NL8004736A - 1(2h)-isochinolonverbindingen en zuuradditiezouten daarvan. - Google Patents

Description

\ 4' t % 1(2H)-Isochinolonverbindingen en zuuradditiezouten daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1(2H)-isochinolonverbindingen en zuuradditiezouten daarvan, die bruikbare analgetische, maagsapafscheiding-remmende, anti-depressieve, antihistamine, anticholinergische en anti-maagzweerwerking bezitten.

5 De uitvinding verschaft derhalve een nieuwe 1(2H)-iso chinolonverbindingen met formule 1 die hieronder nader worden beschreven en de zuuradditiezouten daarvan die bruikbaar zijn als farmaceutische middelen.

Fig. 1(a) en fig. 1(b) zijn grafieken die de werking 10 laten zien van de bekende verbindingen en verbinding c volgens de uitvinding op de afname van de lichaamstemperatuur veroorzaakt door toediening van reserpine.

Fig. 2(a) en fig. 2(b) zijn grafieken die de anti-histami-nische werking en de anti-cholinergische werking laten zien van 15 verbinding a volgens de uitvinding.

Fig. 3(a) en fig. 3(b) zijn grafieken die de anti-hista-minische werking en de anti-cholinergische werking laten zien van verbinding b volgens de uitvinding.

80 0 4 73 6 2

Pig, 4(a) en fig. 4(b) zijn grafieken die de anti-hista-minische werking en de anti-cholinergische werking laten zien van verbinding c volgens de uitvinding.

De 1(2H)-isochinolonverbindingen volgens de uitvinding 5 worden weergegeven door formule 1, waarin Y waterstof, chloor of een methoxygroep is, Z een rechte of vertakte keten tweewaardige verzadigde alifatische koolwaterstofgroep is met 2-4 koolstof-atomen, een cyaangroep, een korte keten alkoxycarbonylgroep, een carbamoylgroep, een N-gesubstitueerde carbamoylgroep, een fenyl-10 groep of een gesubstitueerde fenylgroep is, R3 waterstof of een korte keten alkylgroep is, R3 een korte keten alkylgroep is of R^ en R^ samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een heterocyclische groep vormen alsmede zuuradditiezouten daarvan.

De uitdrukking "een rechte of vertakte keten tweewaardige 15 verzadigde alifatische koolwaterstofgroep" wordt hierin gebruikt met betrekking tot een alkyleengroep met 2-4 koolstofatomen, die gesubstitueerd kan zijn door een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen, b.v. een ethyleengroep, een trimethyleengroep, een methyl-ethyleengroep, een methyltrimethyleengroep.

20 De uitdrukking "een korte keten alkoxycarbonylgroep" wordt hierin gebruikt met betrekking tot een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen in het alkoxygedeelte, zoals een methoxy-carbonylgroep, een ethoxycarbonylgroep, propoxycarbonylgroepen en butoxycarbonylgroepen.

25 De uitdrukking "N-gesubstitueerde carbamoylgroep" wordt hierin gebruikt met betrekking tot een N-alkylcarbamoylgroep, een Ν,Ν-dialkylcarbamoylgroep, waarin ieder alkylgroep 1-4 koolstof-atomen bevat, een 4-methylpiperazlnocarbonylgroep, een morfolino-carbonylgroep of dergelijke.

30 De uitdrukking "gesubstitueerde fenylgroep" wordt hierin gebruikt met betrekking tot een halogeenfenylgroep, zoals een p-chloorfenylgroep of een alkoxyfenylgroep met 1-4 koolstofatomen in de alkoxygroep, zoals b.v. een p-methoxyfenylgroep.

80 0 4 73 6 I < < 3

De uitdrukking "korte keten alkylgroep" wordt hierin gebruikt met betrekking tot een rechte of vertakte keten alkylgroep met 1 - b koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl.

5 Voorbeelden van de heterocyclische groep die gevormd wordt door I?2 en R^ samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, zijn een pyrrolidino, een piperidino, een h-methylpiperazino, een ^-hydroxyethylpiperazino en een raorfolinogroep.

De uitdrukking "zuuradditiezouten” zoals hierin gebruikt 10 voor de verbindingen met formule 1, heeft betrekking op de zouten met farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organische zuren, en.: voorkeurs voorbeelden van dergelijke zouten zijn hydrochloride, sulfaat, hydrobromide, methaansulfonaat, maleaat, tartraat, citraat en lactaat.

15 De 1(2H)-isochinolonverbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door een gesubstitueerd-1(2H)-isochinolon met formule 2, waarin Ί en R^ de bovenstaande betekenis hebben, te laten reageren met een gesubstitueerd aminoalkylgalogenide met formule 3, waarin X een halogeenatoom, zoals chloor of broom is, 20 en Z, Rg en R^ de bovenstaande betekenis hebben, in aanwezigheid van een basische katalysator.

Meer in het bijzonder kan de bovenstaande reactie· van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3 met goed gevolg worden uitgevoerd door het gesubstitueerde-(2H)-25 isochinolon met formule 2 op te lossen in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, tolueen of ethanol, gevolgd door toevoegen van een basische katalysator zoals b.v. alkalimetaalcarbonaten, zoals kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat, natriumhydroxyde, natriumamide, alkalimetaal-30 oxyden, zoals natriummethoxyde, natriunethoxyde, en kalium tert. butoxyde, desgewenst gevolgd door verhitten; en daarna toevoegen aan het verkregen reactiemengsel van het gesubstitueerde amino-alkylhalogenide met formule 3 en verhitten van het mengsel op een temperatuur van 80 - 1U0°C gedurende 1 - 5 uur.

35 In bovenstaande reactie kunnen de'basische katalysator en het gesubstitueerde aminoalkylhalogenide worden gebruikt in 8004736 4 tenminste een equimolaire hoeveelheid betrokken op het gesubstitueerde 1(2H)-isochinolon met formule 2. Ook kan het gesubstitueerde aminoalkylhalogenide met formule 3 worden gebruikt in de vorm van een zout met een anorganisch zuur, zoals 5 het hydrochloride of dergelijke, en in een dergelijk geval wordt de base bij voorkeur gebruikt in een overmaat ten opzichte van de equimolaire hoeveelheid aan de verbinding met formule 2.

De meeste gesubstitueerde am'inoalkylhalogeniden met formule 3 zijn in de handel verkrijgbaar, maar wanneer de ge-10 wenste aminoalkylhalogeniden niet verkrijgbaar zijn, kunnen de verbindingen met formule 1 ook worden bereid uit het gesubstitueerde 1(2H)-isochinolon met formule 2 via een andere weg met gebruikmaking van amine volgens de onderstaande methoden. D.w.z. dat de verbindingen met formule 1 bereid kunnen worden door de 15 verbinding met formule 2 te laten reageren met een hydroxyalkyl-halogenide met formule 4, waarin X en Z de bovenstaande betekenis hebben, ten einde de overeenkomstige 2-(hydroxyalkyl)-l(2H)-iso-chinolonverbinding met formule 5 te vormen, waarin Y, Z en de bovenstaande betekenis hebben, waarna men de verbinding met 20 formules laat reageren met een halogeneringsmiddel om een 2-(halogeenalkyl)-1(2H)-isochinolonverbinding met formule 6 te verschaffen, waarin Y, Z, en X de bovenstaande betekenis hebben, waarna men de verbinding met formule 6 laat reageren met een amine met formule 7, waarin R^ en R^ de bovenstaande 25 betekenis hebben.

Bij de bovengenoemde alternatieve methode kan de reactie tussen de verbindingen met formule 2 en formule 4 worden uitgevoerd met gebruiktmaking van 1-1,5 mol. van het hydroxyalkyl-halogenide met formule 4 per mol verbinding met formule 2 in een 30 organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide of tolueen, in aanwezigheid van een base, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydride, in een hoeveelheid van tenminste 2 mol per mol verbinding met formule 2 bij een temperatuur van 80-140°C gedurende 1-5 uur.

35 De reactie van de aldus verkregen 2-(hydroxyalkyl)-l(2H)- 8004736 ï * * 5 isochinolonverbinding met formule 5 met een halogeneringsmiddel kaai worden uitgevoerd door onder terugvloeiing te verhitten in aanwezigheid of afwezigheid van een organisch oplosmiddel gedurende 30 min. tot 2 uur. Geschikte voorbeelden van halogenerings-5 middelen zijn thionylchloride, oxalylchloride, fosforoxychloride, fosforoxybromide. Deze halogeneringsmiddelen kunnen worden gebruikt in een molaire overmaat, zodat ze als oplosmiddel kunnen dienen en in een dergelijk geval behoeft het organische oplosmiddel niet te worden gebruikt. Geschikte voorbeelden van 10 organische oplosmiddelen zijn benzeen en tetrachloorkoolstof.

De daarop volgende reactie van het aldus verkregen 2-(halogeenalkyl)-l(2H)-isochinolon met formule 6 met een amine met formule 7 kan worden uitgevoerd door verhitten onder terugvloeiing gedurende 1 - 6 uur, desgewenst in aanwezigheid'van een 15 anorganische base, waarvan hierboven voorbeelden zijn gegeven voor de reactie van de verbindingen met formule 2 en formule 3. De reactie kan met goed gevolg worden uitgevoerd met gebruikmaking van een organisch oplosmiddel met een kookpunt dat hoger ligt dan dat van het gebruikte amine met formule 7, 20 b.v. xyleen, tetralien of ethylbenzeen. Wanneer het gebruikte amine een betrekkelijk laag kookpunt bezit, wordt de reactie met goed gevolg uitgevoerd in een afgesloten reactievat.

De verbindingen met formule 1 met een gesubstitueerde carbamoylgroep op de U-plaats kunnen ook worden bereid door de 25 U-esterverbinding met formule 11, waarin een korte keten alkoxycarbonylgroep is en Y, Z, en R^ de bovenstaande betekenis hebben, onder verhitten te laten reageren met een amine met formule 7 in een alcohol als oplosmiddel.

In plaats daarvan kunnen de bovengenoemde U-carbamoyl-30 verbindingen met formule 1’ worden verkregen door hydrolyse van de 2-(hydroxyalkyl)-l(2H)-isochinolonverbinding met formule 5» waarin een korte keten alkoxycarbonylgroep is en Y en Z de bovenstaande betekenis hebben, opgelost in een alkalische alcohol, ten einde de overeenkomstige U-carboxyverbinding met formule 8 35 te verkrijgen, waarin Y en Z de bovenstaande betekenis hebben, waarna men de aldus verkregen H-carboxyverbinding laat reageren 8004736 6 met een halogeneringsmiddel, zoals thionylchloride, oxalyl-chloride, fosforoxychloride of fosforoxybromide, in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, zoals benzeen of tetra-chloorkoolstof, of in afwezigheid van het organische oplosmiddel, 5 gedurende 1 - 3 uur, om de overeenkomstige U-zuurhalogenide-verbinding met formule 9 te verkrijgen, waarin X, Y en Z de bovenstaande betekenis hebben, waarna men de aldus verkregen l+-zuurhalogenideverbinding met formule 9 laat reageren met een amine met formule 7 in een hoeveelheid van tenminste 2 mol per mol 10 van de U-zuurhalogenideverbinding met formule 9 in een organisch oplosmiddel, zoals benzeen, chloroform of diethylether, bij kamertemperatuur (15 - 30°C) gedurende 1 - 5 uur waardoor de overeenkomstige U-carbamoylverbinding met formule 10 wordt verkregen, waarin X, Y, Z, en de bovenstaande betekenis hebben en 15 waarna men de verkregen ^-carbamoylverbinding met formule 10 laat reageren met een amine met formule 7 in een organisch oplosmiddel, zoals aceton, benzeen of tolueen bij een temperatuur van 90 - 150°C gedurende 1 - 6 uur ten einde de gewenste verbinding met formule 1' te verkrijgen.

20 Wanneer hetzelfde amine gebruikt wordt bij het amideren van de U-zuurhalogenideverbinding met formule 9 en het amineren van de 14-carbamoylverbinding met formule 10, behoeven deze reacties niet noodzakelijkerwijze in twee trappen te worden uitgevoerd en kan de gewenste verbinding met formule 1' in één enkele trap 25 worden verkregen door de verbinding met formule 9 te laten reageren met een overmaat van het amine met formule 7 volgens de hierboven beschreven methode voor de reactie van de verbindingen met formule 6 of formule 10 en het amine met formule 7·

De beoogde verbindingen met formule 1 worden in het 30 algemeen verkregen in de vorm van een vrije base en desgewenst kan de vrije base gemakkelijk worden omgezet in een zuuradditie-zout volgens een gebruikelijke, uit de stand van de techniek bekende methode, b.v. door de vrije base te laten reageren met een anorganisch of organisch zuur in een oplosmiddel, zoals 35 ethanol, ethylacetaat of aceton, of een waterige zure oplossing bij kamertemperatuur of verhoogde temperatuur.

80 04 736 * ' * 7

De uitgangsmaterialen met formule 2, waarin R1 een cyaan-groep of .een; korter keten alkoxycarbonylgroep is en Y chloor of een methoxygroep is, zijn nieuwe verbindingen en deze kunnen worden verkregen volgens schema A, waarin Y chloor of een methoxygroep 5 is, en R1 een -CN, -COOR C^, of C^) is.

Meer in het bijzonder worden 1 mol van een p-gesubstitueer-de fenylazijnzure korte keten alkylester met formule 11 (of een aeetonitrileverbinding),1-1,5 mol van een natriumalkoxyde en 1,5 - 3 mol ethylformiaat in diethylether gemengd en het mengsel 10 laat men gedurende 10 - 2k uur bij kamertemperatuur reageren ten einde de formylverbinding met formule 12 te verkrijgen. De verkregen formylverbinding en een equimolaire hoeveelheid urethaan worden onder terugvloeiing verhit in aanwezigheid van geconcentreerd zwavelzuur in tolueen om de ethoxycarbonylaminoverbinding 15 met formule 13 te verkrijgen die dan onder terugvloeiing wordt verhit in difenylether om het uitgangsmateriaal met formule 2 te verkrijgen.

De uitgangsmaterialen met formule 2 die een korte keten alkoxycarbonylgroep met 1 - U koolstofatomen on de U-nlaats 20 bevatten, zijn nieuwe verbindingen ongeacht de aard van de substituent op de 7-plaats, en deze verbindingen kunnen gemakkelijk worden bereid door verestering van U-carboxyverbindingen of door overesteren» van methoxy- of ethoxycarbonylverbindingen.

Deze reacties kunnen tot stand worden gebracht met behulp van 25 een gewenste alcohol in aanwezigheid van een geconcentreerd zwavelzuur terwijl 10-20 uur onder terugvloeiing wordt verhit.

De aldus verkregen beoogde verbindingen met formule 1 vertonen uitstekende analgetische, anti-reserpine (anti-depressieve), anti-histamine, anticholinergische, maagsapafschei-30 ding belemmerende en anti-maagzweerwerking bij zoogdieren en zijn derhalve bruikbaar als farmaceutische middelen.

Het dosisgehalte van de verbindingen volgens de uitvinding als farmaceutisch middel varieert afhankelijk van de ernst van de te behandelen aandoening, de leeftijd van de patiënt, 35 de aard van de ziekte of andere factoren maar bedraagt in het algemeen 0,5 - 50 mg/kg lichaamsgewicht per dag voor volwassen 8004736 8 mensen, toegediend als een enkele dosis of een meervoudige dosis (onderverdeeld in 2 - 3 doses).

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal, parenteraal of intrarectaal vorden toegediend in verschillende 5 doseringsvormen, zoals tabletten, capsules, korrels, poeders, injecties, zetpillen, zalven en dergelijke.

De bovenstaande preparaten worden geformuleerd als samenstellingen die bestaan uit een geschikte drager of excipient volgens de methode die in het algemeen gebruikt wordt 10 voor het bereiden van farmaceutische preparaten.

De tabletten, capsules, korrels, poeders en dergelijke voor orale toediening kunnen worden bereid uit excipiënten die in het algemeen op dit gebied worden gebruikt, zoals b.v. calciumcarbonaat, calciumfosfaat, zetmeel, sucrose, lactose, 15 talk, magnesiumstearaat, gelatine, polyvinylpyrrolidon, arabische gom, sorbitol, kristallijne cellulose, polyethyleen-glycol, carboxymethylcellulose, siliciumdioxyde en dergelijke. Ook kunnen tabletten en korrels worden omhuld volgens de uit de stand van de techniek bekende methode.

20 De injecties kunnen waterige of olieachtige suspensies, oplossingen of in ampullen afgevuld poeder of een gevriesdroogd preparaat zijn, dat onmiddellijk wordt opgelost in een vloeibaar medium vlak voor het gebruik en deze preparaten kunnen worden bereid volgens de uit de stand der techniek bekende methode.

25 De zetpillen kunnen bekende dragers bevatten zoals b.v.

polyethyleenglycol, lanoline, cacaoboter, vetzure triglyceriden en dergelijke.

De zalven kunnen worden bereid uit gebruikelijke basismaterialen volgens de uit de stand der techniek bekende methode.

30 De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van onderstaande voorbeelden en vergelijkingsvoorbeelden. Tenzij anders vermeld zijn alle delen, percentages, verhoudingen en dergelijke op gewichtsbasis.

Voorbeeld I

35 22g l*-Fenyl-l(2H)-isochinolon en 30g watervrij kalium- earbonaat werden toegevoegd aan 100 ml dimethylformamide en het 8004736 » » 9 mengsel werd 2 uur bij 120°C geroerd. I8g 3-N,Γί-Dimethyl-aminopropylchloride werden aan de oplossing toegevoegd en het mengsel werd 3 uur bij 100°C geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel afgedestilleerd en water en daarna 5 dichloormethaan werden aan het residu toegevoegd, gevolgd door grondig schudden. De dichloormethaanlaag werd afgescheiden, gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd omgekristalliseerd uit ligroine waardoor 23g 2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-10 l*-fenyl-l(2H)-isochinolon werden verkregen met smpt. 95°C als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber. voor c2qH22N2° s 306, U11: C 78,1*0·, H 7,2¾¾ N 9,1¾ (%) 15 Qev.: C 78,36; H 7,32; N 8,97 {%) 80 ml Van een oplossing van l6g 2-(3-N,N-dimethylamino-propyl)-4-feny 1-1(2H)-isochinolon in ethylacetaat en 100 ml van een oplossing van 8g wijnsteenzuur in ethylacetaat werden gecombineerd en het verkregen mengsel werd enige tijd onder 20 roeren opgewarmd. Nadat men het mengsel had laten afkoelen werden de neergeslagen kristallen afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van diroethanolefts: en petroleumether waardoor l8g 2-(3-N,N-dimethylaminoprop.vl)-k-fenyl-1 (2H)-isochinolon tartraat werden verkregen met smpt. 11U°C als kleurloze naalden.

25 Elementair analyse:

Ber. voor °20ΙΙ22ΙΙ20*{:^Ι606 = ’5°0: c 63,15; H 6,18; N 6,1U {%)

Gev.: C 63,29; H 6,23; N 6,06 (%}

Voorbeeld II

30 Een mengsel van 22,1g k-fenyl-1(2H)-isochinolon, 20g watervrij kaliurnearbonaat en 100 ml dimethylformamide werd 2 uur bij 100°C geroerd. Daarna werden 11 g 3-chloornronanol aan de verkregen oplossing toegevoegd en het mengsel werd 5 uur bij 110°C geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel 35 afgedestilleerd en het residu werd opgelost in dichloormethaan.

Water werd aan de verkregen oplossing toegevoegd en na grondig 8004736 10 roeren werd dichloormethaanlaag afgescheiden en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het verkregen residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether waardoor 23 g 2-(3-hydroxy-5 propyl }-**-fenyl-l(2H)-isochinolon werden verkregen met smpt.

van 8U°C als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber.voor C18H17N02 “ 279’3U2: C 77,*10; H 6,13; lï 5,01 {%) ' 10 Gev.: c 77, VT; H 6,09; N 5,11 {%)

Daarna werden 23 g 2-(3-hydroxypropyl)-l»-fenyl-l(2H)-isochinolon toegevoegd aan een mengsel van 60 ml benzeen en 25 ml thionylchloride en het mengsel werd 1 uur onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd ^ opgelost in dichloormethaan. De oplossing werd gewassen met water en gedroogd en daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd. De verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether waardoor 23,3 g 2-(3-chloorpropyl)-U-feny 1-1 (2H)-isochinolon werden verkregen met smpt. van 138°C 2o als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^CINO * 297,787: C 72,60; H 5,*»2; N *f,70 (¾)

Gev.: C 72,6*t; H 5,^0; N U,77 (%) 25 Daarna werden 1*t,9g 2-(3-chloornropyl)-4-fenyl-1 (2H)- isochinolon, 7 g watervrij kaliumcarbonaat en Uo ml piperidine vermengd en 5 uur onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werd eventuele overmaat piperidine afgedestilleerd en het residu werd opgelost in dichloormethaan. De oplossing werd gewassen met 30 water, gedroogd en het oplosmiddel werd afgedestilleerd. De verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en petroleumether waardoor 15,6 g 2-(3-piperidino-propyl)-k-fenyl-1(2H)-isochinolon werden verkregen met smpt. 117,5°C als kleurloze prisma's.

8004736 ί . .

11

Elementair analyse:

Ber.voor C^HggNgO = 3^6,1+76: C 79,73; H 7,56; N 8,09 Gev.: C 79,85; H 7,55; N 8,00 5 Daarna werden 10,U g 2-(3-niperidinopropyl)-l-fenyl-1(2H)- isochinolon opgelost in 80 ml ethylacetaat en U g maleïnezuur werden aan de oplossing toegevoegd, gevolgd door roeren onder verwarmen. Na afkoelen werden de neergeslagen kristallen afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether 10 en petroleumether waardoor 12,2 g 2-(3-piperidinopropyl)-It-fenyl-l(2H)-isochinolon maleaat werden verkregen met smpt. 160,5°C als kleurloze kristallen.

Elementair analyse:

Ber.voor = U62,551: 15 C 70,11; H 6,5fc; N 6,06 {%)

Gev.: C 70,05; H 6*58; N 6,02 (%)

Het overeenkomstige hydrobromidezout werd verkregen met de volgende methode: 10,k g 2-(3-piperidinopropy1)-1-fenyl-1(2H)-isochinolon 20 werden opgelost in 50 ml aceton en 10 ml van een kjft’ige waterige oplossing van broomwaterstofzuur werden daaraan toegevoegd en het mengsel werd verwarmd. Na afkoelen werden de neergeslagen kristallen afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en petroleumether waardoor 11,6 g 2—(3— 25 piperidinopropyl)-^-fenyl-l(2H)-isochinolon hydrobromide werden verkregen met smpt. 300°C als kleurloze naalden.

Elementair analyse:

Ber.voor t27,393: C 6U,6Uj H 6,37; N 6,55 (i) 30 Gev.: c 6k,75; H 6,37; N 6,k6 {%)

Voorbeeld III

22 g 7-Chloor-U-ethoxycarbonvl-1(2H)-isochinolon en 0,5 g ! natriumhydroxyde werden toegevoegd aan 100 ml tolueen en het ; mengsel werd onder terugvloeiing verwarmd. Daarna werden 20 g 35 Ν,Ν-dimethylaminopropylchloride aan het reactiemengsel toege voegd, gevolgd door 2 uur roeren bij 100°C. Het reactiemengsel 80 0 4 7 3 6 12 werd daarna opgewerkt op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I en de verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit petroleumether waardoor 22,3 g 7-chloor-2-(3-N,Ν-dimethyl-aminopropylj-^-ethoxycarbonyl-l(2Il)-isochinolon werden ver-5 kregen met smpt. 6o°C als kleurloze naalden.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^CIN^ * 336,822: C 60,é2j H 6,28; N. 8,32 {%)

Gev.: C 60,55; H 6,32; N 8,21 {%) 10 Daarna werd 7-chloor-2-(3-N,N-dimethylaminopropvl)-U- ethoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon tot reactie gebracht met maleinezuur op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld II en de verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleumether waardoor 7-chloor-2-(3-N,N-dimethyl-15 aminopropyl)-U-ethoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon maleaat.half-hydraat werd verkregen met smpt. 1U6,5°C als kleurloze naalden. Elementair analyse:

Ber.voor C^H^CIN^.C^H^. 1/2H20 * U6l,90U: C 5^,61; H 5,67; N 6,06 (%) 20 Gev.: C 5M8; H 5,53; N 5,95 {%)

Voorbeeld IV

25 g 7-Chloor-U-ethoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon werden opgelost in 100 ml dimethylformamide onder verwarmen en 27 g watervrij kaliumcarbonaat werden aan de oplossing toegevoegd, 25 gevolgd door 2 uren roeren bij 110°C. Daarna werden 1k g 3-chloorpropanol daaraan toegevoegd en het roeren werd 5 uur bij 110°C voortgezet. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd opgelost in dichloormethaan. De oplossing werd gewassen met water, gedroogd en het oplosmiddel werd afgedestil-30 leerd. De verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleumether waardoor 20,1 g 7-chloor-ii-ethoxycarbonyl-2-(3-hydroxypropyl)~1(2H)-isochinolon werden verkregen met smpt. 193°C als kleurloze prisma's.

8004736 13

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^CINO^ 309,752: C 58,16; H 5,21; N J+,52 {%)

Gev.: C 58,29; H 5,26; N U.53 5 Daarna werden 20,1 g 7-chloor-k- ethoxycarbonyl-2-(3- hydroxypropyl)-1 (2H)-isochinolon opgelost in 50 ml ethanol en 100 ml ethanolische oplossing van 5,5 g kaliumhydroxyde werden aan de verkregen oplossing toegevoegd, gevolgd door grondig roeren. De verkregen oplossing werd daarna uitgegoten in ijswater 10 en het mengsel wordt afgefiltreerd. Het filtraat wordt neutraal ingesteld met verdund azijnzuur en de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met water. Omkristalliseren uit een mengsel van ethanol en petroleumether leverde 16,½ !*-carboxy-7-chloor-2-(3-hydroxypropyl)-l(2H)-isochinolon met 15 smpt. 193°C als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber.voor 013Η1201ΝΟ^ * 281,698: 0 55,^3; H U,29; H U,9T (*)

Gev.: C 55,^0; H U,38; N ^,86 {%) 20 Daarna werden 16g U-carboxy-7-chloor-2-(3-hydroxypropyl)- 1(2H)-isochinolon gesuspendeerd in 100 ml henzeen en 25 g thionylchloride werden aan de suspensie toegevoegd. Het verkregen mengsel werd onder terugvloeiing gedurende 3 uur verhit en het oplosmiddel werd afgedestilleerd. Het residu werd opgelost 25 in dichloormethaan en de oplossing werd gewassen met water en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en de verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van ethyl-acetaat en petroleumether waardoor 15,6 g 7-chloor-U-chloor-carbonyl-2-(3-chloorpropyl)-l(2H)-isochinolon werden verkregen 30 met smpt. 125°C, als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^Cl^Og = 318,589: C 1*9»01; H 3,16; N fc,l»0 (%)

Gev.: C ^9,20; H 3,10; N U,26 (%) 35 Daarna werd een mengsel van 3,2 g 7-chloor-k-chloor- 8004736

1U

carbonyl-2-(3-chloorpropyl)-1(2H)-isochinolon, 100 ml van een 20#'ige oplossing van dimethylamine in aceton en 2,5 g watervrij kaliumcarbonaat in een autoclaaf gedurende 6 uur op 90°C verhit. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd 5 opgelost in dichloormethaan. De oplossing werd gewassen met water, gedroogd en het oplosmiddel werd afgedestilleerd. De verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleuoether waardoor 2,5 g 7-chloor-2-(3-N,N-dimethyl-aminopropyl)-li~N,N-dimethylcarbamoyl-1 (2H)-isochinolon werden 10 verkregen met smpt. 1U5°C als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber. voor C^H^CIN^ = 335,837: C 6θ ,8θ; H 6,60; N 12,51 (%)

Gev.: C 60,92; H 6,63; H 12,M (%)

15 Voorbeeld V

Een mengsel van 21,6 g U-ethoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon, 25 g watervrij kaliumcarbonaat en 100 ml dimethylformamide werd 2 uur op 100°C verhit. Daarna werden 1U ral 3-chloorpropanol daaraan toegevoegd en het mengsel werd U uur op 110°C verhit.

20 Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het extract werd gewassen met water, gedroogd en het oplosmiddel werd afgedestilleerd. 120 ml Van een ethanolische oplossing van 5,5 g kaliumhydroxyde werden toegevoegd aan het residu en het mengsel werd verwarmd. Na 25 afkoelen werd het reactiemengsel uitgegoten in ijswater en daarna afgefiltreerd. Het filtraat werd op neutraal ingesteld met verdund azijnzuur en de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleumether waardoor 12,5 g U-carboxy-2-(3-hydroxynropy1)-1(2H)-30 isochinolon werden verkregen met smpt. 205°C als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^NO^ * 2^7,253: C 63,15; H 5,30; N 5,66 (%) 35 Gev.: C 63,23; H 5,36; N 5,5^ (%) 80 04 73 6 » 15

Daarna werden 12,5 g )+-carboxy-2-(3-hydroxypropyl) -1 (2H) -isochinolon toegevoegd aan een mengsel van 50 ml tetrachloor-koolstof en 25 ml thionylchloride en het verkregen mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd afgedes-5 tilleerd en het residu werd opgelost in dichloormethaan. De oplossing werd gewassen met water, gedroogd en het oplosmiddel werd afgedestilleerd. De verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleum-ether waardoor 12,8 g lt-chloorcarbony 1-2-(3-chloorpropyl)-1(2H)-10 isochinolon werden verkregen met smpt. 101°C als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^ClgNOg = 28U,1UU: C 5^,95; H 3,90; N ^,93 (%) 15 Gev.: C 5M3; H 3,92; N b,Q6 {%)

Daarna werden 12,8 g U-chloorcarbony1-2-(3-chloorpropyl)-1-(2H)-isochinolon opgelost in 150 ml chloroform en een mengsel van 6,6 g n-butylamine en 20 ral triethylamine werd onder roeren daaraan toegevoegd. Na 5 uur werd het reactiemengsel gewassen met 20 water en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en de verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether waardoor 10 g H-N-n-butyl-carbamoyl-2-(3-chloorpropyl)-1(2H)-isochinolon worden met smpt. Tli9°C als kleurloze prisma's.

25 Elementair analyse:

Ber.voor C^H^ClNgOg = 320,822: C 63,65; H 6,60; N 8,T3 (35)

Gev.: C 63,79; H 6,53; N 8,70 (*)

Daarna werden 10 g ^-N-n-butylcarbamoy1-2-(3-chloorpropyl)-30 1(2H)-isochinolon, 9,5 g watervrij kaliumcarbonaat en 200 ml van een 205?'ige oplossing van dimethylamine in aceton in een autoclaaf gebracht en het mengsel werd 5 uur op 90°C verhit. Daarna werd het reactiemengsel afgefiltreerd en het oplosmiddel werd afgedestilleerd van het filtraat. De verkregen olieachtige 35 stof werd tot reactie gebracht met oxaalzuur op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I voor de bereiding van het wijnsteen- 8004736 ιβ zure zout. De verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether waardoor 7,5 g U-N-n-butylcarbamoyl-2- (3-N ,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon oxalaat werden verkregen met smpt. 211°C (met 5 ontl.) als kleurloze prisma's.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^N^.C^HgO^ a U19 ,^82: C 60,13; H 6,97; N 10,02 {%)

Gev.: C 60,29; H 6,90; N 10,08 {%) 10 De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze als

beschreven in de bovenstaande voorbeelden I - V bereid. Voorbeeld VI

2-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-U-fenyl-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en 15 petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 89°C.

Elementair analyse:

Ber.voor ClgH2()N20 * 292,38U: C 78,05; H 6,39; N 9,58 (%)

Gev.: C 78,09; H 6,79; N 9,63 {%) 20 2-(2-N ,N-Dimethylaminoethyl)-U-fenyl-1(2H)-isochinolon hydrochloride.Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleumether. Kleurloze naalden met een smpt. 258,5°C. Elementair analyse:

Ber.voor C1gH2()N20.HCl * 328,8U5: 25 C 69,b0; H 6,Uit; N 8,52 (%)

Gev.: C 69,U9; H 6,U6; N 8,53 (%)

Voorbeeld VII

2-(3-N,N-Diethylaminopropyl)-U-fenyl-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit petroleumether. Kleurloze blaadjes met 30 smpt. U1°C.

Elementair analyse:

Ber. voor 022Η2^Ν20= 33U,U65: C 79,01; H 7,8U; N 8,38 (%)

Gev.: C 78,95; H 7,91; N 8,25 (%) ! 80 04 73 6 t 17 2-( 3-N ,N-Diethylaminopropyl)-l-fenyl-1 (2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze prisma's met srapt. van lhO°C.

Elementair analyse: 5 Ber.voor ^22R26N20,Ckllk°h - ^50,539: C 69,31; H 6,71; N 6,22 (*)

Gev.: C 69,^2; H 6,73; N 6,09 (%) 2-(3-N,N-Diethylaminopropyl)-U-fenyl-1(2H)-isochinolon hydrobromide. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol 10 en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. van 11*6,5°C. Elementair analyse:

Ber.voor c22H26N2°*HBr = 1*15,382: C 63,62; H 6,55; N 6,7** {%)

Gev.: C 63,75; H 6,1*6; N 6,69 {$)

15 Voorbeeld VIII

U-Feny1-2-(3-pyrrolidinopropyl)-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit diethylether en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 115°C.

Elementair analyse: 20 Ber.voor = 332,449: C 79,^8; H 7,28; N 8,1*3 (%)

Gev.: C 79,59; H 7,33; N 8,1*0 (%) 1*-Feny 1-2-(3-pyrrolidinopronyl)-1(2H)-isochinolon hydrobromide. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol 25 en petroleumether. Kleurloze naalden met smpt. 277°C.

Elementair analyse:

Ber.voor CggH^IijO.HBr = 1*13,366: C 63,93; H 6,10; N 6,78 (%)

Gev.: C 63,85; H 6,16; N 6,70 (%)

30 Voorbeeld IX

2-(3-Morfolinopropyl)-l*-fenyl-1 (2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en petroleumether. Kleurloze prisma's met een smpt. van 101°C.

80 0 4 73 6 18

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^NgOg * 31+8,1+1+9: C 75,83; H 6,9!+; N 8,0U {%)

Gev.: C 75,95; H 6,99; S 7,95 (*) 5 2-(3-Morfolinopropyl)-l+-fenyl-1 (2H)-isochinolon maleaat.

Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze blaadjes met een smpt. 192°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C22H2l+N202‘Cl+Hl+0i+ * U6U.523: 10 C 67,23; H 6,08; N 6,03 (*)

Gev.: C 67,1+1; H 6,15; N 5,90 (?) 2-(3-Morfolinopropyl) -l+-fenyl-1(2H)-isochinolon hydro-bromide. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en petroleumether. Kleurloze naalden met een smpt. van meer dan 15 290°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C22H2l+N2°2*HBr = 1+29,366: C 61,51+; H 5,87; N 6,52 (%)

Gev.: C 61,63; H 5,89; N 6,1+1+ {%)

20 Voorbeeld X

2- {3- (1+-Methylpiperazin-1 -yl) propyl} -l+-fenyl~l(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 116°C.

Elementair analyse: 25 Ber.voor C^H^N^O = 361,1+91: C 76,1+2; H 7,53; N 11,62 {%)

Gev.: C 76,1+9; H 7,50; N 11,63 (%)

Voorbeeld XI

2-/3- {l+-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl j propyi7-l+-fenyl-30 l(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethyl-acetaat en petroleumether. Kleurloze prisma's met een snrot. van 131°C.

80 0 4 73 6 19

Elementair analyse:

Ber.voor C21;H29W302 ~ 391*518: C 73,63; Η 7,**7; N 10,73 (%)

Gev.: C 73,56; H 7,1*9; N 10,72 (%) 5 2-/3- jl*-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl] propyl7-l+-fenyl- 1(2H)-isochinolon dimaleaat. Omgekristalliseerd uit ethanol.

• o

Kleurloze prisma's met een smpt. 192 C.

Elementair analyse:

Ber.voor * 623,666: 10 C 61,63; H 5,96; N 6,7¾ (%)

Gev.: C 61,83; H 6,02; W 6,63 {%)

Voorbeeld XII

2-( 3-N-Isopropylaminopropyl) -l+-fenyl-1 (2H}-isochinolon hydrobromide. Omgekristallieerd uit een mengsel van ethanol en 15 petroleumether. Kleurloze naalden met een smpt. 139°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^NgO.HBr * 1*01 ,355: C 62,85; H 6,28; N 6,98 {%)

Gev.: C 62,89; H 6,35; N 6,96 {%)

20 Voorbeeld XIII

2-(2-N,N-Dimethylaminopropyl)-U-fenyl-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en n-hexaan. Kleurloze vlokken met smpt. 107°C.

Elementair analyse: 25 Ber.voor C20H22N2° “ 306,1*11: C 78,1*0; H 7,21*; n 9,ll* {%)

Gev.: C 78,51; H 7,30; N 9,00 (%) 2- (2-If ,Ν-Dimethylaminopropyl )-l*-fenyl“1 (2H )-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en 30 diethylether. Kleurloze naalden met een smpt. 139°C.

Elementair analyse:

Ber.voor = 1*22,1*85: C 68,23; H 6,20; N 6,63 (¾)

Gev.: C 68,35; H 6,26; M 6,69 {%) 8004736 20

Voorbeeld XIV

2-( 3~N,N-Dimethylamino-2-methylpropyl)-4-fenyl-*1 (2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Kleurloze prisma's met een srnnt. 174°C.

5 Elementair analyse:

Ber.voor c2iH24N20*C4H404 = 436,512: C 68,79; H 6,47; N 6,42 {%)

Gev.; C 68,74; H 6,56; N 6,29 {%)

Voorbeeld XV

10 2-(3-W,N-Dimethylaminopropyl)-7-methoxy-4-(p-methoxyfenyl)- 1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en petroleumether. Kleurloze naalden met een smpt. 74°C.

Elementair analyse: 15 Ber.voor C22H26N2°3 = 366,464: C 72,11; H 7,15; N 7,64 (*)

Gev.: C 72,25; H 7,15; N 7,54 (%) 2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-7-methoxy-4-(p-methoxy-fenyl)-1(2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een 20 mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze prisma's met een smpt. 146°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C22H26N203*C4H404 * ^2,538: C 64,72; H 6,27; N 5,81 (*) 25 Gev.: C 64,86; H 6,15; N 5,90 (%)

Voorbeeld XVI

4-Cyaan-2-(2-N,N-diethylaminoethyl)-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit ligroine. Kleurloze prisma's met smpt. 90°C.

30 Elementair analyse:

Ber.voor C^H^N^O * 269,349: C 71,35; H 7,11; » 15,60 (*)

Gev.: C 71,29; H 7,16} N 15,52 (%) 4-Cyaan-2-(2-N,N-diethylaminoethyl)-l(2H)-isochinolon 35 maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met smpt. 145°C.

80 04 73 6 t » 21

Elementair analyse:

Ber.voor = 385,1*23: C 62,33; H 6,02; N 10,90 (%)

Gev.: C 62,20; H 5,89; N 10,85 {%)

5 Voorbeeld XVII

l*-Cyaan-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon monohydraat. Omgekristalliseerd uit petroleumether. Kleurloze naalden met smpt. 60°C.

Elementair analyse: 10 Ber.voor C^H^O.HgO = 273,338: C 65,91; H 7,01; N 15,37 (%)

Gev.: C 65,81*; H 6,85; N 15,35 (%) l*-Cyaan-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon tartraat hemihydraat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van 15 methanol en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 178°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^N^O.C^HgOg. 1/2 HgO = Ulh,Ul6: C 55,07; H 5,83; N 10,11* (%)

Gev.; C 55,16; H 5,66; N 9,97 (*)

20 Voorbeeld XVIII

l*-Cyaan-2- (3-N ,N-dimethylaminopropyl) -7-methoxy-1 (2H) -isochinolon. Omgekristalliseerd uit ligroine. Kleurloze prisma's met smpt. 116°C.

Elementair analyse: 25 Ber.voor C^H^N^Og * 285,31*9: C 67,35; H 6,71; N 11*,73 {%)

Gev.: C 67,1*3; H 6,75; N ll*,6o {%) i*-Cyaan-2-(3-N ,N-dimethylaminopropy 1)-7-methoxy-1 (211)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van 30 ethanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. 17l*°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^N^.C^O^ = 1*01,1*23: C 59,81*; h 5,78; N 10,1*7 {%)

Gev.: C 59,73; H 5,76; N 10,55 (%) 80 04 73 6 22

Voorbeeld XIX .

2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-l*-ethoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon tartraat hemihydraat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met 5 smpt. 18U°C (met ontl.)·

Elementair analyse:

Ber.voor 1/2 HgO» tó3, *73 C 5ktk2i H 6,31; N 6,Ok (JÉ)

Gev.: C 5**,60; H 6,25; N 6,23 (JÉ)

10 Voorbeeld XX

2-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)-l*-ethoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit petroleumether. Kleurloze naalden met smpt. 50°C.

Elementair analyse: 15 Ber.voor C18H2UN2°U - 332^°3: C 65,OU; H 7,28; N 8,1*3 (%)

Gev.: C 65,10; H 7,22; Iï 8,1*3 (JÉ) 2-(3-H ,H-Dimethylaminopropyl)-U-ethoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)-isochinolon maleaat hemihydraat. Omgekristalliseerd uit 20 een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze blaadjes met smpt. 121°C.

Elementair analyse:

Ber.voor °18Η21*Ν201*·°1*ΗΛ·1/2 H20: C 57,76; H 6,39; N 6,12 (JÉ) 25 Gev.: C 57,73; H 6,21; N 6,19 (JÉ)

Voorbeeld XXI

7-Chloor-l*-(p-chloorfenyl)-2-(3-N,Ν-dimethylaminopropyl)-l(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit ligroine. Kleurloze prisma's met smpt. 100°C.

30 Elementair analyse:

Ber.voor C20H20C12N20 = 375,301: C 61*,01; H 5,37; N 7M (JÉ)

Gev.: C 6l*,20; H 5,31; N 7,1*7 (JÉ) 7-Chloor-l*-(p-chloorfenylj-2-( 3-N ,N-dimethylaminopropyl)-35 1(2H)-isochinolon tartraat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloos kristallijn poeder met 8004736 » .- 23 smpt. 192°C.

Elementair analyse:

Ber.voor G nH?nCl Kp0.Cj,%0^ = 525,390: ' 0 5MT; H 4,991/5,33 (S) 5 Gev.: C 54,97; H 4,96; » 5,46 (?)

Voorbeeld XXII

7-Chloor-2-(3-N,N-dimethylami nopropyl)-1*-N,N-dimethyl-carbamoyl-1(2H)-isoehinolon oxalaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met smnt.

10 223°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C^HggClI^Og.C^IgO^ = 1*25,873: C 53,59; H 5,68; II 9,87 (%)

Gev.: C 53,1*6; H 5,62; N 9,88 (%)

15 Voorbeeld XXIII

7-Chloor-l*-(l*-methylpiperazin-1-yl-carbonyl)-2- [ 3- (>*-methylpiperazin-1-yl)propylJ -1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en netroleumether.

Kleurloze prisma's met smpt. 128°C.

20 Elementair analyse:

Ber.voor C^H^CIN^ = >*1*5,997: C 61,9h\ H 7,23; N 15,70 {%)

Gev. C 62,06; H 7,36; fi 15,61 {%) 7-Chloor-l*- (l*-methylpiperazin-1 -yl-carbony 1) -2- {3- (>*-25 methylpiperazin-1-yl)propyl} -1(2H)-isochinolon tri-maleaat. Om gekristalliseerd uit een.mengsel van methanol en diethylether.

Kleurloos kristallijn poeder met smpt. 11*6°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^CIN^.30^0,^ * 79>*,219: 30 σ 52,93; H 5,58; N 8,82 (%)

Gev.: C 52,86; H 5,66; N 8,70 {%)

Voorbeeld XXIV

7-Chloor-l*-morfolinocarbonyl-2- (3-morfolinopropyl) -1 (2H) -isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat 35 en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 178°C.

8004736 24

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^CIN.^ = 419,912: c 60,07; H 6,24; n 10,01 {%)

Gev.: C 6θ,ΐ6; H 6,22; N 9,83 (%) 5 7-Chloor-4-morfolinocarbonyl-2-(3-morfolinopropyl)-1(2H)- isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met smpt. 178°C. Elementair analyse:

Ber.voor C21H26C^3VWU a 535,986: 10 c 56,02; H 5,6U; N 7,84 (%)

Gev.: C 56,16; H 5,70; !i 7,88 {%)

Voorbeeld XXV

4-Carbamoy1-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon monohydraat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en 15 petroleumether. Kleurloos kristallijn poeder met smpt. 159°C (met ontl.).

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^N^.iy) = 291 ,353: C 61,84; H 7,27; N 14,42 (5?) 20 Gev.: C 61,79; H 7,30; N 14,55 (%) 4-Carbamoy1-2-(3-M,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon oxalaat, Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en petroleumether. Kleurloos kristallijn poeder met smpt. 156°C. Elementair analyse: 25 Ber.voor C^H^N^.CgHgO^ = 363,373: c 56,19; H 5,83; N 11,56 (%)

Gev.: C 56,32; H 5,72; N 11.46 {%)

Voorbeeld XXVI

2-(3-N,N-Diethylaminopropyl)—U—N,N-diethylcarbamoyl-1(2H)-30 isochinolon oxalaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. 168°C. Elementair analyse:

Ber.voor * 41+7,536: C 61,73; H 7,43; N 9,39 (%) 35 Gev.: C 61,65; H 7,49; N 9,30 {%) 8004736 25

Voorbeeld XXVII

U-n-Butoxycarbonyl-2-(3-N,Ν-diraethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. 11*2°C.

5 Elementair analyse:

Ber.voor C19H26ÏÏ2°3*C1*H2*01* = 1*1*6,505: C 61,87; H 6,77; N 6,27 (38)

Gev.: C 61,99; H 6,76; N 6,2l* {%)

Voorbeeld XXVIII

10 2-(2-N,N-Diethylaminoethyl)-l*-fenyl-l(2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met smpt. 197»5°C.

Elementair analyse:

Ber.voor σ21Η2|+Ν20.0^Η^ = 1*36,512: 15 C 68,79; H 6,1*7; N 6,1*2 {%)

Gev. C 68,93; H 6,55; N 6,39 (%)

Voorbeeld XXIX

1*-Feny 1-2- (2-pyr roli dinoethyl) -1 (2H) -i s oehinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleum-20 ether. Kleurloze prisma's met smpt. 131,5°C.

Elementair analyse:

Ber.voor: ^1^22½0 = ^18,1*22: C 79*21; H 6,96; N 8,80 {%)

Gev.: C 79,16; H 7,0l*; N 8,69 {%) 25 l+-Fenyl-2-(2-pyrrolidinoethyl)-1(2H)-isoohinolon maleaat.

Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met smpt. 176,5°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C2iH22N2°*clA°l* * ^,1*96: 30 C 69,11; H 6,03; N 6,1*5 (%)

Gev.: C 69,29; H 5,91; N 6,55 (.¾)

Voorbeeld XXX

2-(2-N,K-Diethylaminopropyl)-U-fenyl-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en petroleum-35 ether. Kleurloze prisma's met smpt. 92°C.

80 04 736 26

Elementair analyse:

Ber.voor C22H26N2° ~ 33l+»,*65: C 79,01; H 7,81+; N 8,38 (3)

Gev.: C 79,00; H 7,69; N 8,1+5 (S) 5 2-(2-N,N-Diethylaminopropyl)-l»-fenyl-1 (2Il)-isochinolon hydrochloride. Qmgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Kleurloze naalden met smpt. 203°C.

Elementair analyse:

Ber.voor C22H26N2°*HC1 = 370,926: 10 C 71.2U; H 7,3*+; N 7,55 (%)

Gev.: C 71,32; H 7,31; N 7,38 (^) 2-(2-N ,N-Diethylaminopropyl)-U-fenyl-1(2fl)-isochinolon maleaat. Qmgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. lh2°C.

15 Elementair analyse:

Ber.voor C22H26N2°·ck\°k * **50,539: C 69,31; H 6,71; N 6,22 (%)

Gev.: C 69,51; H 6,78; W 6,25 {%)

Voorbeeld XXXI

20 2-/2-(1+-Methylpiperazin-1-yl)ethyl7-l+-fenyl-1 (2H)-iso- chinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 103,5°C. Elementair analyse:

Ber.voor C^H^N^O * 31+7,1*61+: 25 C 76,05; H 7,25; » 12,09 {%)

Gev.: C 75,92; H 7,31; N 11,95 {%) 2-/2-(l+-Methylpiperazin-1-yl)ethyl7-i+-fenyl-1 (2H)-iso-chinolon dimaleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van dimethylformamide en methanol. Wit kristallijn poeder met smpt. 30 207°C (met ontl.).

Elementair analyse:

Ber.voor * 579,612: C 62,17; H 5,7l+; N 7,25 {%)

Gev.: C 62,30; H 5,65; N 7,10 (%)

35 Voorbeeld XXXII

1+-Feny 1-2-(2-pyrrolidinopropy 1)-1 (2H)-isochinolon. Omge- 80 04 73 6 27 kristalliseert! uit een mengsel van diethylether en petroleum-ether. Kleurloze prisma's met een smpt. 81*°C.

Elementair analyse:

Ber.voor c22^2kl*2° “ 332,^1*9: 5 C 79,½} H 7,28; N 8,U3 (?)

Gev. : C 79,W; H 7,25; N 8,1*1 (?) l*-Fenyl-2-(2-pyrrolidinopropyl)-1 (2H)-isochinolon hydrochloride. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met smpt. 237°C (met ontl.).

10 Elementair analyse:

Ber.voor C^H^NgO.HCl = 368,910: C 71,63; H 6,83; N 7,59 (?)

Gev.: C 71,56; H 6,90; H 7,66 (?)

Voorbeeld XXXIII

15 l*-Fenyl-2-(2-piperazinopropyl)-l(2H)-isochinolon hydro chloride. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Wit kristallijn poeder met smpt. 250°C (met ontl.).

Elementair analyse:

Ber.voor C^H^NgO.HCl * 382,937: 20 C 72,11*; h 7,11; N 7,32 (?)

Gev.: C 72,26; H 7,13; K 7,20 (?)

Voorbeeld XXXIV

2- {2-(l*-Methylpiperazin-1-yl)propylj -l*-fenyl-1 (2H)-isochinolon dimaleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van 25 dimethylformamide en ethanol. Wit kristallijn poeder met smpt. 189,5°C.

Elementair analyse:

Ber. voor = 593,639: C 62,72; H 5,91*; N 7,08 (?) 30 Gev.: C 62,93; H 5,81; N 7,15 (?)

Voorbeeld XXXV

7-Chloor-l*-(p-chloorfenyl)-2-(2-N,K-diethylaminoethyl)-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 90°C.

80 04 73 6 28

Elementair analyse:

Ber. voor C^H^Cl^O = 389,328: C 61+,79; H 5,70; N 7,20 {%)

Gev.: C 61+,71; H 5,73; N 7,11+ (%) 5 7-Chloor-l+- (p-chloorfeny 1) -2- (2-N ,N-diethy laminoethyl) - l(2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. 13l+°C, Elementair analyse:

Ber. voor c21H22Cl2N20-ClA°U = 505,^02: 10 c 59,1+1; H 5,19; N 5,5l+ (%)

Gev.: C 59,27; H 5,25; N 5,63 (55)

Voorbeeld XXXVI

7-Chloor-l+- (p-chloorf enyl )-2-( 2-N ,N-di ethy land nopropyl) -1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit petroleumether. Kleur-15 loze prisma's met smpt. 107°C.

Elementair analyse:

Ber, voor C^H^Cl^O = 1+03,355: C 65,51; H 6,00; N 6,95 (55)

Gev.: C 65,68; H 6,11; N 6,87.(55) 20 7-Chloor-l+-( p-chloor f enyl )-2- (2-N,N-diethylaminopropyl)- 1(2H)-isochinolon hydrochloride. Omgekristalliseerd uit vater-vri,j ethanol. Kleurloze prisma's met smpt. 195°C.

Elementair analyse:

Ber, voor c22H2j^C12N20.HC1 1+39,816: 25 C 60,08; H 5,73; N 6,37 (55)

Gev.: C 60,18; H 5,62; N 6,1+9 (55) 7-Chloor-l+-(p-chloorfenyl )-2-( 2-N ,N-di et hylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Wit kristallijn poeder met smpt.

30 112°C.

Elementair analyse:

Ber. voor C^H^Cl^O.C^O^ = 519,1+29: C 60,12; H 5,1+3; N 5,39 (%)

Gev.: C 6θ,θ6; H 5,55; H 5,26 (J5)

35 Voorbeeld XXXVII

2-( 2-N ,N-Diethylaminoethyl) -7-methoxy-l+- (υ-methoxy fenyl) - 8004736 29 l(2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt.

16T°C.

Elementair analyse: 5 Ber. voor c23H28N203,clA0l; = kg6 >5Ö5: C 65,31; II 6,50; N 5,6h {%)

Gev. : C 65,^8; H 6,U8; N 5,53 (!?)

Voorbeeld XXXVIII

2-(2-N,N-Diethylaminoethyl)-k-ethoxycarbonyl-7-methoxy-10 1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit petroleumether. Kleur loze prisma's met smpt. U7°C.

Elementair analjrse:

Ber. voor C^II^NgO^ = 3^6,^30: C 65,88; II 7,56; N 8,09 (%) 15 Gev.: C 65,81; H 7,62; N 8,06 {%) 2-(2-N,N-Diethylaminoethy1)-U-ethoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)-isochinolon maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Kleurloze naalden met smpt. 135°C. Elementair analyse: 20 Ber. voor = U62,50U: C 59,13; H 6,5H; N 6,06 (%)

Gev.: C 59,90; H 6,50; N 6,lU (Jf)

Voorbeeld XXXIX

2-(2-N,N-Diethylaminopropyl)-7-methoxy-U-(p-methoxyfenyl)-25 1(2H)-isochinolon hydrochloride. Omgekristalliseerd uit een meng sel van ethanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. 2kk°C. Elementair analyse:

Ber. voor Ο^Η^Ν^.ΗΟΙ * U30,979: C 66,89; H 7,25; N 6,50 (*) 30 Gev.: C 66,76; H 7,28; N 6,U8 (?,)

Voorbeeld XL

2-(2-N,N-Diethylaminopropyl)-U-ethoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)-isochinolon. Omgekristalliseerd uit petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 100°C.

80 04 736 30

Elementair analyse:

Ber. voor ^20^28^20^ ~ 360,i*5T: C 66,61+; h 7,83; N 7,77 (50 Gev.: C 66,78; H 7,70; H 7,65 (50

5 Voorbeeld XLI

2-(2-N,N-Diethylamino-1-methylethyl)-U-fenyl-1(2H)-i so-ehinolon. Oragekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 95°C.

Elementair analyse: 10 Ber. voor CggHg^O - 331+,1+65: C 79,01; H 7,81+; N 8,38 (50 Gev.: C 79,10; II 7,90; N 8,25 00 2-(2-N ,N-Diet hylamino-1-me thylethy 1)-1+-fenyl-1 (2H)-i so-chinolon hydrochloride. Omgekristalliseerd uit een mengsel van 15 ethanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. 198°C (met ontl.).

Elementair analyse:

Ber. voor CggH^NgO.HCl = 370,926: C 71,2l+; H 7,31+} N 7,55 (*) 20 Gev.: C 71,16; H 7,1+5; N 7,60 (50

Voorbeeld XLII

l+-Cyaan-2- (2-N ,N-diethylaminopropyl)-1 (2H) -isochinolon. Omgekristalliseerd uit een mengsel van diethylether en petroleumether. Kleurloze prisma's met smpt. 93°C.

25 Elementair analyse:

Ber. voor C^Hg^O * 283,376: : C 72,06; H 7,1+7; N 11+,83 (50

Gev.: C 71,91; H 7,55; N 11+,79 (%) l+-Cyaan-2- (2-N ,N-diethylami nopropy 1) -1 (2H) - i sochi nolon 30 maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Kleurloze prisma's met smpt. 11+8°C.

Elementair analyse:

Ber. voor C^H^O.C^H^ * 399,1+51: C 63,15; H 6,31; N 10,52 (50 35 Gev.: C 63,31; H 6,22; N 10,1+1+ (50 8004736 31

Voorbeeld XLIII

4-Cyaan-2-(2-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon.

Omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleum- ether. Kleurlose prisma's met smpt. 141°C.

5 Elementair analyse:

Ber. voor C,cH._N,0 = 255,322: 15 17 3 C7Q,56; H 6,71; N 16,46 (%)

Gev.: C 70,44; H 6,71; N 16,59 (%) 4-Cyaan-2-(2-N,N-dimethylaminopropyl)-1(2H)-isochinolon 10 maleaat. Omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en diethylether. Wit kristallijn poeder met smpt. 177°C.

Elementair analyse:

Ber. voor C._H,„NLO.C.H.0, = 371,396: 15 17 3 444 C 61,45; H 5,70; N 11,31 (%) 15 Gev. C 61,61; H 5,78; N 11,33 {%)

Voorbeeld XLIV

2-(2-N,N-Diethylaminopropyl)-4-fenyl-7-methoxy-l(2H)-iso-chinolonmaleaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en diethylether. Kleurloze naalden met smeltpunt 98°C.

20 Elementair analyse:

Ber. voor C23H28N202*C4H404 = 480'560: C 67,48; H 6,71; N 5,83 (%)

Gev. C 67,31; H 6,66; N 5,88 (%)

Voorbeeld XLV

25 4-(p-Methoxyfenyl)-2-(2-N,N-diethylaminoethyl)-1(2H)-iso- chinolonhydrochloride hemihydraat. Herkirstalliseerd uit een mengsel van ethanol en diethylether. Witte naalden met smeltpunt 193°C Elementair analyse:

Ber. voor C22H26N2°2*HC1* 1/2 H20 = 395,933: 30 C 66,74; H 7,13; N 7,07 (%)

Gev. C 66,74; H 6,91; N 7,18 (%)

Voorbeeld XLVI

4-(p-Chloorfenyl)-2-(2-N,N-diethylaminoethyl)-1(2H)-iso-chinolonhydrochloride hemihydraat. Herkristalliseerd uit een meng-35 sel van methanol en diethylether. Wit kristallijn poeder met smeltpunt 194°C.

8004736 32

Elementair analyse:

Ber. voor C2lH23C1N2°*HC1*1//2 H20 = 400,343: C 63,00; H 6,29; N 7,00 (%)

Gev. C 62,97; H 6,17; N 7,30 (%) 5 De farmacologische werking, acute toxiciteit en farma ceutische preparaten van karakteristieke voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 worden hieronder toegelicht in vergelijking met de karakteristieke bekende verbindingen.

10 Proefverbindingen

Verbinding a: 2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolon tartraat (bereid in voorbeeld I)

Verbinding b: 2-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-fenyl-1(2H)-isochinolon hydrochloride bereid in voor-15 beeld VI)

Verbinding c: 4-cyaan-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-l(2H)-isochinolon tartraat. half hydraat (bereid in voorbeeld VXII)

Verbinding d: 2-(2-N,N-dimethylaminopropyl)-4-fenyl-1(2H)-20 isochinolon maleaat (bereid in voorbeeld XIII).

Analgetische werking

Volgens de azijnzuur strekmethode als beschreven door Koster c.s. / Fed.Pro., 18, 412 (1959)_7werd verbinding a oraal toe-25 gediend aan ddy mannelijke muizen (lichaamsgewicht 20-25 g) die de nacht voor de proef gevast hadden. 1 Uur na toediening van verbinding a werd een 0,6%'ige waterige azijnzuuroplossing intraperitonaal toegediend in een dosis van 0,35 ml per muis en het strekken van de muis werd 10 min. na de toediening van de azijnzuuroplossing 30 gedurende 10 min. geobserveerd en het percentage inhibitie werd berekend.

De verkregen resultaten zijn vermeld in onderstaande tabel A. Uit deze resultaten blijkt duidelijk dat verbinding a de pijnreactie die veroorzaakt wordt door de azijnzuurinjectie in-35 hibeerde in een dosis van 50-100 mg/kg verbinding a afhankelijk van het dosisgehalte.

80 04 73 6 33

Tabel A

Analgetische werking

Dosis Aanbal Aantal %_

Verbinding (mg/kg) dieren strekkingen inhibitie (%) 5 Vergelijking 8 36,5+6,5

Verbinding a 25 8 33,8 + 8,2

Verbinding a 50 8 16,9 +_ 4,8* 53,7

Verbinding a 100 8 10,0 +_ 2,8** 72,6 * p 0,05 10 ** p 0,01

Anti-reserpinewerking (anti-depressieve werking).

Reserpine werd subcutaan toegediend aan ddy mannelijke muizen (lichaamsgewicht 25-30 g) in een dosis van 2 mg/kg en na 18 uur vasten werd opnieuw reserpine subcutaan toegediend in een 15 dosis van 2 mg/kg. 5 Our na de tweede toediening van reserpine worden de muizen die een constante verlaging van de lichaamstemperatuur vertoonden uitgezócht en kregen deze oraal de proef-verbinding (verbinding c) toegediend, waarna met tussenpozen van 1 uur de rectale temperatuur van de muizen werd gemeten.

20 De verkregen resultaten zijn weergegeven in fig. Kal en fig. 1(b), waarin langs de vertikale as de rectale temperatuur is aangegeven en langs de horizontale as de tijdsduur en wel de eerste twee klokjes voor de toediening van reserpine (2 mg/kg s.c.) en op het schaalgedeelte de toediening van de verbinding. Met 0-0 25 is in beide figuren de vergelijkingsverbinding aangegeven en in fig. 1(a) met d-d imipramine in een hoeveelheid van 50 mg/kg p.o. en met Q -Q amtryptine in een hoeveelheid van 50 mg/kg p.o. terwijl in fig. 1(b) met & - & verbinding c in een hoeveelheid van 50 mg/kg p.o. en met A - verbinding c in een hoeveelheid van 30 100 mg/kg p.o. is aangegeven. Uit de resultaten blijkt, dat ver binding c de rectale temperatuur, die gedaald is door de voorbehandeling met reserpine significant verhoogt bij een dosis van 50 mg/kg en 10 mg/kg. Bij deze proef gebruikte men Imipramine (10,11 dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz(b,f)azepine-5-propanamine) en Ami-3 5 triptyline·(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5-ylidene)- N,N-dimethyl-l-propanamine) als goede voorbeelden van bekende ver- 8004736 34 bindingen ter vergelijking en de met deze verbindingen verkregen resultaten zijn eveneens weergegeven in figuur 1(al.

Anti-histamine en anti-cholinergisché werking Het ileum van cavia's (lichaamsgewicht 300-400 g) werd 5 geextraheerd en gesuspendeerd in een Magnusbuis die Tyrode's oplossing (verzadigd met zuurstof) bevatte bij een temperatuur van 31°C en de inhiberende werking van de proefverbindingen op de door toediening van histamine of acetylcholine opgewekte contractie werd bepaald. De behandeling met de proefverbindingen werd 30 sec. voor 10 het opwekken van de contractie uitgevoerd.

De verkregen resultaten zijn weergegeven in fig. 2(a) en fig. 2(b) voor verbinding A, waarbij in fig. 2(a) langs de verti-kale as de contractie van het ileum voor histamine wordt uitgezet en langs de horizontale as het aantal mol./l de grafiek met de 0-de *"6 15 vergelijkingsverbinding is de grafiek met 0.....10 mol./l hista- mine en de grafiek met Δ ....., 5 x 10 mol./l histamine in aan wezigheid van verbinding a. In fig. 2(b) is langs de vertikale as de contractie van het ileum door acetylcholine uitgezet met langs de horizontale as de concentratie in mol./l waarbij de grafiek met —6 2o t------—— de vergelijkingsverbinding is, de A .....5 x 10 mol./l en de A .....10 ^ mol./l acetylcholine in aanwezigheid van ver binding a. Fig. 3a geeft dezelfde resultaten voor verbinding b en fig. 4a voor verbinding c met dezelfde betekenissen als in fig. 2(a) behoudens dat resp. verbinding b en verbinding c aanwezig zijn in 25 plaats van verbinding a en het overeenkomstige is van toepassing voor fig. 3(b) voor verbinding b en fig. 4(b) voor verbinding c ten opzichte van fig. 2(b). Zoals uit deze figuren blijkt, veroorzaken de verbindingen a, b en c geen verschuiving van de door histamine veroorzaakte contractiekromme zoals bepaald aan het cavia ileum 30 naar rechts evenwijdig aan elkaar. De duidt er op, dat de verbindingen a, b en c een specifieke anti-histaminische werking bezitten. Ook bleken de verbindingen a en b een niet specifieke anti-choliner-gische werking te bezitten.

Maagsapafscheiding inhiberende werking 35 De pylorus van Wister mannelijke ratten (lichaamsgewicht 180-200 g) die 24 uur gevast hadden, werd onder ether verdoving 80 04 73 6 34a afgebonden en onmiddellijk daarna werd de proefverbinding in het duodenum toegediend. Vier uur na de toediening werd de maag verwijderd en het maagsap werd verzameld en 15 min. bij 3000 rpm gecentrifugeerd. Het volume maagsap, de pH waarde en de mate van 5 zuurafscheiding werden daarna bepaald voor de bovenstaande vloeistof.

De verkregen resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel B. Zoals uit de resultaten blijkt verlagen de verbindingen

a en c het volume maagsap en de zuurafscheiding en verhogen de pH

10 .

waarde.

8004736 35 nd <D HK * * • pH jj +!+!+! o 5 cj as co o 42 7jj " n ·* «

H nj ^ t— LA LA VO

(U sa · CM

DOC* , , , , r“ <1) ® +1 +1 +1 +1 O Ol 0 n. 2 -=T CJ OJ t-

B Ο N ® C\1 t— LA

V-/ T"·

iK

a) t~ o ir\

bd 'ö r- ^ OJ

CM Λ Λ 9S #t •h uj ο ο ο o A! cö >h is +1 +1 +1 +1

O

|s K <- VO CO OJ

p, t- C CO OJ

φ Λ Λ Λ Λ

Ό r- CO r- OJ

Ö

O

in 0

42 -K -K

•H ^ ^ Λ fd rl CJ C\J 1Λ C ·η g on r- on o «(-) d)--' Λ β Λ Λ Λ ο ο ο ο tsC ι-Η Ct η ο «5 +1 +1 +1 +1 Ρ3 ·Η Ο 02 τ) > ho *- on ia ο Η ·Η on) LA ΙΑ CO 0\ ooocd 42 Λ Κ S OJ Ο <- Ο α) o

Eh ra ft cd ft CÖ LA τ- Μ rH α ο ο b£ cd ο " " η) +2 -Ρ ο ο

llld <* ° ° ° V V

< U

ft ft Μ Μ * Ν

ra 60 •Η AJ

ra 'v. ο ο la Ο bo ο ο Ο Β *- <- V-/ bfl cd ο

C

bO ·Η bD bD

ö a) a a • pH ”~3 ·Η ·ρΗ Ο r) ·η ·ϋ tJ ö

Ö H C Ö TH

•pH O ·γΗ ·ρΗ ft 42 h0 42 42 Ο

U u U U U

O Ο Ο Ο -P

> > > > < 80 0 4 73 6 36

Anti-maagzweerwerking i) Spanningsmaagzweer

De proefverbinding werd oraal toegediend aan Wister mannelijke ratten (lichaamsgewicht 200-230 g) en daarna werden de ratten 5 vastgebonden met een staaldraad en gedompeld in water van 23°C in een vat tot de hoogte van het xifisternum van ratten. Nadat men de ratten 7 uur in water had laten staan werden de ratten afgemaakt en werd de maag verwijderd. 10 ml Van een 1%'ige formalineoplossing werd in de maagholte geïnjecteerd en de maag werd 15 min. in een 10 1%'ige formalineoplossing gedompeld om de maag gedeeltelijk te harden. De maag werd langs de grote boog daarvan opgengesneden en de gevormde maagzweer in het gedeelte van het corpus ventriculi werd waargenomen. De verkregen resultaten zijn vermeld in tabel C. Zoals blijkt uit de resultaten inhibeert verbinding a de maagzweervorming 15 die veroorzaakt wordt door restrictiespanning bij in water dompelen in een dosis van 25,50 en 100 mg met afhankelijkheid van de dosis.

Tabel C

Anti-maagzweerwerking (spanning)

Dosis Aantal zweer % 20 Verbinding (mg/kg) ratten index inhibitie

Vergelijking 6 75,8

Verbinding a 25 6 58,0 23,5

Verbinding a 50 6 48,2 36,4

Verbinding a 100 6 25,3 66,0 25 Sulpiride* 100 6 71,0

Atropine 5 6 5,3 93,0 *5-(aminosulfonyl)-N/Ü-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl/-2-methoxybenza- mide ii) Indomethacine maagzweer 30 Een 0,25%'ige indomethacine suspensie in CMC werd subcu- taan toegediend in een dosis van 20 mg/kg aan Wister mannelijke ratten (lichaamsgewicht 125-150 g) die 24 uur gevast hadden. De proefverbinding werd oraal toegediend 30 min. voor de toediening van indomethacine. Zeven uur na de toediening van indomethacine werden 35 de ratten afgemaakt door de nek te breken en de maag werd verwijderd.

7,5 ml Van een 1%'ige formalineoplossing werden geïnjecteerd in de 8004736 37 maagholte en de maag werd gehard. De lineaire maagzweer die in het slijmvliesmembraan van de maag gevormd was, werd daarna geobserveerd.

De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel D. Zoals 5 uit de resultaten blijkt inhiberen de verbindingen b en d de door indomethacine veroorzaakte maagzweer in een dosis van 50 mg/kg.

Tabel D

Anti-maagzweerwerking (indomethacine)

Verbinding Dosis Aantal zweer % 10 (mg/kg) ratten index inhibitie (mm)

Vergelijking 8 15,¼

Verbinding b 50 3 6,0 61,0

Verbinding d 50 8 U,1 73,0 15 Sucralfaat* 300 8 2,9 81,1 basisch aluminiumsaccharosesulfaat.

Acute toxiciteit

De proefverbinding werd toegediend aan ddy mannelijke muizen (lichaamsgewicht 20 - 25 g) die voor de toediening een nacht 20 lang gevast hadden. Na toediening werden de algemene omstandigheden van de muizen gedurende 7 dagen geobserveerd en de 50# lethale dosis, LD^q (mg/kg) werd bepaald. De verkregen resultaten zijn vermeld in onderstaande tabel Ξ.

Tabel E

25 Acute toxiciteit

Verbinding LD^ (mg/kg)

Verbinding a 662

Verbinding b 195 30 Verbinding c 699

Verbinding d 505

Bereidingsvoorbeelden Voorbeeld XLIV Korrels 35 Verbinding a 200 mg

Lactose 500 mg

Maïszetmeel 280 mg 80 0 4 73 6 33 ♦ -* f

Hydroxypropylcellulose 20 mg 1.0GO mg per pak

Het korrelpreparaat werd op gebruikelijke wijze bereid met gebruikmaking van de bovenstaande formulering.

5 Voorbeeld XLV///

Tabletten:

Verbinding b 100 mg

Lactose 85 mg

Kristallijne cellulose 50 mg 10 Hydroxypropylcellulose 30 mg

Talk U mg

Magnesiumstearaat 1 mg 270 mg per tablet

Het tabletpreparaat werd op gebruikelijke wijze met toepassing van de bovenstaande formulering bereid.

Voorbeeld IL Capsules:

Verbinding c 200 mg

Lactose 100 mg ^ Kristallijne cellulose 18 mg

Magnesiumstearaat 2 mg kOO mg per capsule

Het tabletpreparaat werd op gebruikelijke wijze met 25 toepassing van de bovenstaande formulering bereid.

Zoals hierboven beschreven zijn enkele van de uitgangsmaterialen met formule 2 nieuwe verbindingen. De bereidingen ' van karakteristieke voorbeelden van de nieuwe uitgangsmaterialen worden beschreven in de onderstaande verwijzingsvoorbeelden.

30 Verwijzingsvoorbeeld 1 20 g ethylester van p-chloorfenylazijnzuur, 10 g natrium-ethanolaat en 15 g ethylformiaat werden in die volgorde toegevoegd aan 200 ml diethylether en het mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd water in een gelijke hoeveelheid 35 als het reactiemengsel aan het reactiemengsel toegevoegd en na grondig schudden werd de waterige laag afgescheiden. De waterige 80 0 4 736 39 laag werd neutraal ingesteld met 2N zoutzuur en de vrijkomende olieachtige stof werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water en het oplosmiddel werd afgedestilleerd waardoor 1U,2 g ethylester van p-chloorfenyl-(s< -formyl)-azijn-5 zuur met smpt. 50°C werden verkregen.

Daarna werden 1^,2 g ethylester van p-chloorfenvl-(o£-formyl)-azijnzuur en 6,5 g urethaan toegevoegd aan 50 ml tolueen dat 0,3 ml geconcentreerd zwavelzuur bevatte, en het mengsel werd onder terugvloeiing verhit terwijl water werd afgedes-10 tilleerd dat tijdens de reactie gevormd werd, tot er geen verder water afdestilleerde. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu werd nog heet geëxtraheerd met diethylether. Het oplosmiddel werd van het extract afgedestilleerd waardoor 13,7 g ethylester van p-chloorfenyl-( oC-ethoxycarbonylaminomethyleen) 15 azijnzuur met smpt. J2°C werden verkregen.

Daarna werden 13,7 g ethylester van p-chloorfenyl-( sX-ethoxycarbonylaminomethyleen)-azijnzuur toegevoegd aan 50 ml difenylether en het mengsel werd 3 uur onder terugvloeiing verhit. Na afkoelen werden benzeen en petroleumether aan het reactiemengsel 20 toegevoegd en de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van dimethylformamide en ethanol waardoor 7 g 7-chloor-^-ethoxycarbonyl-1(2iï)-isochinolon met smpt. 2^3°0 werden verkregen als kleurloze prisma's.

Elementair analyse: 25 Ber. voor'C12H10C1H03 - 251,671: C 57,27; H U,01; N 5,57 (%)

Gev.: C 57,36; H U,05; N 5,53 (*)

Verwijzingsvoorbeeld 2

De in verwijzingsvoorbeeld 1 beschreven methode werd 30 herhaald maar met gebruikmaking van de ethylester van p-methoxy-fenylazijnzuur als uitgangsmateriaal in plaats van de ethylester van p-chloorfenylazijnzuur, en de verkregen kristallen werden omgekristalliseerd uit een mengsel van dimethylformamide en ethanol waardoor l+-ethoxycarbonyl-7-methoxy-1(2H)-isochinolon 35 werd verkregen met smpt. 191°C als kleurloze prisma's. Opbrengst 6k%.

80 04 736 * ho

Elementair analyse:

Ber. voor = 21+7,253: C 63,15; H 5,30; N 5,66 (%}

Gev.: C 63,27; H 5,23; IT 5,72 (%) 5 Verwi.j zings voorbeeld 3

De in verwijzingsvoorbeeld 1 beschreven methode werd /enyl . .

herhaald maar met gebruikmaking van p-methoxVacetonitrile als uitgangsmateriaal in plaats van de ethylester van p-chloor-fenylazijnzuur, en de verkregen kristallen werden omgekristal-10 liseerd uit een mengsel van dimethylformamide en ethanol waardoor l+-cyaan-7-methoxy-1(2H)-isochinolon werd verkregen met smpt.2cl°C. Opbrengst 58$.

Elementair analyse:

Ber. voor = 200,199: 15 C 66,00; H U,03; IT 13,99 {%)

Gev.: C 66,16; H U,20; *i 13,38 (¾) — Yerwi.jzingsvoorbeeld 1+

Een mengsel van 19 g l+-carboxy-1 (2H)-isochinolon, 10 ml geconcentreerd zwavelzuur en 1 1 n-butanol werd 20 uur onder terug-20 vloeiing verhit. Het oplosmiddel werd afgedestilieerd en petroleumether werd aan het residu toegevoegd, waarna men het mengsel liet staan. De vastgeworden stof werd afgescheiden door filtreren en omgekristalliseerd uit een mengsel van n-butanol en petroleumether waardoor 17 g l+-n-butoxycarbonyl-1(2H)-isochinolon 25 werden verkregen als kleurloze naalden met smpt. 170°C.

Elementair analyse:

Ber. voor C^H^NO^ = 21+5,201: C 68,56; H 6,16; N 5,71 (%)

Gev.: C 68,62; H 6,11; N 5,58 (%).

80 04 73 6

Claims (3)

1*1 1. 1(2H)-Isochinolonverbindingen met formule 1, waarin Y waterstof, chloor of een methoxygroep is, Z een rechte of vertakte keten tweewaardige verzadigde alifatische koolwater- 5 stofgroep met 2 - h koolstofatomen is, R1 een cyaangroep, een korte keten alkoxycarbonylgroep, een carbamoylgroep, een N-ge-substitueerde carbamoylgroep, een fenylgroep of een gesubstitueerde fenylgroep is, waterstof of een korte keten alkylgroep is,^ R^ een korte keten alkylgroep is of R^ en R^ tezamen met het 10 stikstofatoom waaraan zij gebonden zi.jn een heterocyclische groep vormen, alsmede zuuradditiezouten daarvan.

2. 2- (3-N ,N-Dimethylaminopropyl) -l*-feny 1-1(2H)-isochinolon of een zuuradditiezout daarvan volgens conclusie 1.

3. 2-(M,Γί-Dimethylaminoethyl)-U-fenyl-1 (2H)-isochinolon 15 of een zuuradditiezout daarvan volgens conclusie 1. 1*. l+-Cyaan-2-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1 (2H)-isochinolon of een zuuradditiezout daarvan volgens conclusie 1. 5. 2-CMÏ ,R-Dimethylaminopropyl)-U-fenyl-1(2H)-isochinolon of een zuuradditiezout daarvan volgens conclusie 1. 20 6, Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als aktieve verbinding een 1(2H)-isochinolonverbinding met formule 1, waarin Y waterstof, chloor of een methoxygroep is, Z een rechte of vertakte keten tweewaardige verzadigde alifatische koolwaterstofgroep met 2-1+ koolstofatomen is, R^ een cyaangroep, 25 een korte keten alkoxycarbonylgroep, een carbamoylgroep, een N- gesubstitueerde carbamoylgroep, een fenylgroep of een gesubstitueerde fenylgroep is, Rg waterstof of een korte keten alkylgroep is, R^ een korte keten alkylgroep is, of Rg en R^ samen met het stikstofatoom waaraan zij gebonden zijn een heterocyclische groep 30 vormen, of een zuuradditiezout daarvan, in voor toediening geschikte vorm bevat. 80 04 736