DE2359820A1 - 1-aminomethyl-2,2-diarylcyclopropancarbonsaeureamid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

9'212/73/Dr.U/dr " 2359Q20

H.9112- cas 42 GB No. 55.276 vom 30· November 1'972

HEXACHIMIE

128, rue Danton ·

92504 Rueil-Malma.ison / Prankreich

"l-Aminomethyl-2,^-diarylcyclopropancarbonsäureamid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die'vorliegende Erfindung betrifft l-Aminomethyl-^^-diarylcyclopropaheärbonsäureamid-Derivate, deren -Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere als Therapeut ika. Ferner betrifft die"Erfindung die für die Synthese von l-Aminomethyl-2 ₃ 2-diarylcyclopropan-carbonsäureamiden erforderlichen Zwischenprodukte.

.Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind a) l-Aminomethyl-2,2-diaryIcyclopropancar-bonsäureamide

409 823/1180

der allgemeinen Formel

CH NR¹R². COMK

(D

in welcher R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt,

1 2
die Reste R und R gleich oder verschieden sind und jeder ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralky!gruppe bedeutet, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden·sind, einen 5-bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann, sowie b) ihre Säureadditionssalze.

Das Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatom sein, wobei Fluor-, Chlor und Bromatome bevorzugt sind. Die niedere Alkylgruppe ist eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Die.gemäß Erfindung bevorzugte Aralkylgruppe ist eine

409823/1 180

Benzylftruppe. - „„..·■--■

1 2 Die N-heterocyclischen ,Gruppen NR^R-.\können ein zweites Heteroatom enthalten/'¹W-Te v'O, S 0\d N;'^±e"k"önnen ebenso

durph- niedere Alkylgrttppen,. od^er niedere Hydroxyalkylgruppen

' "" 1 2

substituiert sein. Als hefeero'cyclig.phe NR R -Gruppen seien die Pyrrolidino-, Morpholino-, 'fhiomoVpholi'no-, 3.5-Dimethylmorpholino-, Piperidino-, 4-Methy!piperidino-, Piperazino-, VMeth.ylüiperazino-, 4-ß-Hydroxyethylpiperazino- und die .A.z_e.p.lno.sruppe angeführt.

,Un^er^Additionssalzen versteht man Säureadditionssalze ■ ..UQd. Ammoniumsalze^ Die Säureadditionssalze werden, ausgehend von der .freien Base, nach einem an sich bekannten Verfahren, _:„ ,insbesondere durch .Reaktion mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, erhalten. Die für die Bildung der Additionssalze verwendbaren Säuren schließen Chlorwasserstoffs'äure, Schwefelsäure,Phosphorsäuren, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure. Cyclohexylsulfaminsäure, Ameisensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acety!asparaginsäure," N-Acetylglutaminsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Apfel-"' säure, Fumarsäure, Milchsäure, Benzoesäure uhä Zimtsäure'"""' ein. Die Ammoniumsalze werden erhalten, indem mäh'vörr'der■""' freien Base oder einem Säureadditionssalz ausgeht. Unter den Ammoniumsalzen sei insbesondere das JödmethyTat'/erwähnt.

- S 409823/1180 ^_{n w}_, _{f: r} ,, , _ „ _

OWQiNAL

-H-

Das Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Aminonitriläthylen-Verbindung der- allgemeinen Formel II . .-.:;..■

,CH₂-NR¹R²

H₂C=C;

(II)

1 2
worin R und R die obenstehende Bedeutung besitzen, mit einem Diary!diazomethan der allgemeinen Formel-

(III)

worin R die obenstehende Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur desselben, .vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen umsetzt, und b) die Nitrilgruppe des so erhaltenen Produktes der allge-

409823/1180

meinen'Formel

(IV)

in welcher R₃ R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzenj mit Chlorwasserstoffsäure zu einem Amid der allgemeinen Formel I hydrölisiert·. · .

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion a) in Heptan oder in Chloroform durchgeführt und die Reaktion b) wird bewirkt, indem man im Verlaufe eines Zeitraumes von ungefähr 15 Stunden 0,2 Mol des Nitrils IV mit 200 cirr konzentrierter Chlorwasserstoff säure (d = 1,18) bei 50 C umsetzt.

Bei-'der Reaktion b) kann' man entweder von dem Nitril IV ' oder von einer äquivalenten Menge' eines Säureadditionssalzes des Nitrils,'" insbesondere des Chlorh-ydrateS oder des Maleates, ausgehen. Das endgültig erhaltene Amid der allgemeinen Formel I wird sodann nach einem bekannten Verfahren isoliert: Alkalischmachen mit Natriumcarbonat, Extraktion mit Chloro-

409823/1180

form, Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des
Lösungsmittels und Umkristallisation.

Die neuen Zwischenprodukte sind Nitrile der allgemeinen -:

Formal IV und deren Säureadditionssalze, insbesondere das Chlorhydrat und das Maleat.

Die Aminonitrile der allgemeinen Formel II werden durch Mannieh-Reaktion aus Cyanessigsäure und einem geeigneten

1 2
Amin der allgemeinen Formel HNR R unter Verwendung von .

Dioxan als Lösungsmittel erhalten [vgl. Bull. Soc. Chim;·, (1971), Faszikulus H₅ Seiten 4l6O ff.].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre nicht toxischen Additionssalze sind therapeutisch wirksame Verbindungen, und insbesondere wirksam als anticholinergische und krampflösende Mittel und/oder wirksam gegen die pärkinson'sche Krankheit.

Es wird vorgeschlagen, zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Zubereitungen zumindest eine der erfindüngsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein nicht toxisches Additionssalz derselben in einer pharmazeutisch wirksamen Menge mit einem physiologisch annehmbaren Trägerstoff zu verwenden.

409823/1180 " ⁷ "

— "7 _'

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur besseren Erläuterung * der vorliegenden Erfindung, sollen diese jedoch nicht beschränken. -\-\~ _ Γ" ·. - ,Λ:.- :.· .·.--..* '.-:-■.■ -..-■■-..■ -.--.·'■

Die Beispiele 1 bis 3 behandeln die Herstellung der Aminonitrile der., allgemeinen Formel Ii₅ die neue; Verbindungen

Beispiel 1 2- (H-Methy lp-iper.azinome.thy 1) -acry Initri 1 . _

Formel"II; HB¹R²- c M -N-CH,. _,..--. . . _;;.._

Zu 0,5 Mol Cyanessigsäure in 150 cm^ Dioxan fügt man bei 0⁰C 0,5; Mol M-Methylpiperazin hinzu ₃ wobei, man die Temperatur bei 0⁰C. hält. Dann ,setzt man 1 Mol Formaldehyd in. 30 ,^-iger-., wässeriger Lösung hinzu. Wenn die exotherme. Re-akt-ion .abgeklungen, ist>. setzt, man das Rühren fort, bis das Entweichen von Kohlendioxid beendet ist (ungefähr . 2 Stunden). Man fügt dann 200 crn^ Wasser hinzu, extrahiert mit. Äther* trocknet über Magnesiumsulfat., verdampft. den Äther...-unter "Vakuum und destilliert.. .

Ausbeute.: . 8^ % ., Kp^_{11 mm H} - 120_; bis. 12.3°C

Analyse: .--.,. -. ■

Berechnet: 25, ¹I % N "

Gefunden: 25,47 £N -■ ',

409823/.1180

Beispiel 2

2-Azepinomethy!-acrylnitril Formel II; NR R = Azepinogruppe Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1 und ersetzt das N-Methylpiperazin durch Azepin^(0,5 Mol).

Ausbeute: .83 *' ., . . ■ . ^KP ·. 15 _mm. hp·- ^{= 115 bis 120}°^c Analyse:

.Berechnet: .. ,17,08 % N Gefunden;. . .16,96 # N

Beispiel 3

2-(N-Methylbenzylaminomethyl)-acrylnitril

Formel II; MR¹R² = N (CH₇)CH₅C^Hp .Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1 und ersetzt das N-Methylpiperazin durch IT--Methylbenzylamin.

Ausbeute:	79 %	15	,05	%	N	Kp. c	s 110 bis 1
Analyse:.,		15	,09	%	N
Berechnet:
Gefunden:
	j,1 mm ί

Die Beispiele h bis 13 behandeln die Herstellung der Nitrile.

409823/1180

- Q

der allgemeinen Formel IV. -- '

Beispiel IV " -" "■" * ^: "- - "

l-Dimethylaminomethyl-2 ,2--diphenylcyclopropancarbonitril '

Formel IV; R = H₃ NR¹R² =^:N(CH,')₂ '

Zu Ο.Ί Mol Dipheny!diazomethan der allgemeinen Formel III in 250 cm^ Heptan fügt man Ö₃k Mol' 2-Dimethylaminomethyläcrylnitril der allgemeinen Formel II hinzu und erhitzt dann bis zur Entfernung am Rückfluß (ca. 6 Stunden). Man verdampft das Heptan und nimmt in Petroläther auf, wobei das Produkt kristallisiertj filtriert, wäscht in Pentan ,und trocknet. ■

Ausbeute: 76 % Fp. = 98⁰C

Analyse: ' ' " " i '" ' " '

Berechnet: 10,01 % N

Gefunden: 10,19 IN

Beispiel V

l-Diäthylaminomethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonitril · * Formel IV; R=H, MR¹R² : N(C₂Hc)₂

Man arbeitet wie im Beispiel H angegeben, wobei man jedoch das 2-Dimethyla.minomethy!acrylnitril durch 2-Diäthylaminomethy!acrylnitril (0,4 Mo!) ersetzt.

409823/1 18Q -ώ₅ ιλ, ;■ $;-.:.>; ^ - ίο -

Herstellung des Chlorhydrates -

Der Rückstand vom Abdampfen des Feptans wird mit 200 cm Äther aufgenommen und dann durch Zupabe von Äther.HCl bis zu einem p_H~Wert von 1 angesäuert. Das Produkt kristall!-, siert., und man filtriert, wäscht mit Äther und trocknet. Anschließend wird in Isopropanol unkristallisiert.

Ausbeute: 75 '%■ ■ ' ' Pp.= 220°C

Analyse:

Berechnet: 8,22 % H '

Gefunden: 8.3 ^K^-

Beispiel

l-Pyrrolidinomethyl-2 _?2 -diphenylcyclopropancarbonitril

12 - ■

Formel IV; R=H, NR R = Pyrrolidinogruppe

Man arbeitet wie im Beispiel 4, wobei man jedoch das 2-Dimethylaminomethylacrylnitril durch 2-Pyrrolidinomethylacrylnitril (O₅H Mol) ersetzt. . ■ " .." Herstellung des Maleats

Der Rückstand vom Abdampfen des Feptans wird.mit .0,4 ΓΊοΙ Maleinsäure in 250 cm" Äthanol aufcenommen, anschließend fällt man das Produkt durch Zugabe von 250 cm⁵ Ether ausy filtriert, wäscht mit Äther und kristalliert aus Äthanol

um. """"'"■■■ '

4 0 9 8 2 3/1180 "^ " ⁿ "

Ausbeute: 71 %

Analyse: '■" 9 -"'.-. ^; . · '■-_..;-Berechnet:- -..---:ϊβΐ7::-:%■ N--,■-,.-

B;-e-y.i s -p i-e.-l,·,.-, 7

l-Piperidinomethyl-^jgtdip^ertylcyclopropäncarbonlferil .._, ; Formel IV; R = H, NR¹R² = Piperidinogruppe _t, . .

Ilan arbeitet v?ie in Beispiel U₃ wobei, man j.edoch das,.,, 2-Dimethylaminomethy!acrylnitril durch.2rPiperidinomethyl7 . acrylnitril (o,4 Mol) ersetzt.

Ausbeute: 70 % Fp. s 121⁰C

Berechnet: 8,8$-:-£-·£!.-,..-t ■; ? ■«. -.-_:- ...:"■-■

Cefundeiaii- -.1-^--8-.^T- 4l:r-_v .;; >■■.',■,-·.'-.- ,.-'■

wie ipic Beispiel.fi f wgb.ei man. jedoch .das 2--Djjnethylarainome thy ^acrylnitril^.durch ^-Mgrpholinomethylacrylnitril (0,4 Mol) ersetzt. Nach Abdampfen des Heptane-

4 098237 1 ted -^ : . > ,, -, "-¹² "

wird der Rückstand in einer ^TTischung von Xthylacetat-Petroläther (70 : 30) unkristallisiert.

Ausbeute: 69 < Fp.= l44°C ·..·-......

Analyse:

Berechnet: 8,79 X-N . . . -

Gefunden: 8,83 % 11

■ '' " P- e i s ρ ί e 1 9 - . . · .

!-(M-Met.hy-lbenzylaminomethyD-gjS-diphenylcyclopropancarbonitril ■ . ■ . ,

Formel IV; R = H, NR¹P.² = IT (CH₃)CII₂C₆H₅

I1a.n arbeitet wie im Beispiel 4, wobei man jedoch das

2-Dimethylaminornethy!acrylnitril durch 2- (ΓΙ-Methylbenzylaminomethyl)-acrylnitril (0,4 Mol), hergestellt nach.. Bjei.7. spiel 3, ersetzt. Mach Entfärbung kristallisiert das.Produkt beim Abkühlen aus den Reaktionsgemisch aus; man filtriert, ab und kristallisiert aus Methyläthy!keton um.

Ausbeute: 70 % Pp.=l68°C

Analyse:,

Berechnet: 7,95 % N

Gefunden: , 7,87..^ N .

4Q9823/1 180 _: ,- π .;.■ :. .

BAD OWQi-NAL

Beispiel 10 '

1 - (IT-Methylpiperazinoriethyl)-2 ^-diphenylcyclopropancarbonitril " ■ .-■'■"

12

formel IVr. TV = H₅ NR R = N N-CH, ■

Man arbeitet wie im Beispiel 4, wobei man jedoch das 2 "Dimethylaninonethy!acrylnitril durch 2- (II-Methylpiperazinomethyl)-acrylnitril (0,4 MoI)₃ hergestellt nach Beispiel ersetzt. Nach· Abdampfen des Heptans wird der Rückstand aus einer Mischung von Kther-Petroläther (70 : 30) umkristallisiert. .; "^:-

Ausbeüte: 69 % ' ' Fp. - 113°C '

Analyse':'

Berechnet; 12,7 % ί·^τ ' "

Gefunden: '' 12.68 %'K ' "■'■■■■.■■■■

Beispiel 11

l-Azepinonethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonitril ^; Formel IV; R = H, NR¹R = Azepinqgruppe Man arbeitet wie im Beispiel 4, wobei man jedoch das 2-Dimethylaminomethy!acrylnitril durch 2-Azepinomethyl

"409823/1 180

lh -

acrylnitril (O₃U MoI), hergestellt nach Beispiel 2, er setzt. Der Rückstand vom Abdampfen des Heptane wird in einer Mischung von Isopropylacetat-Pentan (70 ; 30) um kristallisiert.

Ausbeute: 67 % Pp .=

Analyse:

Berechnet: 8,48 * M Gefunden: 8,57 % M

Beispiel 12

l-Dimethylamino;rrtethyl-2₃2-di--p-tolylcyclgpropancarbonitril Formel IV; P = CH,, IJR¹R² = -N(CH₃J₂

Man arbeitet wie im Beispiel 4 mit dem Unterschied, daß man 0,H '!öl Di-p-toly!diazomethan in 250 cm Chloroform mit 0ji( T-IoI 2-Direthylaminomethylacrylnitril umsetzt.. Mach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand mit 250 cm. Pentan aufgenommen, das Produkt kristallisiert, abfiltriert, mit Pentan gewaschen und getrocknet.

Po. = 97°C

Ausbeute:	65 5	9,	2 Ji	TI
Analyse:		9,	13 %	N
Berechnet
Gefunden:

409823/1180

B-e i g--p i^re 1 -·' 13 '

1 -Piperidinomethy 1-2'; 2 ~d.i - ρ ~ chlor pheriy Icy clopropariigarboriitril

Formel IY; ^ = ^I₃ IT*¹** = V. . >

i'an arbeitet wie im Beisoiel iJ mit den Unterschied, daß-; V man 0.4 "ToI Di-p-chlorphenyldiazomethan in 250 cm^ Ghloro·* form mit C,k ⁿ-lol 2-Piperidinomethylacrylnitril umsetzt·. ;.'■ üerstellunp· des Chlorhydrats

Mach Abdampfen des Chloroforms, wird .der Rückstand mit 200 cnr Ethanol aufgenommen; man fügt ^ther.HCl bis zu einem p„-Wert

"I' u'n'C^^ än^:s"'chlie.Bejid./2P9-. cm·^ \ther zu:;, nach-Auskristallisieren des Produktes filtriert· man ab, wäscht mit gthei" ■ - ■ und liraistallisiert ^rin 95-?-icem Adkohol" uni -·■- :.-*.- -..>

Analyse :-'"·''ί·-

Die Beispiele 14 tii's- 23 behandeln die Amide der allge~ _v 'meinen Formel I. - ._:.. _v

- 16 ' 4O9823/Ί 180 >■■ - ,

■; 3 « C

Beispiel 1-4-

l-Dimethylaminomethyl--2 , 2 -dipbenylcyclopropancarbonsäureamid

Formel I; π = H₅ NR¹R² = N(CH,)₂

-^Man erwärmt eine ^ischunf von 0,2 Hol des Fitrils der allge meinen'Formel IV, hergestellt nach Beispiel 4. und 200 cm ^ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (d = 1^18) 15 Stunden lanp; auf 5O⁰C. Man macht mit Natriumcarbonat alkalisCh₁ extrahiert mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Chloroform im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Cyclohexan-Petroläther (60 :.Ίθ)..".; umkristallisiert.

Ausbeute: 3^ % Pp. = 15¹» bis 155°C

Berechnet: 9»51 %N ' '

Gefunden: ' - 9,^2 % N - '

B e i^: spie j 15

l--Diäthylaminomethyl-2_J2-di'phenyleyclopropancarbönsäureaTnid Formel 1; R = H, MR¹H² =■ N(C₂-Hg)₂

Man arbeitet vrie im Beispiel m_t v/obei man jedoch das l-Dimethylaminomethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonitril -

409823/1180 _n ' ¹⁷

durch das Ghlorhydrat des Produktes aus Beispiel 5 (0.2 Mol) ersetzt.

Herstellung des Methansulfonates

Nach Abdampfen des Chloroforms nimmt man den Rückstand mit

einer Mischung von Kt'her-Petroläther auf. Das Produkt

kristallisiert aus und man filtriert ab und trocknet. Die kristalle werden mit 100 crrr Isopropanol aufgenommen und anschließend werden 0,2 Mol Methansulfonsäure in 200 cnr £ther zugefügt, .das kristalline Produkt trituriert, ab-

filtriert und aus einer Mischung von isopropanol-Sther (70 : 30) umkristallisiert.

Ausbeute; 31 % .. . Fp. =.2O8°C Analyse: . ' ,

' Berechnet: 6-7 % N Gefunden: 6,63* N-

Herstellung des Jodmethylates

Man nimmt 0,1 Mol des vorstehenden Methansulfonates mit

110 cm^ In-NaOH auf. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und treibt das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 150 cirr Aceton aufgenommen und· zu dieser Lösung 0,12 Mol Jodmethyl zugesetzt. Man läßt 3 Stunden stehen, filtriert, wäscht, mit .Ace.tjon und trocknet.

Ausbeute: 92 % Fp. = 2.6O°C . .

4Ö9823/1 1'8O

befunden: 6,10 % N - i8 -

SAD Of⁸IlQiNAU

In gleicher V^Teise stellt man das Chlorhydrat des Produktes aus Beispiel 15 her.

Beispiel 16

l-Pyrrolidinomethyl^^-diphenylcyclopropancarbonsäureamid

1 2 Formel I: ^ = FI₃ NR R = Pyrrolidinopruppe.

Man arbeitet wie im Eeispiel I¹I,-.wobei man jedoch das l-Dimethylaminomethyl-2 .2-diphenylcyclopropancarbonitril durch das Haleat des 1--Pyrrolidinomethyl~2,2-diphenylcyc.lopropancarbonitril (0,2 Γ-ίοΙ). hergestellt nach Beispiel 6_S ersetzt. ITach Abdampfen des Chloroforms nirmt man den Rückstand mit Äther auf, filtriert das ausgefällte Produkt ab' und trocknet, und kristallisiert anschließend aus einer Mischung von Chloroform-Petroläther (65 : 35) um.

Ausbeute: 37 % ..Pp. = 182°C

Analyse:

Berechnet: 8,75 ■% ti . .

Gefunden: 8,87 T- V-

Beispiel 17 l-Piperidinomethyl-^^-diphenylcyclopropancarbonsäureamid

A09823/ 1 1 80 ^

QftiGINAL

12 Forme.l T- ? = P.. m¹* = M

^Mari arbeitet wie ir Beispiel I^,, wob'ei man jedoch das l-Dimethylamnomethyl-2 ,2-diphenyIcyclopropancarbonitril durch 1-Piperidiononet hy l-2-₅2-dip;h6ny Icy c lopropancarbonitril (O; 2 MoI), herrestellt nach Beispiel 7, ersetzt. Nach Abdampfen -des Chlorof orrns-ninnt nan 'mit >'ther auf ₃; filtriert die !.Kristalle ab und .-kristaillsiert anschließend .in feiner "ischunr .aus Ghloroform--Pe.troläthe;r (65 : 35) um. . ,_; ■■ ■-

Ausbeute; Ml %· <■ - - ..-...- Fp. =

Analyse:. - - :■■-.- . -. _{; v}- ■ .-■■-

Berechnet. . - 8,37 ■?. N-_:. -. , ·-·

Gefunderi: -.. 8^0..-? N^ _ - · -

■ ·-.· B e i s ρ i e .1

l--1orpholinonethyl-2,2 -dipheny Icy clopropancarbonsäure, amid

1 ? Formel I: τ? = H, MV

' Man arbeitet wie .im Beispiel Ik, wobei man jedoch .das l-riimethylariinomethyl·-^,,, 2-rdipheny Icy cloprQpanqarbonitjril durch 1 -F-iorpholinomethyl-2,2-dipher.ylcyclopropancarbonitril

■ -.-. 409823/1180 -.- ~ ²⁰ ~

(0.2 Mol), hergestellt nach Beispiel 8- ernetzt. Fach Abdampfen des Chloroforms nirrnt τη an r>en ^Pftc!cstan(.1 ir '''ther auf, filtriert das ausrefn'llte Produkt ab und kristallisiert in einer '-lischunr aus Chloroforn-Petroläther (70 : 30) um.

Ausbeute:	57 7	8	,33 % *ϊ.	Fp.	= "216°C
Analyse:		8	,21 % 11
Berechnet
Gefunden:

P e i s ρ i e 1 19

l-(N-MethylbenzylaminoTneth.y-l)-2;,2-d3phenylcyclopropancarbonsäureamid

Formel I · π = H, N^¹P² = ₃₂g

Man arbeitet wie in Beispiel 1*1. wobei nan jedoch das l--Dinethylaninomethyl--2j2~diphenylcyclopropancarbonitril

durch l-'(lT-r-^Tethylbenzylaminomethyl) -2₃2-<jiphenylcyclopro·-

pancarbonitril (0.2 "-ToI), hergestellt nach Beispiel 9,

ersetzt, "ach ibdairpfen des Chlorof orris v.'ird der Rückstand

in ^thylacetat unkristalliciert.

Ausbeute; >4Q f Fp. =' 1"60⁰C

Analyse:

Berechnet: T-. 56 ^r' "

befunden; 7. l|Q % II

409823/1180 BAD OWQ^AU - 21

Beispiel 20

i-(N--Methylpiperazinomethyl)-2_J2-diphenylcyclopropanearbonsMureamid

Formel I;' R = H₃- NR¹R² = N

Hart arbeitet wie im Beispiel 14, wobei man jedoch das l-Pimetliylaminomethyl-^^-.diphenylcyclopropancarbonitril durch 1-(N-Methylpiperazinomethyl)-2 j 2-diphenylcyclopropancarbonitril (0^2 MoI)₃ hergestellt nach Beispiel 1O₁ .ersetzt. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand mit Äther aufgenommen, die Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 38 % Pp. = 226°C

Analyse:

Berechnet: 12,01 % Il .

Gefunden: · -12,17 % N

Beispiel 21

l-Azepinomethyl-2.,2-diphenylcyclopropancarbonsäureamia .

1 2
Rormel I; R = H₃ NR R = Azepinogruppe ?-Tan arbeitet x^ie im Beispiel Ik, wobei man jedoch das

409823/1180 - 22 -

l-Dimethylaminomethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäurenitril durch l-Azepinomethyl~2,2-diphenylc3relopropancarbonitril (0,2 MoI)₃ hergestellt nach Beispiel 11, ersetzt. Nach Abdampfen des Chloroforms wird der Rückstand mit Fther aufgenommen: die gebildeten Kristalle v/erden abfiltriert und in einer Mischung von Chloroform-Petrolnther (60 : umkristallisiert.

Ausbeute: 39 % Fp.

Analyse:

Berechnet: 8,05 % N

Gefunden: 7_a98 2 F

Beispiel 22

l-Dimethylaminomethyl-2,2-di-p-tolyleyclopropancarbonsäureamid

Formel I; R = CH,, NR¹^² = N(CH,)₂

Man arbeitet wie im Beispiel 14. wobei man jedoch das l-Dimethylaminomethyl-2,2"diphenylcyclopropancarbonitril durch l-Dimethylaminomethyl-232-di-p-tolylcyclopropancarbonitril (0,2 Mol), hergestellt nach Beispiel 12, ersetzt.

Herstellung des ^aleates
Nach Abtreiben des Chloroforms wird der Rückstand mit

409823/1 180

- 23

'"'ther aufgenommen: das auskristallisierte Produkt wird abfi-ltriert und ^trocknet. Der Rückstand wird mit einer siedenden Lösunr von. 0,2 Mol Maleinsäure in 150 cirr· Iso-· propanol aufgenommen un'd anschließend 2OQ crrr Kther zugefügt; das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und aus 95 $-ip;em Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 41 % Fp. = 2O3°C

Analyse:

Berechnet:' 6,39 %.'N

Gefunden: 6.27 % N

Beispiel 23 -

1-Piperidinomethy1-2,2-di-p-chlorphenylcyclopropancarbonsäureamid

Formel I; R = Cl, MP¹R² = N

Man arbeitet wie ^-im Beispiel lH, wobei man jedoch das , l-Dimethylaminomethyl™2-_J2-diphenylcyclopropanqarbonitril durch das Chlorhydrat des l-Piperidinomethyl-2,2-di~p-. chlorphenylcyclopropancarbonitrils (0,2 Mol), hergestellt nach Beispiel 13, ersetzt. Nach Abdampfen des Chloroforms nimmt man den Rückstand mit Äther auf, filtriert die Kristalle ab und kristallisiert sie aus einer Mischung von Chlopoform-

409823/1180 " .

Ph -

Petroläther (70 :. 30) um.

Ausbeute: 28 % Pp. = 211°C

Analyse:

Berechnet: 6,95 % N Gefunden : 7,03 % N

Nachfolgend werden die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen wiedergegeben-, die man mit den erfindungsgemaßen Produkten der allgemeinen Formel 1 durchgeführt hat. Bei den nachstehenden Versuchen wurden die Produkte in Form ihrer freien Base verwendet, es sei denn, daß ausdrücklich etwas anderes erwähnt ist.

1) Akute Toxizität

Die zu untersuchenden Produkte wurden an Lose von zwei Mäusen (S) und zwei Ratten (R) SPF auf intraperitonealem Wege verabreicht. Man notiert sieben Tage nach der Behandlung die Sterblichkeit.

Die nachfolgende Tabelle I gibt die dosis letalis 0 (DLq) und die dosis letalis 100 (DL^₀₀) der Produkte der Beispiele 14 bis 23 wieder.

2) Qxotremorin-Antagonismus

Lose von 6 Mäusen SPF im Gewicht von l6 bis 22 g erhielten auf intraperitonealem Wege die zu untersuchenden Produkte

409823/118 0 -25-

und dreißig Minuten später 0,5 mg/kg Oxotremorin ebenfalls auf intraperitonealem Wege. Es wird gemessen: Die Rektaltemperatur mittels eines Thermoelementes, die Inhibierung des Zitterns, die Speichelfiüssigkeitsabsonderung, wobei man die Intensität des Phänomens mit den Noten 0 bis 3 beurteilt.

Die nachfolgenden Tabellen II bzw. III geben jeweils den Prozentsatz, der Inhibierung der-Hypothermie und des Zitterns im Vergleich zu den Versuchstieren, die nur Oxotremorin erhalten haben. .

Die nachfolgenden Tabellen IHa und IHb geben den Prozentsatz der Inhibierung der Speichelflüssigkeitsabsonderung und der Tränenflüssigkeitsabsonderung des Chlorhydrates und des Jodmethylates des Produktes aus Beispiel 15 wieder.

3) Acetylcholin-Antagonismus

Beim isolierten Ileum des Meerschweinchens

Die Lebensfunktionen eines Ileum-Stückes vom Meerschweinchen v/erden in einer belüfteten, auf -37 C gehaltenen Tyrode-Lösung aufrechterhalten. Man provoziert eine Kontraktion durch Zugabe einer Acetylcholin-Lösung zu der Nährflüssigkeit derart, daß die Konzentration in drr Nährflüssigkeit 0,02 γ/ml beträgt.

Man mißt "die Kontraktionsinhibierurig nach dem vorhergehenden Kontakt mit einer Lösung der zu untersuchenden Produkte.

40-98-23/1130

Die nachfolgende Tabelle IV gibt den Prozentsatz der Inhibierung als Punktion der Konzentrationen des Produktes in der Nährlösung an.

Acetylcholin-Aerosol

Meerschweinchen im Gewichte von 350 bis 500 g erhielten die zu untersuchenden Produkte auf intraperitonealem Wege 30 Min.

/cholin vor der 5 Min. langen Einwirkung eines Acetyl'-Aerosols in

einem abgeschlossenen Räume. Man zählt die Anzahl der Tiere, die einen Bronchospasmus erleiden. Die nachfolgende Tabelle V gibt den Prozentsatz der Inhibierung als Punktion der verabreichten Dosen wieder.

*Q Antikataleptische Aktivität

Lose von 6 Ratten erhalten auf intraperitonealem Wege 12,5 mg/ kg Prochlorpemazin. Die zu untersuchenden Produkte werden auf intraperitonealem Wege 2 Std.. nach dem Prochlorpemazin verabreicht. Man bewertet die Katalepsie nach Boissier .und Simon mit + oder -. Man bildet die Summe der Ergebnisse aus vier Untersuchungen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VI niedergelegt.

Die obigen zusammenfassend angegebenen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Produkte erlauben die Vorhersage, daß die Produkte für die Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit, der durch die Neurole.ptika hervorgerufenen extrapyramidalen

409823/1180 . - 27 -

Störungen (das ist insbesondere der Fall'beim Produkt von Beispiel 14), und" der Spasmen dör glätten Muskulatur (das ist insbesondere; der Fall des Produktes des Produktes von Beispiel 15) indiziert sind.

Die Quärternisierung des Produktes aus Beispiel 15 durch Methyijodid führt zu einem Produkt, das die zentrale Aktivität aufhebt und die periphere Aktivität anregt. Die klinischen Untersuchungen haben diese Indikationen bestätigt.* da man am Menschen bei der Behandlung'von Spasmen und der Parkinson'sehen Krankheit durcfr Verabreichung der Produkte der allgemeinen Formel I oder deren "Säureadditionssalze in Form von Gelkapseln, Kompletten oder Dragees mit 2 mg Gehalt an aktivem Bestandteil, in Form von Suppositorien mit einem Sehalt von 10 mg an aktivem Bestandteil, und in Form von injizierbären Ampullen mit einem Gehalt von 1 mg an aktivem Bestandteil, gute Resultate erzielt hat, wobei die Tagesdosis für Erwachsene von 5 bis 20 mg des aktiven Bestandteils betrug. - ■-.-■■ Nachfolgend wird ein Teil der durchgeführten klinischen Untersuchungen zusammengefaßt.

Die Verabreichung von Gelkapseln mit einem Gehalt von 2 mg des Produkt'e's von Beispiel iß in einea? Tagesdosis von 3 bis 6 Gelkapseln dosiert, jede zu S'mg, erlaubt entweder allein oder in Verbindung mit i^Dppa das Parkinson'sehe Syndrom zu verbessern. Das Produkt des Beispiels 1$ erlaubt in gleiehen

409823/1180

- 28 -

Posen wie oben,, in Verbindung mit Neuitoleptika, die katatonische iatrogene Starke vollständig.aufzuheben, Sehließlieh hebt das Produkt aus Beispiel 15 in Gelkapseln zu 2 rag oder in Ampullen^ dosiert'-zu 0^5 nig verabreicht., . Spasmen der glatten Muskulatur des Verdauungstraktes, des Genitaltrakfces und deö Paktes der Harnwege und des Julianen Traktes auf, , ' ' :

Das Jodmethylat des Produktes von Beispiel 15 hat einerseits eine doppelt so intensive Aktivität wie das Chlorhydrat' und \■_.... andererseits keine Wirkung auf das geritpalnerve.nsysteni; seirie Anwendung als Antispasmodium macht es ;gu einem int eyes sanfeeri-¹ Produkt, da es geringe Sekundärwirkungen zeigt. -

4.09823/1 180

OKfQfNAL

Tabelle I

Beispiele 14

DL,

ο co 00 N> CO

CO es.

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16

18

19

21

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> 1024 ^;>512 , > 512 64 ■ 256 \ 128 ?512

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R	512	256	256	> 1024	> 512.	> 512	>256	512	256	>'512
256-	256	256	> l"024 ."	} 5^2	-; ■ > 512	-. 512	. >512	512	>512 .. I

CD OO K) CD

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CO

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OO CD

!Tabelle II (Hypothermie)

^\^^ Beispiele	14	15	1.6	17	18	19	20	' 21	22	23
Dosis ^s. mg/kg i.p. ^\^
1		_	_			_	_		_	_
2	32	29	-	-	-	-	-	-	-	-
4 ■· ■	47	40	-	-	-	-	-	-	-	-
8	46	41	-		-	-	-		-	-
16	65	66	-	32	-	-	-	-	- '	-
32	73	86	26	26		25	38	6	-	-
64	-	-	72	53	-	39	47	' 4	4	24
128		-	-	74	60	52	68	-	5	43
256-	■ - ■	-	-	100	83	-	-	-	-	61
512	-				95

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Dosis mg/kg peroral

' '.it ■ ΐ

128

D,osis

peroral

Tabelle IHa (Spei chelabsonderung}

Beispiel 15 Chlorhydrat

Beispiel 15
Jodmethylat

15

47

100

Tabelle IHb
(Tr äne" ii f lü s s f gkelt's ab softaerung)

¹ 4'-•8 v 16 32 ■-,64, , 128 Beispiel 15
Chlorhycfrat

100

Beispiel 15
Jodmethylat

70
100

VjJ

Tabelle IV

Dosis γ/ml

Beispiele

14 15

HCl JCH,

16

17

20

22

23

0,0005 P j 0,005

0;02

O₃OS

,2

3 9

30 82 98

16	19	-
20	43	-
83	90	7
92	-	49
-	-	90
		98

28

41

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94

9,6.

37

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27 31 44 61 100

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4 09823/ 1180

- 35 -

Tabelle VI ·

ch

Φ co

■·■■ ό

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. l-Aminomethyl-2,2-diarylcyclopropancarbonsäureamide der allgemeinen Formel I

   CH NF¹R²

   COMIK

   CD

   in welcher R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt,

   1 2 ^; ' ■

   die Reste R und R gleich oder verschieden sind und jeder ein Wasserstoff'atom., eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe

   1 2 oder eine Aralkylgruppe bedeutet₅ oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliederigen heterozyklischen Ring bilden, der ein zweites Heteroatom enthalten und substituiert sein kann, sowie ihre Säureadditionssalze und ihre quartären Ammoniumsalze.

   2. Verbindungen nach Anspruch I₅ dadurch ge-

   ■-...·-- ■ ι? kennzeichnet ^ daß der durch die Gruppe MR R gebildete, stickstoffenthaltende heterozyklisehe Ring ein zweites Heteroatom, nämlich O₃ N oder S, enthält.

   409823/1180

   ÄD QRIQINAL ³⁷

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom ist.

   H. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e -

   1 2

   kennzeichnet , daß die Gruppe NR -R die Bedeutung NH(CH₃)CH₂CgH₅ hat. '

   5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch g e -

   1 2

   kennzeichnet ₃ daß die Gruppe NR R eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, .3j5-Dimethylmorpholino-, Piperidino-, 4-Methy!piperidino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino-, 4-3-Hydroxyäthylpiperazino- oder Azepinogrüppe ist.

   6. l-Dimethylaminomethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze,

   7. l-Diäthylaminomethyl-^^-diphenylcyclopropancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze.

   8. . l-Pyrrolidinomethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze.

   9. l-Piperidinomethyl-2,2-diphenylcyclopropancarbonsäure-

   409823/1180 ^: ' - 38 -

   ORIGINAL

   amid und seine Säureadditionssalze.

   10. l-MorpholinOTethyl^^-diphenylcyclopropancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze.

   11. 1-(M-Methylpiperazinomethy1)-2 j 2-diphenyIcyelopropancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze.

   12. l-Azepinomethyl-232-diphenylcyclopropancarbonsäureamid und seine Säureadditionssalze.

   13. l-Dimethylaminomethyl-2,2-di-p-tolylcyclopropancar-· bonsäureamid und seine Säureadditionssalze.

   14. "Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet daß man

   a) vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen eine Aminonitril-

   äthylen-Verbindung der allgemeinen Formel II "

   H„C = Cr^ ^c . (II)

   CN

   worin R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit einem Diaryldiazomethan der allgemeinen Formel III

   - 39 -

   409823/11 BO

   (III)

   die glel·©^· #&dgi4i;ung.-wie ohpnbesitzt,. in.,einem.. Lösungsmittel bei dessen Rüekflußtemperatur umsetzt,

   t») die Nitpi!gruppe des sq^ nen Formel Γ?

   1 2

   in welcher M₅ R; ; upd ,Ä-., git^en, mit OhlQ nen FvOjrmel I hydrolysiert,

   ι -Produktes der allgemei-

   ^ί.οΐΐθ Bedeutung, wie Qben.bezu einen} Amid der allgemei

   'W ^: ■. ^P^fahfieji. n^ch ,A^sprLU,^ Ijlj, da d hü-jp e h g ρ kenn ζ .e I ß,,h.,-n ^e, .;t· - ,daß i§f} .die. Reaktion a) in Heptan und Chloroform. dUPehfiJLhrt und die Reaktion b) i

   431823/ 1 1 P

   wird, indem man 0,2 Mol des Nitrils der allgemeinen For- ·
   mel IV oder eines Säureadditionssalzes desselben mit 200 cm
   konzentrierter Chlorwasserstoffsäure der Dichte d = 1,18 ungefähr 15 Std. lang bei 50⁰C reagieren läßt.

   16. "Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß es Nitrile der allgemeinen Formel IV und deren

   Säuread'ditionssalze sind.

   17- Therapeutische Zubereitung, insbesondere geeignet für
   die Behandlung der Parkinson¹sehen Krankheit, dadurch gekennzeichnet , daß sie zumindest eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 und/oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes derselben als aktiven Bestandteil mit einem physiologisch annehmbaren Träger enthält.

   SAO

   409823/1 1« 0 "~