

73,0

Sucralphat*

300

8

2,9

81,1

* Sucralphat = basisches Aluminium-saccharose-sulfat

Akute Toxizität

Die zu untersuchenden Verbindungen werden an männliche ddy-Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g, die vorher über Nacht ohne Nahrung gehalten worden sind, verabreicht. Nach der Verabreichung wird der allgemeine Zustand 7 Tage lang beobachtet. Der LD50-Wert (mg/kg) wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Akute Toxizität

Verbindung

LD50-Wert (mg/kg)

Verbindung A

662

Verbindung B

195

Verbindung C

699

Verbindung D

505

Beispiele für Arzneimittel Granulat

200 mg 500 mg 280 mg 20 mg 1000 mg pro Päckchen

Unter Verwendung der vorstehenden Bestandteile wird auf übliche Weise ein Granulat hergestellt.

Tabletten

Verbindung B

100

mg

Lactose

85

mg kristalline Cellulose

50

mg

Hydroxypropylcellulose

30

mg

Talcum

4

mg

Magnesiumstearat

1

mg

20 270 mg pro Tablette

Unter Verwendung der vorstehend angegebenen Bestandteile werden auf übliche Weise Tabletten hergestellt.

Kapseln

25 Verbindung C 200 mg

Lactose 100 mg kristalline Cellulose 18 mg

Magnesiumsterat 2 mg

30 400 mg pro Kapsel

Unter Verwendung der vorstehend angegebenen Bestandteile werden auf übliche Weise Kapseln hergestellt.

Nachstehend wird die Herstellung von neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erläutert.

35

Verfahren A

20 g p-Chloressigsäureäthylester, 10 g Natriumäthylat und 15 g Ameisensäureäthylester werden in der angegebenen Rei-40 henfolge zu 200 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit einer gleichen Menge an Wasser versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 n Salzsäure neutralisiert. 45 Die freigesetzte ölige Substanz wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 14,2 g p-Chlor-phenyl-(a-formyl)-essigsäureäthylester vom F. 50°C.

Anschliessend werden 14,2 g p-Chlorphenyl-(a-formyl)-jo -essigsäureäthylester und 6,5 g Urethan zu 50 ml Toluol mit einem Gehalt an 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss und unter Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Wassers so lange erwärmt, bis kein weiteres Wasser mehr abdestilliert. Anschliessend wird das 55 Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der Wärme mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt erhält man 13,7 g p-Chlorphenyl--(a-äthoxycarbonylaminomethylen)-essigsäureäthylester vom F. 72°C.

m Sodann werden 13,7 g p-Chlorphenyl-(a;-äthoxycarbonyl-aminomethylen)-essigsäureäthylester zu 50 ml Diphenyläther gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Petroläther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden ab-65 filtriert und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7 g 7-Chlor-4-äthoxy-carbonyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 243°C.

Verbindung A 5 Lactose

Maisstärke

Hydroxypropylcellulose

15

646 953

CI2HioC1N03 = 251,671:

ber.: C 57,27 H 4,01 N 5,57 (%)

gef.: C 57,36 H 4,05 N 5,53 (%)

Verfahren B

Man verfährt wie im Verfahren A, verwendet aber anstelle von p-Chlorphenylessigsäureäthylester als Ausgangsmaterial p-Methoxyphenylessigsäureäthylester. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Äthoxycarbonyl-7-methoxy--l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 191 °C in einer Ausbeute von 64 Prozent d.Th.

C13H13N04 = 247,253:

ber.: C 63,15 H 5,30 N 5,66 (%)

gef.: C 63,27 H 5,28 N 5,72 (%)

Verfahren C

Man verfährt wie im Verfahren A, verwendet aber anstelle von p-Chlorphenylessigsäureäthylester als Ausgangsmaterial p-Methoxyphenylacetonitril. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Cyano-7-methoxy-l(2H)-isochinolon vom F. 264°C in einer Ausbeute von 58 Prozent d.Th. CnHgNzOz = 200,199:

5 ber.: C 66,00 H 4,03 N 13,99 (%)

gef.: C 66,16 H 4,20 N 13,88 (%)

Verfahren D

Ein Gemisch aus 19 g 4-Carboxy-l(2H)-isochinolon, 10 ml 10 konzentrierter Schwefelsäure und 1 Liter n-Butanol wird 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Petroläther versetzt und anschliessend stehengelassen. Die erstarrte Substanz wird abfiltriert und aus einer Mischung von n-Butanol 15 und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 17 g 4-n-Butoxy-carbonyl-l(2H)-isochinolon in Form von farblosen Nadeln vom F. 170°C.

Ci4HI5N03 = 245,281:

ber.: C 68,56 N 6,16 H 5,71 (%)

20 gef.: C 68,62 H 6,11 N 5,58 (%)

v

4 Blätter Zeichnungen

Claims (10)

1. 646 953

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. l(2H)-Isochinolone der Formel I

   R

   N — 2 — N

   2 (i)

   R,

   in der Y Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, Z gradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Ri Cyano, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-substituiertes Carb-amoyl der Formel

   O

   Ra'

   -C-NC r3'

   Phenyl oder substituiertes Phenyl, R2 und R2' unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl und R3 und R3' unabhängig voneinander niederes Alkyl oder R2 und R3 bzw. R2' und R3' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest, der weitere N- und auch O-Atome enthalten kann, bedeuten, sowie Salze dieser Verbindungen mit Säuren.
2. 2. 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-l(2H)-isochi-nolontartrat als Verbindung nach Anspruch 1.
3. 3. 2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-1 (2H)-isochi-nolonhydrochlorid als Verbindung nach Anspruch 1.
4. 4. 4-Cyano-2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-l (2H)-isochi-nolontartrat-l/2-hydrat als Verbindung nach Anspruch 1.
5. 5. 2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-1 (2H)-isochi-nolonmaleat als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes l(2H)-Isochinolon der Formel

   (II)

   in der Y und Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem substituierten Aminoalkylhalogenid der Formel

   Rz

   X-Z-NC

   (III)

   R3

   in der X und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene 2-(Hydroxyalkyl)-l(2H)-isochinolon der Formel

   R,

   N — Z - OH

   (v)

   in der Y, Z und Ri die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1. haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene 15 2-(HaiogenaIkyl)-l(2H)-isochinoIon der Formel

   R,

   20

   N-Z

   (VI)

   25

   in der Y, Z, Ri und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel

   R2

   hnC

   (VII)

   r3

   in der R2 und R3 die gleiche Bdeutung wie in Anspruch 1 haben, umsetzt.

   35 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der Ri ein substituiertes Carbamoyl der Formel

   O

   R2'

   -C-N(

   r3'

   bedeutet und Y, Z, R2, R3, R2' und R3' wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der 45 Formel I in der Ri niederes Alkoxycarbonyl bedeutet und Y, Z, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel

   Ra'

   HN<

   (vii')

   50

   r3'

   in einem Alkohol als Lösungsmittel unter Wärmeeinwirkung umsetzt.
7. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 551, in der Ri substituiertes Carbamoyl der Formel

   O

   R2'

   -c-n<

   in der X Halogen bedeutet und Z, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in Gegenwart einer Base umsetzt.
8. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II mit einem Hydroxyalkylhalogenid der Formel r3:

   bedeutet und Y, Z, R2, R3, R2' und R3' wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(Hydroxyalkyl)-l(2H)-isochinolon der Formel V

   65

   X-Z-OH

   (iv)

   3

   646 953

   R,

   ir"

   N - Z - OH

   (v)

   in der Ri niederes Alkoxycarbonyl bedeutet und Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in Lösung in einem alkalischen Alkohol hydrolysiert, die erhaltene 4-Carboxyverbindung der Formel VIII

   COOH

   N — Z — N
9. R.

   R,

   (i)

   N- Z - OH

   (VIII)

   in der Y, Z, Ri, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind sowie Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

   Beispiele für geradkettiges Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoff-15 atomen, das gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind die Äthylen-, Trimethylen-, Methyläthylen- und Methyltrimethylengruppe.

   Der Ausdruck «nieders Alkoxycarbonyl» bedeutet Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie die 2o Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Butoxycarbonylgruppe.

   Beispiel für «N-substituiertes Carbamoyl» der Formel

   O

   in der Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels 1 bis 3 Stunden umsetzt, das erhaltene 4-Säurehalogenid der Formel IX

   cox r2;

   -c-ns

   N- Z-X

   (IX)

   in der X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel VII' in einer Menge von mindestens 2 Mol pro 1 Mol des 4-Säurehalogenids in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15-30° C 1 bis 5 Stunden umsetzt, und die erhaltene 4-Carbamoylverbindung der Formel X

   N-Z -X

   (x)

   r3'

   worin R2' und R3' die im Anspruch 1 angegebene Definition 3o aufweisen, sind N-Alkylcarbamoylreste, N,N-Dialkylcarbamoylreste, in denen die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, die 4-Methylpiperazinocarbonyl-gruppe, die Morpholinocarbonylgruppe und dergleichen.

   Der Ausdruck «substituierter Phenylrest» bedeutet beispiels-35 weise Halogenphenylreste, wie die p-Chlorphenylgruppe, oder Alkoxyphenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie die p-Methoxyphenylgruppe.

   Der Ausdruck «niederes Alkyl» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die 40 Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und sek.-Butylgruppe.

   Beispiele für heterocyclische Reste, die von R2 und R3 bzw. R2' und R3' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden können und weitere N- und auch 45 O-Atome enthalten können, sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthylpiperazino und Morpholi-nogruppe.

   Der Ausdruck «Salze mit Säuren» bedeutet vorzugsweise Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharma-50 kologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Hydro-bromide, Methansulfonate, Maleate, Tartrate, Citrate und Lac-tate.

   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ge-55 mäss der Verfahrensweise nach Anspruch 6 durch Umsetzung eines substituierten l(2H)-Isochinolons der Formel II

   R,

   in der X, Y, Z, R2' und R3' die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amind der Formel VII in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 90 bis 150°C während 1 bis 6 Stunden umsetzt.
10. 10. Arzneipräparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung iiach Anspruch 1 enthält.