DE3031574A1 - 1(2h)-isochinolone und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 1(2H)-Isochinolone der allgemeinen Formel I

N-Z — N

(D

in der

Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, Z einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R- einen Cyano-, niederen Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-substituierten Carbamoyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest,

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Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R_ einen niederen Alkylrest oder

R- und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bedeuten,

5 sowie Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

Der Ausdruck "geradkettiger oder verzweigter, zweiwertiger, gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bedeutet Alkylenrestemit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können. Beispiele dafür sind die Äthylen-, Trimethylen-, Methyläthylen- und Methyltrimethylengruppe.

Der Ausdruck "niederer Alkoxycarbonylrest" bedeutet Alkoxycarbonylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Butoxycarbonylgruppe.

Der Ausdruck "N-substituierter Carbamoylrest" bedeutet N-Alkylcarbamoylreste, Ν,Ν-Dialkylcarbamoylreste, in denen die Alkylreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, die 4-Methylpiperazinocarbonylgruppe, die Morpholinocarbonylgruppe und dergleichen.

Der Ausdruck "substituierter Phenylrest" bedeutet Halogenphenylreste, wie die p-Chlorphenylgruppe, oder Alkoxyphenylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie die p-Methoxyphenylgruppe.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und sek.-Butylgruppe.

Beispiele für heterocyclische Reste, die von R„ und R- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,

L J

130011/0729

gebildet werden können, sind die Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methylpiperazino, 4-Hydroxyäthylpiperazino und Morpholinogruppe.

Der Ausdruck "Salze mit Säuren" bedeutet vorzugsweise Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Methansulfonate, Maleate, Tartrate, Citrate und Lactate.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gemäss Verfahrensweise a) durch Umsetzung eines substituierten 1(2H)· Isochinolons der allgemeinen Formel II

in der Y und R. die vorstehende Bedeutung haben, mit einem substituierten Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel

III 25

X-Z-N"""¹*² (HD

• R,

3Q in der X ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bedeutet und Z, Rp und R_ die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators herstellen.

Vorzugsweise wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III durchgeführt, indem man das substituierte 1(2H)-Isochinolon der allgemeinen Formel II in

^L 13 0 011/0729 ^J

303157?

einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol oder Äthanol, löst, einer Base,

wie ein Alkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumamid oder ein Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-Butylat, zusetzt, gegebenenfalls erwärmt, anschliessend das erhaltene Reaktionsgemisch mit dem substituierten Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel III versetzt und das Gemisch etwa 1 bis 5 Stunden auf Temperaturen von etwa 80 bis etwa 14O°C erwärmt.

Bei der vorstehenden Umsetzung können der basische Katalysator und das substituierte Arainoalkylhalogenid mindestens in äquimolaren Mengen zum substituierten 1(2H)-Isochinolon der allgemeinen Formel II verwendet werden. Das substituierte Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel III kann auch in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure, beispielsweise in Form eines Hydrochlorids, verwendet werden. In diesem Fall liegt die Menge des basischen Katalysators vorzugs-

weise über der zur Verbindung der allgemeinen

Formel II äquimolaren Menge.

Die meisten der substituierten Aminoalkylhalogenide der allgemeinen Formel III sind handelsübliche Verbindungen. Sind diese Aminoalkylhalogenide jedoch nicht im Handel erhältlich, so lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Verwendung eines Amins nach folgenden Verfahrensweisen herstellen.

^ου Gemäss Verfahrensweise b) lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Hydroxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel IV

³⁵ X-Z-OH (IV)

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- 11 -

in der X und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, das erhaltene 2-(Hydroxyalkyl)-1(2H)-isochinolon der allgemeinen Formel V

(V)

N — Z - 011

in der Y, Z und R₁ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das gebildete 2-(Halogenalkyl)-1(2H)-isochinolon der allgemeinen Formel VI

N- Z —Χ

(VI)

in der Y, Z, R. und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

HN'

^ι2 ¹Z

(VII)

in der R„ und R_ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt.

Bei der vorstehenden Verfahrensweise kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV durchgeführt werden, indem man etwa 1 bis etwa 1,5 Mol des Hydroxyalkylhalogenids der allgemeinen Formel IV pro 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet und die Umsetzung etwa 1 bis 5 Stunden bei etwa 80 bis etwa 14O⁰C in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder Toluol,

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^Γ _₁₂_ 303157?

in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat,

Natriumcarbonat oder Natriumhydridj in Mengen von mindestens etwa 2 Mol pro 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II vornimmt.

Die Umsetzung des auf diese Weise erhaltenen 2-(Hydroxyalkyl)-1(2H)-isochinolons der allgemeinen Formel V mit einem Halogenierungsmittel kann durch etwa 30-minütiges bis etwa 2-stündiges Erwärmen unter Rückfluss in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für entsprechende Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid. Diese Halogenierungsmittel können in einem molaren überschuss verwendet werden, so dass sie als Lösungsmittel dienen, wobei die Verwendung eines eigenen organischen Lösungsmittels entfallen kann. Entsprechende Beispiele für organische Lösungsmittel sind Benzol und Tetrachlorkohlenstoff.

Die anschliessende Umsetzung des 2-(Halogenalkyl)-1(2H)-isochinolons der allgemeinen Formel VI mit einem Amin der allgemeinen Formel VII kann durch etwa 1 bis 6-stündige Umsetzung unter Rückfluss gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, wie sie vorstehend für die Umsetzung

der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III erläutert wurden, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels mit einem Siedepunkt über dem des verwendeten Amins der allgemeinen Formel VII, beispielsweise unter Verwendung von Xylol, Tetralin oder Äthylbenzol, durchgeführt. Wenn das verwendete Amin einen relativ niedrigen Siedepunkt aufweist, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem verschlossenen Reaktionsgefäss durchgeführt.

Gemäss Verfahrensweise c) können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Carbamoylrest in der 4-Stellung auch durch Umsetzung eines 4-Esters der allgemeinen Formel I·

^L 130011/0729 ^J

303157?

N-Z-N^

in der R. einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet und Y, Z, Rp und R_ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Arain der allgemeinen Formel VII in einem Alkohol als Lösungsmittel unter Wärmeeinwirkung hergestellt werden.

Gemäss Verfahrensweise d) lassen sich die 4-Carbamoylverbindungen der allgemeinen Formel I¹ auch erhalten, indem man ein 2-(Hydroxyalkyl)-1(2H)-isochinolon der allgemeinen Formel V

(V)

N - Z - OH

in der R₁ einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet und Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, gelöst in einem alkalischen Alkohol hydrolysiert, die erhaltene 4-Carboxyverbindung der allgemeinen Formel VIII

COOH

N- Z-OH

(VIII)

in der Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, in Gegenwart

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eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels etwa 1 bis 3 Stunden umsetzt, das erhaltene 4-Säurehalogenid der allgemeinen Formel IX

COX

(IX) 10

in der X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII in einer Menge von mindestens etwa 2 Mol pro 1 Mol des 4-Säurehalogenids der allgemeinen Formel IX in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform oder Diäthyläther, etwa 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 15 bis 30⁰C) umsetzt und die erhaltene 4-Carba-

moylverbindung der allgemeinen Formel X 20

R,

(X)

z-x ■

in der X, Y, Z, Rp und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII in einem organischen

Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol, etwa 1 bis 6 Stunden bei Temperaturen von etwa 90 bis etwa 150°C umsetzt.

Wenn bei der Amidierung des 4-Säurehalogenids der allgemeinen Formel IX und bei der Aminierung der 4-Carbamoylverbindung

der allgemeinen Formel X das gleiche Amin verwendet wird, müssen diese Umsetzungen nicht in 2 Stufen durchgeführt werden,

L. J

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sondern die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I¹ kann in einer einstufigen Reaktion durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Überschuss des Amins der allgemeinen Formel VII gemäss den vorstehenden Erläuterungen zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder X mit dem Amin der allgemeinen Formel VII hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in Form der freien Base erhalten. Gegebenenfalls kann die freie Base leicht nach herkömmlichen Verfahren in ein Salz mit einer Säure übergeführt werden, beispielsweise, inde-.. man die freie Base bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Essigsäureäthylester oder Aceton, oder mit einer wässrigen Säurelösung umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₁ eine Cyanogruppe oder einen niederen Alkoxycarbonylrest und Y ein Chloratom oder eine Methoxygruppe bedeuten, sind neue Verbindungen, die gemäss nachstehendem Reaktionsschema erhalten werden können:

CiI₉-R₁

Y (XI)

R₁-CH-CHO

(XII)

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(II)

^Γ■ ■ ' 303157?

Dabei bedeutet Y Cl oder -OCH- und R₁ -CN oder -COOR (R=CH-, C₃H₅, C₃H₇ oder C₄H₉).

Vorzugsweise werden 1 Mol des p-substituierten Phenylessigsäure-nieder-alkylesters der allgemeinen Formel XI (oder einer Acetonitrilverbindung), etwa 1 bis 1,5 Mol Natriumalkoholat und etwa 1,5 bis 3 Mol Ameisensäureäthylester in Diäthyläther vermischt. Das Gemisch wird etwa 10 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die erhaltene Formylverbindung der allgemeinen Formel XII wird mit einer äquimolaren Urethanmenge in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure in Toluol umgesetzt. Die erhaltene Äthoxycarbonylaminoverbindung der allgemeinen Formel XIII wird sodann in Diphenyläthyläther unter Rückfluss erwärmt, wodurch man die Ausgangsverbindung der all-

^ gemeinen Formel II erhält.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit einem niederen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 4-Stellung sind neue Verbindungen, unabhängig von der Art des ^ Substituenten in der 7-Stellung. Diese Verbindungen lassen sich leicht durch Veresterung der 4-Carbpxyverbindungen oder durch Umesterung der Methoxy- oder Äthoxycarbonylverbindungen herstellen. Diese Reaktionen können unter Verwendung des gewünschten Alkohols in Gegenwart von konzentrierter Schwefeioc

säure unter etwa 10-bis 20-stündigem Erwärmen auf die Rückflusstemperatur durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit analgetischer Wirkung, Antireserpinwirkung (antidepressiv), Antihistaminwirkung, anticholinergischer Wirkung, Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion und Antiulcuswirkung bei Säugetieren.

Die zu verabfolgende Dosis hängt jeweils von der Schwere des

Falls, dem Alter des Patienten, der Art der Erkrankung und

^L 130011/0729

anderen Faktoren ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis aber 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Erwachsenen. Diese Dosis wird auf einmal oder unterteilt in 2 bis 3 Dosen verabfolgt.

Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder intrarektal in verschiedenen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien oder Salben, verabreicht werden. 10

Die vorstehenden Arzneipräparate werden nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln unter Verwendung von entsprechenden Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln

hergestellt. 15

Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und dergleichen für die orale Verabfolgung können übliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten, wie Calciumcarbonat_} Calciumphosphat, Stärke, Saccharose, Lactose, Talcum, Magnesiumstearat, ²^ Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit, kristalline Cellulose, Polyäthylenglykol, Carboxymethylcellulose und Siliciumdioxid. Tabletten und Granulate können nach üblichen Verfahren mit einem Überzug versehen werden.

Als Injektionsflüssigkeiten kommen wässrige oder ölige Suspensionen oder Lösungen in Frage. Für Injektionszwecke kommen auch in Ampullen abgefüllte Pulver oder gefriergetrocknete Präparate in Frage, die unmittelbar vor der Verwendung in einem flüssigen Medium gelöst werden. Derartige Präparate

lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen.

Die Suppositorien können übliche Trägerstoffe, wie Polyäthylenglykol, Lanolin, Kakaobutter und Fettsäuretriglyceride, enthalten.
35

^L 130011/0729 ^J

Salben lassen sich nach üblichen Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Salbengrundlagen herstellen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nichts anderes angegeben ist, beziehen sich sämtliche Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.

Beispiel 1

22 g 4-Phenyl-1(2H)-isochinolon und 30 g wasserfreies.Kaliumcarbonat werden zu 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 120⁰C gerührt. Sodann wird die Lösung mit 18 g 3-N,N-Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit

Wasser und anschliessend mit Dichlormethan versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird die Dichlormethanphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält 23 g 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 95 C.

= 306	,411:	C	40	7	H	9	N
	ber. :	78,	36	7	,24	8	,14
	gef. :	78,		,32	,97

80 ml einer Lösung von 16 g 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon in Essigsäureäthylester und 100 ml einer Lösung von 8 g Weinsäure in Essigsäureäthylester werden vereinigt. Das Gemisch wird eine Zeitlang unter Rühren erwärmt. Nach dem Abkühlen des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 18 g 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolontartrat in Form von farblosen Nadeln vom F. 114 C.

L ■ _T

130011/0729

	- 19 -	C	15	6	H	6	N
= 456	,500:	63,	29	6	,18	6	,14
		63,			,23		,06
	ber. :
	gef. :

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 22,1 g 4-Phenyl-1(2H)-isochinolon, 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100 C gerührt, ^ie erhaltene Lösung wird mit 11g 3-Chlorpropanol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 110 C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser versetzt. Nach gründlichem Rühren wird die Dichlormethanphase abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 23 g 2-(3-Hydroxypropyl)-4-phenyl~

1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 84°C. 20

C₁₈H₁₇NO₂ = 279,342

CHN ber.: 77,40 6,13 5,01 (%)

gef.: 77,47 6,09 5,11 (%)

Anschliessend werden 23 g 2-(3-Hydroxypropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon zu einem Gemisch aus 60 ml Benzol und 25 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 23,3 g 2-(3-Chlorpropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 138⁰C.

^L 130011/0729 ^J

= 297,787:

CHN ber.: 72,60 5,42 4,70

gef.: 72,64 5,40 4,77

Anschliessend werden 14,9 g 2-(3-Chlorpropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon, 7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 40 ml Piperidin vermischt und 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird überschüssiges Piperidin abdestilliert. Der Rückstand

^⁰ wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15,6 g 2-(3-Piperidinopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon in

¹⁵ Form von farblosen Prismen vom F. 117,5°C.

= 346	,476:	C	,73	7	H	8	N
		79	,85	7	,56	8	,09
	ber.:	79			,55		,00
	gef. :

Anschliessend werden 10,4 g 2-(3-Piperidinopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon in 80 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird mit 4 g Maleinsäure versetzt und sodann unter Erwärmen gerührt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 12,2 g 2-(3-Piperidinppropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-maleat in Form von farblosen Prismen vom F. 16O,5°C.

= 462,	55	1	70	C	6	H	6	N
			70	,11	6	,54	6	,06
ber.	;			,05		,58		,02
gef.	:

Das entsprechende Hydrobromid wird auf folgende Weise erhalten

13001 1/0729

10,4 g 2-(3-Piperidinopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon werden in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 10 ml einer 47-prozentigen wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung versetzt. Das Gemisch wird erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 11,6 g 2~(3-Piperidinopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-hydrobromid in Form von farblosen Nadeln vom F. 300⁰C.

C₂₃H₂₅N₂O-HBr = 427,393:

	C	,64	6	H	6	N
ber. :	64	,75	6	,37	6	,55
gef.:	64		,37	,46

Beispiel 3

22 g 7-Chlor-4-äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon und 0,5 g Natriumhydrid werden zu 100 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend werden 20 g N,N-Dimethylarainopropylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Die erhaltenen Kristalle werden aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 22,3 g 7-Chlor~2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Nadeln vom

25 F. 60°C.

336	,822:	C	,62	6	H	8	N
		60	,55	6	,28	8	,32
	ber. :	60			,32		,21
	gef. :

Anschliessend wird 7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon gemäss Beispiel 2 mit Maleinsäure umgesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung aus Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man

erhält 7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon-maleat-1/2-hydrat in Form von farb-

^L 130011/0729 ^J

¹ losen Nadeln vom F. 146,5°C.

O₃-C₄H₄O₄.1/2H₂O = 461,904:

	C	61	5	H	6	N	(%)
ber. :	54,	73	5	,67	5	,06	(%)
gef. :	54,		,53	,95

Beispiel 4

25 g 7-Chlor-4~äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon werden unter Erwärmen in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 27 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und sodann 2 Stunden bei 110⁰C gerührt. Anschliessend werden 14 g 3-Chlorpropanol zugesetzt. Nach weiterem 5-stündigem Rühren bei 110⁰C wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 20,1 g 7-Chlor-4~äthoxycarbonyl-2-(3-hydroxypropyl)-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 193°C.

C15H1	6C1NO4	= 309	,752:	C	,16	5	H	4	N
				58	,29	5	,21	4	,52
			ber. :	58			,26		,53
			gef. :

Sodann werden 20,1 g 7-Chlor-4- äthoxycarbonyl-2-(3-hydroxypropyl)-1(2H)-isochinolon in 50 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml einer Äthanollösung von 5,5 g Kaliumhydroxid versetzt und sodann gründlich gerührt. Die erhaltene

Lösung wird in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther erhält man 16,4 g 4-Carboxy-7-chlor-2-(3-

hydroxypropyl)-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen

vom F. 193⁰CP

130011/0729

= 28	1	,698:	C	43	4	H	4	N
			55,	40	4	,29	4	,97
		ber. :	55,			,38		,86
		gef. :

Anschliessend werden 16,4 g 4-Carboxy-7-chlor-2-(3-hydroxypropyl)-1(2H)-isochinolon in 100 ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 25 g Thionylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15,6 g 7-Chlor-4-chlorcarbonyl-2-(3-chlorpropyl)-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 125 C.

318	,589:	49	C	3	H	N
		49	,01	3	,16	4,40
	ber. :		,20		,10	4,26

Anschliessend wird ein Gemisch aus 3,2 g 7-Chlor-4-chlorcarbonyl-2-(3-chlorpropyl)-1(2H)-isochinolon, 100 ml einer 20-

prozentigen Lösung von Dimethylamin in Aceton und 2,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 6 Stunden in einem Autoklaven auf 90°C erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Ab-

destillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4~N,N-dimethylcarbamoyl-1(2H)-isochinolon in Form von färb-

losen Prismen vom F. 145°C.

L . J

130011/0729

= 335	,837	60	C	6	H	12	N
		60	,80	6	,60	12	,51
	ber.:		,92		,63		,41
	gef.:

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 21,6 g 4-Äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon, 25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf 100⁰C erwärmt. Anschliessend werden 14 ml 3-Chlorpropanol zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf. 110⁰C erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit 120 ml einer Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxid in Äthanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt, in Eiswasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Essigsäure neutrali— siert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 12,5 g 4-Carboxy~2-(3-hydroxypropyl)-1(2H)-iso- · chinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 205°C.

C₁₃H₁₃NO₄ = 247,253: 25

	C	,15	5	H	5	N
ber. :	63	,23	5	,30	5	,66
gef. :	63		,36	,54

Sodann werden 12,5 g 4-Carboxy-2-(3-hydroxypropyl)-1(2H)-isochinolon zu einem Gemisch aus 50 ml Tetrachlorkohlenstoff und 25 ml Thionylchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Essig-

L J

13001 1/0729

^Γ 303157Ĺ

säureäthylester und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 12,8 g 4-Chlorcarbonyl-2-(3-chlorpropyl)-1(2H)~isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 101⁰C.

C₁₃H₁₁Cl₂NO₂ = 284,144:

CHN ber.: 54,95 3,90 4,93 (%) gef.: 54,83 3,92 4,86 (X)

Sodann werden 12,8 g 4-Chlorcarbonyl-2~(3-

chlorpropyl)-1(2H)-isochinolon in 150 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit einer Mischung von 6,6 g n-Butylamin und 20 ml Triäthylamin versetzt. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Kristalle

werden aus einer Mischung von Essigsäureäthylester· und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 10 g 4-N-n-Butylcarbamoyl-2-(3-chlorpropyl)-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. 149°C.

20 C₁₇H₂

= 320	,822:	C	,65	6	H	8	N
		63	,79	6	,60	8	,73
	ber. :	63			,53		,70
	gef. :

Sodann werden 10 g 4-N-n-Butylcarbamoyl-2-(3-chlorpropyl)-1(2H)-isochinolon, 9,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 200 ml einer 20-prozentigen Lösung von Dimethylamin in Aceton in einen Autoklaven gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 90 C erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Die nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhaltene ölige Substanz wird mit Oxalsäure auf die in Beispiel 1 für die Herstellung des Tartrats beschriebene Weise umgesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 7,5 g 4-N-n-Butylcarbamoyl-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon-oxalat in Form von farblosen Prismen vom F. 211°C (Zers.)

13001 1/0729

- 2ο -

1 C₁₉H₂₇N₃O₂-C₂H₂O₄ = 419,482:

CHN

ber.: 60,13 6,97 10,02 (%)

gef.: 60,29 6,90 10,08 (%)

Die folgenden Verbindungen werden gemäss den Beispielen 1 bis 5 hergestellt.

Beispiel 6

2-(2-N,N-Dimethylarainoäthyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 89⁰C.

= 292	,384:	C	,05	6	H	9	N
		78	,09	6	,89	9	,58
	ber.:	78			,79		,63
	gef. :

2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-20 hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 258,5°C.

C₁₉H₂₀N₂O-HCl = 328,845:

CHN ber.: 69,40 6,44 8,52 ²⁵ gef.: 69,49 6,46 8,53

Beispiel 7

2-(3-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Plättehen vom F. 41°C.

C₂₂H₂₆N₂O = 334,465:

CHN ber.: 79,01 7,84 8,38 35 gef.: 78,95 7,91 8,25

130011/0729

- 27 -

2-(3-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolonraaleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 14O°C.

5	C22H26N2O.C	i|Hi[°4 =	450,	539:	C	,31	6	H	6	N
					69	,42	6	,71	6	,22
				ber. :	69			,73		,09
				gef. :

2-(3-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-10

hydrobromid, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol

und Petroläther, farblose Prismen vom F. 146,5°C

= 4	15	,382:	C	62	CTv	H	CTv	N
			63,	75	6	,55	6	,74
		ber. :	63,			,46		,69
		gef.:

Beispiel 8

4-Phenyl-2-(3-pyrrolidinopropyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom f. 115°C.

= 332	,449:	C	,48	7,	H	N	(%)
		79	,59	7,	28	8,43	(%)
	ber. :	79			33	8,40
	gef. :

4-Phenyl-2-(3-pyrrolidinopropyl)-1(2H)-isochinolon-hydro~ bromid, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 277°C.

= 41	3	,366:	C	,93	6	H	6	N	(%)
			63	,85	6	,10	CTv	,78	(%)
		ber. :	63			,16		,70
		gef. :

^L 130011/0729 ^J

- 28 ¹ Beispiel9

2-(3-Morpholinopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Peferollose Prism«

= 348,449:

äther, farblose Prismen vom F. 101 C

CHN ber.: 75,83 6,94 8,04

gef.: 75,95 6,99 7,95

2-(3-Morpholinopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Blättchen vom F. 192°C.

= 464,	523:	C	6,	H	6	N
		,23	6,	08	5	,03
ber.	: 67	,41		15		,90
gef.	: 67

2-(3-Morpholinopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-hydrobromid, ²⁰ umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. >290°C.

C22H24N2O2	.HBr	= 429	,366:	6	C	54	5	H	6	N
				6	1,	63	5	,87	6	,52
			ber. :		1,			,89		,44
			gef. :

Beispiel 10

2-/~3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propyl7-4-phenyl-1(2H)-iso-30 chinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 116°C.

C₂₃H₂₇N₃O = 361,491

CHN ber.: 76,42 7,53 11,62 (%)

³⁵ gef.: 76,49 7,50 11,63 (%)

L ' J

130011/0729

F.

10 ₃₅

- 29 Beispiel 11

2- ^ 3-_/_"~4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl_7-propyl j -4-phenyl-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom

C₃₄H₂₉N₃O₂ = 391,518:

	C	,63	7	H	10	N
ber. :	73	,56	7	,47	10	,73
gef. :	73		,49	,72

"2.-{ 3-J_ 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-y_l/-propyl j -4-phenyl-1(2H)-isochinolon-dimaleat umkristallisiert aus Äthanol, farblose Prismen vom F. 192⁰C. C₂₄H₂₉N₃O₃.(C₁

°4^2	= 623	,666:	5	H	6	N
	C		6	,98	6	,74
ber. :	61,	63		,02		,63
gef. :	61,	83

Beispiel12

2-(3-N-Isopropylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolonhydrobromid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 139°C.

25	C2	1	H24N2O.	HBr =	401,	355:	C	,85	6	H	6	N
						.: 62	,89	6	,28	6	,98
					ber	.: 62			,35		,96
					gef

Beispiele

2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und η-Hexan, farblose Flocken vom

^C20^H22^N2° =306,411:

farblose Flocken vom F. 107°C.

	78	C	7	H	9	N
ber.:	78	,40	7	,24	9	,14
gef. :	,51	,30	,00

L J

130011/0729

2-(2-Ν,N-Dimethylaminopropyl)-4-pheny1-T(2H)-isochinolonmaleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 139°C.

C_9nH₀₀N₀CC₁₁H_nO,. = 422,485:

CH N

ber.: 68,23 6,20 6,63

gef.: 68,35 6,26 6,69

Beispiel 14 10

2-(3-N,N-Dimethylamino-2-methylpropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 174°C.

C₂₁H₂₄N₂O-C₄H₄O₄ = 436,512: 15

	C	79	6	H	6	N
ber. :	68,	74	6	,47	6	,42
gef.:	68,		,56	,29

Beispiel 15

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-7-methoxy-4-(p-methoxyphenyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petri

C₂₂H₂₆N₂O₃ = 366,464:

Diäthyläther und Petroläther, farblose Nadeln vom F. 74°C.

	72	C	7	H	7	N
ber.:	72	,11	7	,15	7	,64
gef.:	,25	,15	,54

2- (3-N, N-Dime thylaminopropyli)-7-me thoxy-4- (p-methoxyphenyl) 1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 146⁰C.

C4H 4 O 4	= 482,	538:	C	6	H	5	N
			,72	6	,27	5	,81
	ber.	: 64	,86		,15		,90
	gef.	: 64

L J

130011/0729

¹ Beispiel 16

4-Cyano-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Ligroin, farblose Prismen vom F. 90⁰C.

5 ^C16^H19^N3° ^{= 269}'^349:

C HN

ber.: 71,35 7,11 15,60 gef.: 71,29 7,16 15,52

4-Cyano-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 145°C.

Beispiel 17

4~Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1 (2H)-isochinolon-monohydrat, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Nadeln

= 385,	423:	C	6	H	1	N
		,33	5	,02		0 , f;0
ber.	: 62	,20		,89		0,85
gef.	: 62

vom F.	600C.	= 273	,338:	C	,91	7	H
C15H17	N3O-H2O			65	,84	6	,01
			ber. :	65			,85
			gef. :

25 ber.: 65,91 7,01 15,37

15,35

4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolontartrat-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Petroläther, farblose Prismen vom F. 178 C.

C₁₅H₁₇N₃CC₄H₆O₆.1/2 H₂O = 414,416:

CHN ber.: 55,07 5,83 10,14 (%)

gef.: 55,16 5,66 9,97 (%)

^L 130011/0729 ^J

Beispiel 18

4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-7-methoxy-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Ligroin, farblose Prismen

vom F.	1	16°C	W	285	,349:	67	C	6	H	14	N
C16H19	N3	O2 =			67	,35	6	,71	14	,73
				ber.:		,43		,75		,60 .
				gef.:

4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-7-methoxy-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 174°C.

C₁₆H₁₉N₃O₂.C₄H₄O₄ = 401,423: 15 _c

ber.: 59,84 gef.: 59,73

Beispiel 19 on

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon-tartrat-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 184⁰C (Zers.).

	H	10	N
5	,78	10	,47
5	,76	,55

H	6	N	(%)
6,31	6	,04	(%)
6,25	,23

25 ^C17^H22^N2°3'^C4^H6^O6-^{1/2 Η}2^Οβ

ber.: 54,42 gef.: 54,60

Beispiel 20

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Nadeln vom F. 50⁰C.

C₁₈H₂₄N₂O₄ = 332,403:

	65	C	7	H	8	N
ber. :	65	,04	7	,28	8	,43
gef.:	,10	,22	,43

L J

130011/0729

^Γ _ 33 - 303157Α¹

¹ 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-7~methoxy-1(2H)-isochinolon-raaleat-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Plätt

chen vom F. 121°C.

Γ «Η MD C H Γ) 1/? H Π·

V^ λ Q (Ί/> Ji I^ λ V/ 11 ■ w 11 IJL It \J Jl* I / C- Li QV/ ·

CHN ber.: 57,76 6,39 6,12 (%)

gef.: 57,73 6,21 6,19 (%)

Beispiel 21

7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Ligroin, farblose

Prismen vom F. 100⁰C.

= 375	,301:	C	,01	H	7	N
		64	■20	5,37	7	,46
	ber. :	64		5,31		,47
	gef. :

²⁰ 7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon-tartrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farbloses kristallines Pulver vom

	F	. 1	92°C.	•C4H6°6 =	525,	390:	C	,87	4	H	5	N
25	C	20H	20C12N2°			.: 54	,97	4	,99	Ul	,33
					ber	- : 54			,96		,46
					gef

₃₀ Beispiel 22

7-Chlor-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-N,N-dimethylcarbamoyl-1(2H)-isochinolon-oxalat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 223⁰C.

= 425,	873:	C	5	H	9	N
		,59	5	,68	9	,87
ber.	: 53	,46		,62		,88
gef.	: 53

L J

130011/0729

^Γ 3Q31574¹

Beispiel 23

7-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl-carbonyl)-2-f~3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propy_l/-1 (2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 128°C.

C₂₃H₃₂ClN₅O₂ = 445,997:

	C	,94	7	H	15	N
ber.:	61	,06	7	,23	15	,70
gef.:	62		,36	,61

10

7-Chlor-4-(4-methylpiperazin-1-yl-carbonyl)-2-/~3-(4-methylpiperazin-1-yl)-propyl7"-1 (2H)-isochinolon-trimaleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farbloses kristallines Pulver vom F. 146 C.

^C23^H32^C1N5°2'^3C4^H4°4 = 794,219:

	52	C	5,	H	8	N
ber. :	52	,93	5,	58	8	,82
gef.:	,86	66	,70

20

Beispiel 24

7-Chlor-4-morpholinocarbonyl-2-(3-niorpholinopropyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F. 178°C.

C₂₁H₂₆ClN₃O₄ = 419,912:

C H N

ber.: 60,07 6,24 10,01 (%)

gef.: 60,16 6,22 9,83 (%)

30

7-Chlor-4-morpholinocarbonyl-2-(3-morpholinopropyl)-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 178⁰C.

^C21^H26^C1N3°4-^C4^H4°4 ⁼ 535,986:

35

	56	C	5	H	7	N
ber. :	56	,02	5	,64	7	,84
gef.:	,16	,70	,88

L J

130011/0729

Beispiel 25

4-Carbamoyl-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolonmonohydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farbloses kristallines Pulver vom F. 159°C (Zers.).

= 291,353:	61	C	7	H	N	,42
	61	,84	7	,27	14	,55
ber. :		,79		,30	14
gef. :

	H	N	,56
5	,83	11	,46
5	,72	11

4-Carbamoyl-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon oxalat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther, farbloses kristallines Pulver vom F. 156 C.

C₁₅H₁₉N₃O₂-C₂H₂O₄ = 363,373:

ber.: 56,19 gef.: 56,32

Beispiel 26

2-(3-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-N,N-diäthylcarbamoyl-1(2H)-isochinolon-oxalat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 168°C.

C₂₁H₃₁N₃O₂-C₂H₂O₄ = 447,536:

ber. : 61,73 gef.: 61,65

Beispiel 27

4-n-Butoxycarbonyl-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 142°C.

H	9	N
7,43	9	,39
7,49	,30

L J

130011/0729

	,505	- 36 -	- - ■	H	6	3031	N	574
				77	6		,27 (%)
= 446	: 61	C		76		,24 (%)
	: 61	,87
ber.		,99	6,
gef.	6,

30

Beispiel 28

2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 197,5°C.

C₂₁H₂₄N₂O-C₄H₄O₄ = 436,512:

C HN

.· ber. : 68,79 6,47 6,42

gef.: 68,93 6,55 6,39

15

Beispiel 29

4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinoäthyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F. 131,5°C.

20

C₂₁H₂₂N₂O = 318,422:

CHN ber.: 79,21 6,96 8,80 (%)

gef.: 79,16 7,04 8,69 (%)

25

4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinoäthyl)-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyl-

adeln vom

= 434,496:

äther, farblose Nadeln vom F. 176,5°C.

	69	C	6	H	6	N
ber. :	69	,11	5	,03	6	,45
gef.:	,29	,91	,55

Beispiel 30 2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon,

130011/0729

¹ umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 92°C.

= 334	,465:	79	C	7	H	8	N	(%)
		79	,01	7	,84	8	,38	(%)
	ber. :		,00		,69		,45
	gef. :

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-

hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Metha-10 _o

nol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 203 C.

C₂₂H₂₆N₂O.HCl = 370,926:

CHN ber.: 71,24 7,34 7,55 (%)

15 gef.: 71,32 7,31 7,38 (70

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-maleat. umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und

Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 142°C.

C22H26N2CC4H4O4 = 450,	539	■	H	N	22
	C		6,71	6,	25
ber. :	69	,31	6,78	6,
gef. :	69	,51

²⁵ Beispiel31

2-_/~2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-äthy27"-4-phenyl-1 (2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom

30	F	. 1	03	,5°C.	347	,464:	76	C	7	H	1	2	N
	C	22H	25	NO =			75	,05	7	,25	1	1	,09
						ber. :		,92		,31			,95
						gef. :
35

L J

130011/0729

2-Γ2- (4-Methylpiperazin-1 -yl) -äthylJ-4-phenyl-1 (2H)-isochinolon-dimaleat, urakristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Methanol, weisses kristallines Pulver vom F. 207°C (Zers.).

^{5 C}22^H25^N3°-^2C4^H4°4 ⁼ 579,612:

	62	C	5	H	7	N
ber.:	62	,17	5	,74	7	,25
gef. :	,30	,65	,10

Beispiel 32

4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinopropyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 84 C.

^{15 C}22^H24^N2° ^{= 4}

	C	,48	7	H	8	N
ber. :	79	,44	7	,28	8	,43
gef.:	79		,25	,41

4-Phenyl-2-(2-pyrrolidinopropyl)-1(2H)-isochinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 237°C (Zers.).

C22H24N2°	.HCl =	368	,910:	C	,63	6	H	7	N
				71	,56	6	,83	7	,59
			ber. :	71			,90		,66
			gef.:

Beispiel 33

4-Phenyl-2-(2-piperazinopropyl)-1(2H)-isochinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, weisses kristallines Pulver vom F. 250⁰C (Zers.)

^C23^H26^N2^O*^{HC1 = 382}>⁹³⁷

³⁵ her.« ■ 72,14

gef.: 72,26

L ·

130011/072 9

	H	1	7	N
7	,1	3	7	,32
7	,1		,20

^Γ ο 303Ί574¹

— 39 —
Beispiel 34

2-7~2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylT-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-dimaleat, urakristallisiert aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol, weisses kristallines Pulver vom F. 189,5°C.

C₂₃H₂₇N₃O.2C₄H₄O₄ = 593,639:

10

Beispiel 35

7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, fartjlose Prismen vom F. 90⁰C.

	C	,72	H	7	N	(%)
ber. :	62	,93	5,94	7	,08	(0Io)
gef. :	62	5,81	,15

C21	H22Cl2N2O =	389	,328:	C	,79	5	H	7	N
				64	,71	5	,70	7	,20
			ber. :	64			,73		,14
			gef. :

20

7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 134°C.

25

tL I cLcL d. d. HHH - - ■

5,54 (%) 5,63

= 505	,402	41	H	19
	C	27	5,	25
ber. :	59,		5,
gef. :	59,

Beispiel 36

7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Pris

35

men vom F.	107 C.	,355:	C	,51	6	H	6	N
C22H24Cl2N,	,0 = 403		65	,68	6	,00	6	,95
		ber.:	65			,11		,87
		gef.:

L J

130011/0729

7-Chlor-4-(p-ehlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus wässrigem Äthanol, farblose Prismen vom F. 195°C.

^C22^H24^C12^N2°'^{HC1 =}

	60	C	5	H	6	N
ber.!:	60	,08	5	,73	6	,37
gef.:	,18	,62	,49

7-Chlor-4-(p-chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)-1(2H)· isochinolon-maleat,umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthylather, weisses kristallines Pulver vom

F.	1120C.	,429:	5	H	5	N
	2H24C12N20.Cj	C	5	,43	5	,39
		60,12		,55		,26
		60,06
^n4U4 - 0 iy
ber. :
gef.:

Beispiel 37

2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-7-methoxy-4-(p-methoxyphenyl)-1(2H)■ isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 161⁰C.

C23H28H2	°3	.C4H4	O4	= 496,	565:	C	6	H	5	N
						,31	6	,50	5	,64
				ber	. : 65	,48		,48		,53
				gef	.: 65

Beispiel 38

2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)^-äthoxycarbonyl^-methoxy-1 (2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Prismen vom F. 47°C.

C₁₉H₂₆N₂O₄ = 346,430: 35

	C	7	H	8	N
ber.:	65,88	7	,56	8	,09
gef.:	65,81	,62	,06

L . J

130011/0729

^r 3Q31574¹

2-(2-N,N-Diäthylaminoäthyl)-4-äthoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)~ isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Nadeln vom F. 135°C

5 ^C19^H26^N2°4'^C4^H4°4 ⁼

	C	,73	6	H	6	N	(%)
ber. :	59	,90	6	,54	6	,06	(%)
gef.:	59		,50	,14

Beispiel 39

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-7-methoxy-4-(p-methoxyphenyl)-1(2H)-isochinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom

F. 244°C.	.HCl	= 430,979:	C	,89	7	H	6	N
C24H30N2O3			66	,76	7	,25	6	,50
		ber. :	66			,28		,48
		gef. :

²⁰ B e i s ρ i e 1 40

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-äthoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus Petroläther, farblose Prismen vom F. 100 C.

25 C_9nELnN₀O.. = 360,457:

	C	,64	7	H	N
ber. :	66	,78	7	,83	7,77
gef.:	66		,70	7,65

30 Beispiel4i

2-(2-N,N-Diäthylamino-1-methyläthyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 95°C.

35 ^C22^H26^N2° ⁼ 334,465:

	79	C	7	H	8	H
ber. :	79	,01	7	,84	8	,38
gef. :	,10	,90	,25

L J

130011/0729

2-(2-N,N-Diäthylamino-1-methyläthyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolon-hydrochlorid, umkristallisiert aus einer Mischung

von fithai (Zers.).

von Äthanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 198 C

C₂₂H₂₆N₂O.HCl = 370,926:

CH N

ber..: 71,24 7,34 7,55

gef.: 71,16 7,45 7,60

Beispiel 42

4-Cyano-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Diäthyläther und Petroläther, farblose Prismen vom F. 93⁰C.

C	17H21	N3O =	283	,376:	C	06	7	H	14	N
					72,	91	7	,47	14	,83
				ber. :	71,			,55		,79
				gef. :

4-Cyano-2-(2-N,N-diäthylaminopropyl)-1('2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, farblose Prismen vom F. 148°C.

^C17^H21^N3°'^C4^H4°4 = 399,451: 25

	C	,15	cn	H	10	N
ber. :	63	,31	CTi	,31	10	,52
gef. :	63		,22	,44

Beispiel" 43

4-Cyano-2-(2-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther, farblose Prismen vom F.. 141°C.

C₁₅H₁₇N₃O = 255,322:

CHN

ber.: 70,56 6,71 16,46

gef.: 70,44 6,71 16,59

L J

130011/0729

4-Cyano-2-(2-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolonmaleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, weisses kristallines Pulver vom F. 177°C.

₅ ^C15^H17^N3^O-^C4^H4°4 ⁼ 371,396:

CHN ber.: 61,45 5,70 11,31 (%)

gef.: 61,61 5,78 11,33 (%)

Beispiel 44 10

2-(2-N,N-Diäthylaminopropyl)-4-phenyl-7-rnethoxy-1(2H)-isochinolon-maleat, umkristallisiert aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Diäthyläther, farblose Nadeln vom

F. 98⁰C.

= 480,	560:	48	6	H
	C	31	6	,71
ber.	: 67,			,66
gef.	: 67,

5,83 5,88

Beispiel 45

4-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1(2H)-isochinolon-hydrochlorid-hSmihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, weisse Nadeln vom P. 193°C.

C₂₂H₂₆N₂O₂-HCl.1/2 H₂O = 395,933:

CHN ber.: 66,74 7,13 7,07 (%)

30 gef.: 66,74 6,91 7,18 {%)

Beispiel 46

4-(p-Chlorphenyl)-2-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1(2H)-isoohinolon-hydrochlorid-hämihydrat, umkristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther, weisses kristallines Pulver vom P. 194°C.

130011/0729

1/2 H	2° =	= 400,	343:	*	N	OO
	C		H		7,	30
ber.:	63,	OO	6,	29	7,
gef. :	62,	97	6,	17

Nachstehend sind die pharmakologische Wirkung und die akute Toxizität von Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bekannten Vergleichsverbindungen angegeben. Ferner sind Beispiele für Arzneipräparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben.

Untersuchte Verbindungen Verbindung A;

Verbindung B;

Verbindung C:

Verbindung D:

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-

1(2H)-isochinolon-tartrat (Beispiel 1)

2-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-

1(SHj-isochinolon-hydrochlorid (Beispiel 6)

4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-

isochinolon-tartrat~1/2-hydrat (Beispiel 17)

2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-

1(2H)-isochinolon-maleat (hergestellt

gemäss Beispiel 13).

130011/0729

^Γ 303157 Α~^Ί

- 45 ¹ Analgetische Wirkung

Es wird der Essigsäure-Strecktest geraäss Koster u. Mitarb., Fed. Pro., Bd. 18 (1959), S. 412 angewandt. Die Verbindung A

wird oral an männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körper-5

gewicht von 20 bis 25 g, die vor Versuchsbeginn über Nacht

keine Nahrung erhielten, verabfolgt. 1 Stunde nach Verabfolgung der Verbindung A werden jeder Maus 0,35 ml einer 0,6-prozentigen wässrigen Essigsäurelösung intraperitoneal verabfolgt. Die Streckbewegungen der Mäuse werden, beginnend 10 10

Minuten nach der Verabfolgung der Essigsäurelösung, 10 Minuten lang beobachtet. Die prozentuale Hemmung wird berechnet. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I zusammengestellt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass die Verbindung

A bei Verabfolgung in Dosen von 50 und 100 mg/kg eine von der 15

Dosis abhängige Hemmung der durch die Essigsäureinjektion

hervorgerufenen Schmerzreaktion bewirkt.

Tabelle I Analgetische Wirkung

Dosis Anzahl Anzahl der. ' prozentuale Verbindung (mg/kg) d. Tiere Streckbewegungen Hemmung (%)

Kontrolle	30	25	8	36	,5	+ 6,5	_	,7
Verbindung A		50	8	33	,8	+ 8,2	-	,6
25 Verbindung A	100	8	16	,9	i 4'8*	53
Verbindung A		8	10	,0	+ 2,8**	72
* ρ ^ 0,05
** p^O,01
Antireserpinwirkung
(antidepressive	Wirkung)

An männliche ddy-Mäuse mit einem Körpergewicht von 25 bis 30 g werden 2 mg/kg Reserpin subkutan verabreicht. Nach 18-stündigem Nahrungsentzug werden nochmals 2 mg/kg Reserpin subkutan ge-

geben. 5 Stunden nach der zweiten Reserpingabe werden die

L J

130011/0729

Mäuse, die eine konstante Abnahme der Körpertemperatur zeigen, ausgewählt. Diesen Tieren wird oral die Verbindung C verabfolgt. Anschliessend wird die rektale Temperatur der Mäuse in 1-stündigen Abständen gemessen. 5

Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 (a) und 1 (b) abgebildet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung C in Dosen von 50 und 100 mg/kg die rektale Temperatur, die durch Vorbehandlung mit Reserpin gesenkt worden ist, signifikant erhöht. 10

Es werden Imipramin (10,1i-Dihydro-NjN-dimethyl-5H-dibenz_/~^b>^f_7a^zePⁱⁿ-5-propanamin) und Amitriptylin (3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo_/_~~a,d_7cyclohepten-5-yliden)-N,N-dimethyl-1-propanamin) als bekannte Vergleichsverbindungen verwendet. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 (a) dargestellt.

Antihistaminwirkung und anticholinergische Wirkung

Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 300 bis 400 g

wird das Ileum entnommen. Das Ileum wird in einem Magnus-20

Rohr mit einem Gehalt an Tyrode-Lösung (mit Sauerstoff gesättigt) von 31°C aufgehängt. Die Hemmwirkung der zu untersuchenden Verbindung auf die durch Verabfolgung von Histamin oder Acetylcholin hervorgerufene Kontraktion wird festgestellt. Die Behandlung mit den zu untersuchenden Verbindungen wird

30 Sekunden vor der Induktion der Kontraktion durchgeführt.

Die Ergebnisse sind in den Figuren 2 (a) und (b) für Verbindung A, in den Figuren 3 (a) und (b) für Verbindung B, in den Figuren 4 (a) und (b) für Verbindung C abgebildet. Aus diesen Figuren ergibt sich, dass die Verbindungen A, B und C die Histamin-Kontraktionskurve am Meerschweinchenileum parallel nach rechts verschieben. Dies zeigt, dass die Verbindungen A, B und C eine spezifische Antihistaminwirkung aufweisen. Ferner zeigen die Verbindungen A und B eine nicht-spezifische anticholinergische Wirkung.

L -I

130011/0729

- 47 Hemmung der Magensaftsekretion

Der Pylorus von männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 18O bis 200 g, die 24 Stunden ohne Nahrung gehalten worden sind, wird unter Äthernarkose abgebunden. Un-5

mittelbar danach wird die zu untersuchende Verbindung in das Duodenum gegeben. 4 Stunden nach der Verabfolgung wird der ifegen extrahiert. Der Magensaft wird gewonnen und 15 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert. Die Magensaftmenge, der pH-Wert und die Menge der Säuresekretion werden im Überstand bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen A und C die Magensaftmenge und die Säuresekretion verringern und den pH-Wert erhöhen.

L ■ J

130011/0729

ω
ο

ro cn

to ο

cn

cn

Tabelle II

Verbindung	Dosis (mg/kg)
Kontrolle	-
Verbindung A	100
Verbindung C	100
Atropin	5
* P"<0,05
** p^O,01

Hemmwirkung auf die Magensaftsekretion

pH-Wert

Anzahl der Magensaftmenge Ratten (ml) Menge des Ausstosses
(Sekretion) (^u Äq.)

,9 10 10 10

2,51 + 0,32 1,71 + 0,11 i8i| + 27,2

0,53 + 0,12** 3,06 + 0,44* 22 + 5,9**

1,85 + 0,35 1,88 + 0,10 72 + 5,3**

0,90 + 0,09** 2,22 + 0,25 57 + 6,0**

-Pr
OO

1 Beispiel 45

Antiulcuswirkung I) Stressulcus

Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral an männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht von 200 bis 230 g verabfolgt. Die Tiere werden sodann in einen Behälter ^₀ von 23 C bis zur Höhe des Brustbein-Schwertfortsatzes eingetaucht./ Tiere werden 7 Stunden im Wasser belassen und sodann getötet.

Der Magen wird extrahiert. In die Magenhöhle werden 10 ml einer 1-prozentigen Formalinlösung injiziert. Der Magen wird 15 Minuten in eine 1-prozentige Formalinlösung getaucht, um eine partielle Härtung des Magens zu erzielen. Der Magen wird entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten. Das im Bereich des Corpus ventriculi gebildete Ulcus wird festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. Daraus geht hervor, dass die Verbindung A die Ulcusbildung, die durch die Belastung beim Eintauchen in das Wasser hervorgerufen wird, in Dosen von 25, 50 und 100 mg (in Abhängigkeit von

20 der Dosis) hemmt.

	25	Kontrolle	A	Tabelle	III	Dosis	Anzahl d.	Ulcus-Index	prozentuale
	Verbindung	A		(mg/kg)	Ratten	(mm)	Hemmung (%)
	Verbindung	A	Antiulcuswirkung (Stressulcus)
Verbindung	Verbindung		-	6	75,8	-
3Q Sulpirid*		25	6	58,0	23,5
Atropin		50	6	48,2	36,4
	100	6	25,3	66,0
	100	6	71,0	-
	5	6	5,3	93,0

* Sulpirid = 5-(Aminosulfonyl)-N-/_ (i-äthyl-2-pyrrolidinyl) methyl/-2-methoxybenzamid.

130011/0729

- 50 -

1 II) Indometacin-Ulcus

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 125 bis 150 g, die 24 Stunden ohne Nahrung gehalten worden sind, werden 20 mg/kg einer Suspension von Indometacin in 0,25prozenti&m CMC . auf subkutanem Wege verabfolgt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der Indometacingabe oral verabreicht. Einige Stunden nach der Indometacingabe werden die Ratten durch Nackendislokation getötet- Der Magen wird

extrahiert. In die Magenhöhle werden 7,5 ml einer 1-prozen-10

tigen Formalinlösung injiziert. Das in der Schleimhautmembran des Magens gebildete lineare Ulcus wird beobachtet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Daraus ergibt sich, dass die Verbindungen B und D in einer Dosis von 50 mg/kg zu einer Hemmung des durch Indometacin induzierten Ulcus führen.

Tabelle IV

2Q Antiulcuswirkung (Indometacin-Ulcus)

Dosis Anzahl d. Ulcus-Index prozentuale Verbindung (mg/kg) Ratten (mm) . Hemmung (%)'

Kontrolle - 8 15,4 -

Verbindung B 50 8 6,0 61,0

²⁵ Verbindung D 50 8 4,1 73,0

Sucralphat* 300 8 2,9 81,1

*Sucralphat = basisches Aluminium-saccharose-sulfat.

Akute Toxizität

Die zu untersuchenden Verbindungen werden an männliche ddy-Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g, die vorher über Nacht ohne Nahrung gehalten worden sind, verabreicht. Nach der Verabreichung wird der allgemeine Zustand 7 Tage lang beobachtet. Der LDj-Q-Wert (mg/kg) wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

130011/0729

Tabelle V	Verbindung	LDcrn-Wert (mg/kg)
Akute Toxizität	Verbindung A	662
Verbindung B	195
Verbindung C	699
Verbindung D	505
Beispiele für Arzneimittel
Granulat

Verbindung A Lactose Maisstärke Hydroxypropylcellulose

200 mg

500 mg

280 mg

20 mg

1000 mg pro Päckchen

Unter Verwendung der vorstehenden Bestandteile wird auf übliche Weise ein Granulat hergestellt.

Tabletten

Verbindung B	100 mg
Lactose	85 mg
kristalline Cellulose	50 mg
Hydroxypropylcellulose	30 mg
Talcum	4 mg
Magnesiumstearat	1 mg

270 mg pro Tablette

Unter Verwendung der vorstehend angegebenen Bestandteile werden auf übliche Weise Tabletten hergestellt.

13001 1/0729

- 52 1 Kapseln

Verbindung C	200 rag
Lactose	100 rag
kristalline Cellulose	18 rag
Magnesiumstearat	2 mg

400 mg pro Kapsel

Unter Verwendung der vorstehend angegebenen Bestandteile

werden auf übliche Weise Kapseln hergestellt. 10

Nachstehend wird die Herstellung von neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erläutert.

Beispiel A

20 g p-Chlorphenylessigsäureäthylester, 10 g Natriumäthylat und 15 g Ameisensäureäthylester werden in der angegebenen Reihenfolge zu 200 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit einer gleichen Menge an Wasser ver-

setzt. Nach gründlichem Schütteln wird die wässrige Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 η Salzsäure neutralisiert. Die freigesetzte ölige Substanz wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 14,2 g p-Chlorphenyl-Coc-formyD-essigsäureäthylester vom F. 50 C.

Anschliessend werden 14,2 g p-Chlorphenyl-( oC-formyD-essigsäureäthylester und 6,5 g Urethan zu 50 ml Toluol mit einem Gehalt an 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss und unter Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Wassers so lange erwärmt, bis kein weiteres Wasser mehr abdestilliert. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der Wärme mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Abdampfen des

Lösungsmittels aus dem Extrakt erhält man 13,7 g p-Chlorphenyl-( «< -äthoxycarbonylartiinomethylenj-essigsäureäthylester

13001 1/0729

vom F. 72°C.

Sodann werden 13,7 g p-Chlorphenyl-(o< -äthoxycarbonylaminomethylen)-essigsäureäthylester zu 50 ml Diphenyläther gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Petroläther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfüttert; und aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7 g 7-Chlor-4-äthoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen

vom	ρ	. 243 C.	25	1	,671	C	,27	4	H	N
C12i	1I	OC1NO3 =				: 57	,36	4	,01	5,57
					ber.	: 57			,05	5,r3
					gef.
			1		B
B e	i	spie

Man verfährt wie in Beispiel A, verwendet aber anstelle von p-Chlorphenylessigsäureäthylester als Ausgangsmaterial p-Methoxyphenylessigsäureäthylester. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-Ä'thoxycarbonyl-7-methoxy-1 (2H)-isochinolon in Form von farblosen Prismen vom F. T91 C in einer Ausbeute von 64 Prozent d.Th.

C13H	13NO4	= 247	,253:	63	C	5	H	5	N
				63	,15	5	,30	5	,66
			ber. :		,27		,28		,72
			gef. :
B e	i s ρ	i e 1	C

Man verfährt wie in Beispiel A, verwendet aber anstelle von p-Chlorphenylessigsäureäthylester als Ausgangsmaterial p-Meth-

ojcvphenylacetonitril. Die erhaltenen Kristalle werden aus einer 35

Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert.

130011/0729

Man erhält 4-Cyano-7-methoxy-1(2H)-isochinolon vom F. 264°C in einer Ausbeute von 58 Prozent d.Th.

c.	11Ηδ'	I2O2	=	200,	199:	D	C	,00	4	H	N
							66	,16	4	,03	13,99
					ber.:	66			,20	13,88
					gef. :
B	e i	s ρ	i	e 1

Ein Gemisch aus 19 g 4-Carboxy-1(2H)-isochinolon, 10 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1 Liter n-Butanol wird 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Petroläther versetzt und anschliessend stehengelassen. Die erstarrte Substanz

j₅ wird abfiltriert und aus einer Mischung von n-Butanol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 17 g 4-n-Butoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon in Form von farblosen Nadeln vom

	F.	17O0C.	= 245	,281:	C	56	6	H	5	N
	C1	4H15NO3			68,	62	6	,16	5	,71
20				ber. :	68,			,11		,58
				gef. :

^L 130011/0729

Leerseite

Claims (1)

1. VOSSI US ■ VOSSI US · TAU CM NER · H EUN £ IVl A N N ■ RAU H

   PATENT-AN-WAt T'El-

   SIEBERTSTRASSE 4.8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O8 9) 47 AO 7^J Q J 1 5 7 H CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-29 4-53 VOPAT D

   5 u.Z.: P 756 Case: M-17 MARUKO SEIYAKU CO., LTD. TAIHO YAKUHIN KOGYO KK.

   21. Aug. 1980

   "1(2H)-Isochinolone und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneistoffe"

   Priorität: 21. August 1979, JP, 105^97/1979

   Patentansprüche

   1. 1(2H)-Isochinolone der allgemeinen Formel I

   — N

   in der

   Y ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, Z einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoff rest mit 2 bis ^l\ Kohlenstoffatomen,

   130011/0723

   R- einen Cyano-, niederen Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-substituierten Carbamoyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest,
   R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und

   5 R- einen niederen Alkylrest oder

   Rp und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bedeuten, sowie Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

   2. 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolontartrat.

   3·. 2-(2-N, N-Dimethylaminoäthyl)-4-phenyl-1 (2H)-isochinolon-

   hydrochlorid. 15

   k. 4-Cyano-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolontartrat-1/2-hydrat.

   5. 2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-1(2H)-isochinolonmaleat.

   6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein substituiertes 1(2H)-Isochinolon der allgemeinen Formel II

   (II)

   I I in τ

   in der Y und R₁ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben, mit einem substituierten Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel III

   ^L 130011/0729 ^J

   X-Z-N

   (Ill)

   in der X ein Halogenatom bedeutet und Z, R„ und R_ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Hydroxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel IV

   X-Z-OH

   (IV)

   in der X und Z die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene 2-(Hydroxyalkyl)-1(2H) ■ isochinolon der allgemeinen Formel V

   (V)

   N — z- on

   in der Y, Z und R. die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene 2-(Halogenalkyl)-1(2H)-isochinolon der allgemeinen Formel VI

   (VI)

   in der Y, Z, R₁ und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

   130011/0729

   (VII)

   in der R₂ und R_ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben, umsetzt oder

   c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. einen Carbamoylrest bedeutet, einen Ester der allgemeinen Formel I¹

   N-Z-N

   in der R. einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet und Y, Z, R₂ und R^ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII in einem Alkohol als Lösungsmittel unter Wärmeeinwirkung umsetzt oder

   d) zur Herstellung der 4-Carbamoylverbindungen der allgemeinen Formel I' ein 2-(Hydroxyalkyl)-1(2H)-isochinolon der allgemeinen Formel V

   (V)

   N - Z - OH

   in der R einen niederen Alkoxycarbonylrest bedeutet und Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1

   130011/0729

   haben, in Lösung in einem alkalischen Alkohol hydrolysiert, die erhaltene 4-Carboxyverbindung der allgemeinen Formel VIII

   COOH

   CVIIi)

   - Z-OH

   in der Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Halognierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels etwa 1 bis 3 Stunden umsetzt, das erhaltene 4-Säurehalogenid der allgemeinen Formel IX'

   COX

   (IX)

   N-Z-X

   in der X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII in einer Menge von mindestens 2 Mol pro 1 Mol des 4-Säurehalogenids in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur etwa 1 bis 5 Stunden umsetzt, und die erhaltene 4-Carbamoylverbindung der allgemeinen Formel X

   N-Z -X

   130011/0729

   ^Γ 303-157?

   1 in der X, Y, Z, R_ und R_ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 90 bis etwa 15O⁰C etwa 1 bis 6 Stunden umsetzt. 5

   7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Arzneistoffe.

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