NO139917B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aminometyl-2,2-diaryl-cyklopropankarboksamider og salter derav - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aminometyl-2,2-diaryl-cyklopropankarboksamider og salter derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO139917B NO139917B NO4254/73A NO425473A NO139917B NO 139917 B NO139917 B NO 139917B NO 4254/73 A NO4254/73 A NO 4254/73A NO 425473 A NO425473 A NO 425473A NO 139917 B NO139917 B NO 139917B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- mol
- acid
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- QCIVCUDPHGSLQS-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methyl]-2,2-diphenylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1(C#N)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QCIVCUDPHGSLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GNNBSMZPBFKDOE-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C)CC(=C)C#N GNNBSMZPBFKDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEGTQODRHAUIQ-UHFFFAOYSA-N 1-(morpholin-4-ylmethyl)-2,2-diphenylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1(C#N)CN1CCOCC1 YWEGTQODRHAUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXMYHSQAJBMKRT-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methyl]-2,2-bis(4-methylphenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1(C#N)CC1(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 FXMYHSQAJBMKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADKKLMDKNMVQFN-UHFFFAOYSA-N 1-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-2,2-diphenylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1(C#N)CN(C)CC1=CC=CC=C1 ADKKLMDKNMVQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPVQYFLTGBIQKG-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)prop-2-enenitrile Chemical compound N#CC(=C)CN1CCCCC1 OPVQYFLTGBIQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYFYDROCCXDFGL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CN1CCN(CC(=C)C#N)CC1 KYFYDROCCXDFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRAZQDAGQRMOSM-UHFFFAOYSA-N 2-[[benzyl(methyl)amino]methyl]prop-2-enenitrile Chemical compound N#CC(=C)CN(C)CC1=CC=CC=C1 HRAZQDAGQRMOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BCPXILMFUIVBKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylaminomethyl)-2,2-diphenylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound CCN(CC)CC1(C#N)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCPXILMFUIVBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAIQELGEONNKCR-UHFFFAOYSA-N 1-(diethylaminomethyl)-2,2-diphenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CC1(C(N)=O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CAIQELGEONNKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZXIRHHVAOBHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2,2-diphenylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1(C#N)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1 LRZXIRHHVAOBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAGNYKPTJTPIS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2,2-diphenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1(C(N)=O)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1 YWAGNYKPTJTPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCJPBLYYLODOY-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methyl]-2,2-bis(4-methylphenyl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1(C(N)=O)CC1(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 ILCJPBLYYLODOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBKIOQSRQIAEGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methyl]-2,2-diphenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CN(C)CC1(C(N)=O)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBKIOQSRQIAEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSABVVCHPOLBG-UHFFFAOYSA-N 1-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-2,2-diphenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1(C(N)=O)CN(C)CC1=CC=CC=C1 JUSABVVCHPOLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGTFIJMHKOINNU-UHFFFAOYSA-N 1-[diazo-(4-methylphenyl)methyl]-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=[N+]=[N-])C1=CC=C(C)C=C1 HGTFIJMHKOINNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 1-pyrrolidinomethyl-2,2-diphenyl-cyclopropanecarbonitrile maleate Chemical compound 0.000 description 1
- NJAASRRAILQWJB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-1-(piperidin-1-ylmethyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1(C#N)CN1CCCCC1 NJAASRRAILQWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQONYSGIZAQIT-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenyl-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C1(C#N)CN1CCCC1 UPQONYSGIZAQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUCWYQFGZVYAGT-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)prop-2-enenitrile Chemical compound NCC(=C)C#N ZUCWYQFGZVYAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBKUQZKLUUITCG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylaminomethyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CCN(CC)CC(=C)C#N XBKUQZKLUUITCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJFPJBVQJTSJW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-ylmethyl)prop-2-enenitrile Chemical compound N#CC(=C)CN1CCOCC1 KTJFPJBVQJTSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKUUAWNMAFRHP-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)prop-2-enenitrile Chemical compound N#CC(=C)CN1CCCC1 CQKUUAWNMAFRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- OEILZVSHVTYHKL-MZYNZGBKSA-N Chlorophorin Chemical compound C1=C(O)C(C/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(O)C=C1\C=C\C1=CC=C(O)C=C1O OEILZVSHVTYHKL-MZYNZGBKSA-N 0.000 description 1
- OCFVFLARSYEAIK-UHFFFAOYSA-N Chlorophorin Natural products CC(=CCC(CC=C(C)C)c1c(O)cc(C=Cc2ccc(O)cc2O)cc1O)C OCFVFLARSYEAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oppfinnelsen dreier seg om en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i form av derivater av typen 1-aminometyl-2,2-diaryl-cyklopropankarboksamid samt addisjonssålter derav.
De nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er:
l-aminometyl-2,2-diaryl-cyklopropankarboksamider
med den generelle formel:
hvor R betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og R1 og R2 som kan være like eller forskjellige,
hver betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, eller der R-j^ og R2 sammen med det nitrogenatom de er bundet til danner en pyrrolidingruppe, en piperidingruppe,
en morfolingruppe, en metylpiperazingruppe eller en azepingruppe.
Med halogenatomer forstås atomer av fluor, brom, klor og jod, det foretrukne halogenatom er fluor, klor eller brom. Med lavere alkylgrupper forstås lineære eller forgrende hydrokarbon-kjeder inneholdende 1-5 C-atomer.
Med addisjonssålter forstås syreaddisjonssalter og ammoniumsalter. Syreaddisjonssaltene fremstilles ut fra den frie basen etter forovrig kjente fremgangsmåter, spesielt ved omsetning med en mineralsk eller organisk syre. Blant brukbare syrer for fremstilling av syreaddisjonssalter nevnes særlig saltsyre, svovel-syre, fosforsyre, oksalsyre, ravsyre, metansulfonsyre, cyklohek-sylsulfaminsyre, maursyre, asparginsyre, glutaminsyre, N-acetyl-asparaginsyre, N-acetylglutaminsyre, askorbinsyre, maleinsyre, malinsyre, furmarsyre, melkesyre, benzosyre og kanelsyre. Ammoniumsaltene fremstilles ut fra den frie basen eller et syreaddisjonssalt. Blant ammoniumsaltene nevnes særlig jodmetylatet.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I karakteriseres ved at man:
a) omsetter, fortrinnsvis i stokiometriske mengder,
et etylen-aminonitril med formel:
hvor R-^ og Rp er definert som ovenfor, med et diaryldiazometan med formel: hvor R har definisjon som ovenfor, i et inert opplSsningsmiddel ved dets tilbakelcJpstemperatur, og b) ved hjelp av saltsyre hydrolyserer nitrilgruppen i det fremstilte produkt, som har generell formel
hvor R, R-^ og FL, har tidligere definisjoner, for fremstilling av et amid med formel I.
Ifblge en foretrukken utforelse av oppfinnelsen foretas omsetning a) i heptan eller kloroform, og reaksjon b) gjennom-
føres med fordel ved omsetning i ca. 15 timer ved 50°C mellom 0,2 mol nitril IV og 200 ml konsentrert saltsyre (d = 1,18).
Omsetning b) kan foretas enten ut fra nitril IV eller med en ekvivalent mengde syreaddisjonssalt av dette nitril, sær-
lig hydrokloridet eller maleatet.
Det-endelige, amid med formel I isoleres derpå på for-
ovrig kjent måte: alkalisering med natriumkarbonat, ekstraksjon med kloroform, tbrking over magnesiumsulfat, inndamping av opplbsningsmidlet og omkrystallisasjon.
Nitrilene med formelen IV er nye forbindel-
ser .
Aminonitriler med formel II fremstilles etter Mannich-reaksjonen ut fra cyaneddiksyre og det aktuelle amin HNR-LR2, med dioksan som opplbsningsmiddel (Bull Soc. Chim. (1971), hefte 11,
side 4160 og fblgende).
Forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter
er ugiftige og kan benyttes terapeutisk særlig som anticholinergiske, antipasmodiske og antiparkinsonistiske midler.
I henhold til oppfinnelsen foreslås terapeutiske prepa-rater som i forbindelse med et brukbart fysiologisk drbyningsmid-
del eller eksipiens inneholder en farmasbytisk effektiv mengde av i det minste en forbindelse med formel I eller et av forbind-elsens ugiftige salter.
Andre karakteristiske trekk og fordeler med oppfinnelsen vil fremgå av den fblgende beskrivelse som utgjor foretrukne fremstillingseksempler som ikke skal begrense oppfinnelsens ramme.
Eksemplene 1 - 3 dreier seg om fremstilling av amino-ni triler med formel II, som er nye forbindelser.
Eksempel 1
2-( N- metylpiperazinometyl)- akrylnitril
Formel II j NR 1R 2 <=> N
Til 0,5 mol cyaneddiksyre i 150 ml dioksan settes ved 0°C 0,5 mol N-metylpiperazin idet man holder temperaturen på 0°C. Derpå tilsettes 1 mol vandig 30% formaldehydopplbsning. Etter den eksoterme reaksjon fortsetter man å rbre til kullsyregass ikke lenger utvikles (ca. 2 timer). Derpå tilsettes 200 ml vann, man ekstraherer med eter, tbrker over magnesiumsulfat, inndamper eteren i vakuum og destillerer.
Utbytte: 81% Kp 11 mm Hg = 120 - 123°C
Analyse: N% Beregnet 25,4
Funnet 25,47
Eksempel 2
2- az epinometyl- akrylni tri1
Formel II; NR-^Ft, = azepino.
Man går frem som i eksempel 1 og erstatter N-metylpiperazin med azepin (0,5 mol).
Utbytte: 83% Kp 15 mm Hg = 115 - 120°C
Analyse: N% Beregnet 17,08
Funnet 16,96
Eksempel 5
2-( N- metvl- benzylaminometyl)- akrylonitril
Formel II; NR-^ = N(CHj)CH2CgH5
Man går frem som i eksempel 1 idet man erstatter N-metylpiperazin med N-metyl-benzylamin.
Utbytte: 79% Kp 0,1 mm Hg = 110 - 115°C
Analyse: N% Beregnet 15,05
Funnet 15,09
Eksemplene 4 -• 13 gjelder fremstilling av nitriler med formel IV.
Eksempel 4
1- dimetylaminometyl- 2, 2- difenyl- cvklopropankarbonitril Formel IV; R = H, NR^ = N(CH3)2
Til 0,4 mol difenyldiazometan III i 250 ml heptan settes 0,4 mol 2-dimetylaminometyl-akrylonitril II og man koker ved til-bakelSp inntil fargen forsvinner (ca. 6 timer). Man inndamper heptanet og opptar det faste stoff i petroleter, krystalliserer produktet, filtrerer, vasker med pentan og torker.
Utbytte: 76% Smp. = 98°C
Analyse: N% Beregnet 10,01
Funnet 10,19
Eksempel 5
1- dietylaminometvl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarbonitril Formel IV; R = H, NR-,_R2 : N(C2H5)2
Man går frem som angitt i eksempel 4, men erstatter 2- dimetylaminometyl-akrylonitril med 2-dietylaminometyl-akrylonitril (0,4 mol).
Fremstilling av hydrokloridet
Inndampningsresten fra heptanopplbsningen opptas i
200 ml eter og man surgjbr ved tilsetning av saltsyre til pH = 1. Produktet krystalliseres, filtreres, vaskes med eter og tbrkes. Derpå omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 75% Smp. = 220°C
Analyse: N% Beregnet 8,22
Funnet 8,3
Eksempel 6
l- pyrrolidinometyl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarbonitril Formel IV; R = H, NR-^ = pyrrolidino
Man går frem som i eksempel 4, men erstatter 2-dimetylaminometyl-akrylonitril med 2-pyrrolidinometyl-akrylonitril (0,4 mol) .
Fremstilling av maleatet
Inndampningsresten fra heptanopplbsningen opptas i 0,4 mol maleinsyre opplost i 250 ml etanol, hvoretter man tilsetter 250 ml eter, produktet felles ut, man filtrerer, vasker med eter og omkrystalliserer fra etanol.
Utbytte: 71% Smp. = 173°C
Analyse: N% Beregnet 6,7
Funnet 6,63
Eksempel 7
1- piperidinomety1- 2, 2- di feny1- cykloprop ankarbonitril Formel IV; R = H, NR-^R2 = piperidino
Man går frem som i eksempel 4 og erstatter 2-dimetyl-aminome tyl- akryloni tril med 2-piperidinometyl-akrylonitril (0,4 mol).
Utbytte: 70% Smp. = 121°C
Analyse: N% Beregnet 8,85
Funnet 8,7
Eksempel 8
l- morfolinometyl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarbonitril Formel IV; R = H, NR-^ = morfolino
Man går frem som angitt i eksempel 4 og erstatter 2-
. dimetylaminometyl-akrylonitril med 2-morfolinometyl-akrylonitril (0,4 mol). Etter inndampning av heptanet, krystalliseres residuet i en "blanding av etylacetat/petroleter (70 : 30).
Utbytte: 69% Smp. = 144°C
Analyse: N% Beregnet 8,79
Funnet 8,83
Eksempel 9
1-( N- metvl- benzylaminometyl)- 2, 2- difenyl- cyklopropankarbonitril Formel IV; R = H, NR-^ = N(CH3)CH2C6H5
Man går frem som i eksempel 4 og erstatter 2-dimetyl-aminome tyl- akryloni tril med 2-(N-metyl-benzylaminometyl)-akrylonitril (0,4 mol) som er fremstilt i henhold til eksempel 3. Etter av-farging krystalliserer produktet i kulden fra reaksjonsblandingen, man filtrerer og omkrystalliserer fra metyletylketon.
Utbytte: 70% Smp. = 168°C
Analyse: N% Beregnet 7,95
Funnet 7,87
Eksempel 10
1-( N- metvlpiperazinometyl)- 2, 2- difenyl- cvklopropankarbonitril
Formel IV, R = H,
Man går frem som i eksempel 4 og erstatter 2-dimetylaminometyl-akrylonitril med 2-(N-metylpiperazinometyl)-akrylonitril (0,4 mol) fremstilt som angitt i eksempel 1. Etter inndamping av heptanet, krystalliseres residuet i en blanding eter/petroleter (70 : 30).
Utbytte: 69% Smp. = 118°C
Analyse: N% Beregnet 12,7
Funnet 12,68
Eksempel 11
l- azepinometyl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarbonitril
Formel IV, R = H, NR-^ = azepino
Man går frem som i eksempel 4 og erstatter 2-dimetyl-
aminometyl-akrylonitril med 2-azepinometyl-akrylonitril (0,4 mol), fremstilt som angitt i eksempel 2. Inndampningsresten fra heptan krystalliseres i en blanding av isoprolacetat/pentan (70 : 30).
Utbytte: 67% Smp. = 114°C
Analyse: N% Beregnet 8,48
Funnet ,8,57
Eksempel 12
1- dimetylaminomety1- 2, 2- di- p- tolyl- cyklopropankarbonitril Formel IV, R = CK^, NR^ = N(CH3)2
Man går frem som angitt i eksempel 4 med den forskjell at det omsettes 0,4 mol di-p-tolyldiazometan i 250 ml kloroform med 0,4 mol 2-dimetylaminometyl-akrylonitril. Etter inndampning av kloroformen opptas residuet i 250 ml pentan, produktet krystalliserer, man filtrerer, vasker med pentan og torker.
Utbytte: 65* Smp. = 97°C
Analyse: N% Beregnet 9,2
Funnet 9,13
Eksempel 13
1- piperidinomet;yl- 2, 2- di- p- klorfenyl- cyklopropankarbonitril Formel IV, R = Cl, NR^ = N
Man går frem som i eksempel 4 idet man omsetter 0,4 mol di-p-klorfenyldiazometan i 250 ml kloroform med 0,4 mol 2-piperidinometyl-akrylonitril.
Fremstilling av hydrokloridet
Etter inndampning av kloroformen opptas residuet i 200 ml etanol, man tilsetter saltsur eter til pH 1, derpå 200 ml eter, produktet krystalliserer, man filtrerer og vasker med eter og omkrystalliserer i 96% alkohol.
Utbytte: 63% Smp. = 245°C
Analyse: N% Beregnet 6,85
Funnet 7,0
Eksemplene 14 - 23 vedrbrer fremstilling av aminer
med formel I.
Eksempel 14
1- dimetylaminomety1- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid Formel I, R = H, NR-^ = N(CH3)2
En blanding av 0,2 mol nitril IV fremstilt som angitt
i eksempel 4 og 200 ml konsentrert saltsyre (d = 1,18) oppvarmes i 15 timer ved 50 C. Man innstiller alkalisk med natriumkarbonat, ekstraherer med kloroform, tbrker over magnesiumsulfat og inndamper kloroformen i vakuum. Man krystalliserer residuet fra en blanding av cykloheksan/petroleter (60 j 40).
Utbytte: 34% Smeltepunkt = 154 - 155°C
Analyse: N% Beregnet 9,51
Funnet 9,42
Eksempel 15
l- dietylaminometyl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid Formel I, R = H, NR-^ = N(C2<H>5)2
Man går frem som i eksempel 14, men erstatter 1-dimetylaminometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril med hydrokloridet av produktet fra eksempel 5 (0,2 mol).
Fremstilling av metansulfonatet
Etter inndampning av kloroformen opptas residuet i en blanding av eter/petroleter. Produktet krystalliserer, man filtrerer og tbrker. Krystallene opplbses i 100 ml isopropanol og man tilsetter 0,2 mol metansulfonsyre i 200 ml eter, gnir blandingen ut og krystalliserer produktet hvorpå man filtrerer, omkrystalliserer fra isopropanol/eter (70 : 30).
Utbytte: 31% Smp. = 208°C
Analyse: N% Beregnet 6,7
Funnet 6,63
Fremstilling av metyl. jodidet
Man opplbser 0,1 mol av det ovenstående metansulfonat
i 110 ml NaOH IN. Man ekstraherer med kloroform, tbrker over magnesiumsulfat og inndamper opplbsningsmidlet i vakuum. Residuet opptas i 150 ml aceton, til denne opplbsning settes 0,12
mol metyljodid og man lar blandingen stå i 3 timer, filtrerer, vasker med aceton og tbrker.
Utbytte: 92% Smp. = 260°C Analyse: N% Beregnet 6,04
Funnet 6,10
Man kan på samme måten fremstille hydrokloridet av produktet fra eksempel 15.
Eksempel 16
l- Pvrrolidinometvl- 2. 2- difenyl- cvklopropankarboksamid
Formel I, R = H, NR-j^L, = pyrrolidino
Man går frem som vist i eksempel 14, men erstatter 1-dimetylaminometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitrilet med 1-pyrrolidinometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril-maleat (0,2 mo) fremstilt som angitt i eksempel 6. Etter inndamping av kloroformen opplbses resten i eter, produktet utfelles, man filtrerer og tbrker og omkrystalliserer fra kloroform/petroleter (65 : 35).
Utbytte: 37% Smp. = 182°C
Analyse: N% Beregnet 8,75
Funnet 8,87
Eksempel 17
1- piperi dinomety1- 2, 2- di feny1- cyklopropankarb oksami d Formel I, R = H, NR-,^ = N
Man går frem som i eksempel 14, men erstatter 1-dimetyl-aminomety1-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril med 1-piperidinometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril (0,2 mol) fremstilt som i eksempel 7. Etter inndamping av kloroformen opptas i eter, produktet krystalliseres, man filtrerer og omkrystalliserer fra kloroform/petroleter (65 : 35).
Utbytte: 44% Smp. = 215°C
Analyse: N% Beregnet 8,37
Funnet 8,40
Eksempel 18
l- morfolinmetyl- 2, 2- difeny1- cyklopropankarboksamid
Formel I, R = H, NR-^ =
Man går frem som i eksempel 14, men erstatter 1-dimetylaminometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitrilet med 1-morfolinometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril (0,2 mol) fremstilt som i eksempel 8. Etter inndampning av kloroformen opptas residuet med eter, produktet utfelles, man filtrerer og omkrystalliserer fra kloroform/petroleter (70 : 30)
Utbytte: 57% Smp. = 2l6°C
Analyse: N% Beregnet 8,33
Funnet 8,21
Eksempel 19
1-( N- metyl- benzylaminometyl)- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid Formel I, R = H, NR-^ = N(CH3)CH2C6H5
Man går frem på samme måten som angitt i eksempel 14, men erstatter 1-dimetylaminometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril med l-(N-metyl-benzylaminometyl)-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril (0,2 mol) fremstilt som angitt i eksempel 9. Etter inndamping av kloroforen omkrystalliseres residuet i etylacetat.
Utbytte: 49% Smp. =160°C
Analyse: N% Beregnet 7,56
Funnet 7,49
Eksempel 20 1-( N- metylpiperazinometyl)- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid
Formel I, R = H,
Man går frem som i eksempel 14, men erstatter 1-dimetylaminometyl-2,2-di fenyl-cyklopropankarb onit ri1 med l-(N-metylpiper-azinometyl)-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril (0,2 mol) fremstilt som i eksempel 10. Etter inndampning av kloroformen opptas residuet i eter, produktet krystalliserer, man filtrerer og omkrystalliserer fra etanol.
Utbytte: 38% Smp. = 226°C
Analyse: N% Beregnet 12,01
Funnet 12,17
Eksempel 21
l- azepinometvl- 2, 2- difenyl- cyklopropankarboksamid Formel I, R = H, NR-jR2 = azepino
Man går frem som i eksempel 14, men erstatter 1-dimetylaminometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril med 1-azepinometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril (0,2 mol) fremstilt ifSlge eksempel 11. Etter inndamping av kloroformen opptas residuet i eter, produktet krystalliseres, man filtrerer og omkrystalliserer fra kloroform/petroleter (60 : 40)
Utbytte: 39% Smp. = 146°C
Analyse: N% Beregnet 8,05
Funnet 7,98
Eksempel 22
1- dimetylaminomety1- 2, 2- di- p- tolyl- cyklopropankårboksamid Formel I, R = CH^, NR^ = N(CH3)2
Man går frem som i eksempel 14, men erstatter 1-dimetyl-aminomety1-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril med 1-dimetylaminometyl-2, 2-di-p-tolyl-cyklopropankarbonitril (0, 2 mol) fremstilt som i eksempel 12.
Fremstilling av maleatet
Etter inndampning av kloroformen opploses residuet i eter, produktet krystalliseres, man filtrerer og tdrker. Residuet opptas i en kokende opplosning av 0,2 mol maleinsyre i 150 ml isopropanol, deretter tilsettes 200 ml eter. Produktet felles ut, man filtrerer og omkrystalliserer fra isopropanol,. 96%.
Utbytte: 41% Smp. = 203°C
Analyse: N% Beregnet 6,39
Funnet 6,27
Eksempel 23
l- piperidinometyl- 2, 2- di- p- klorfenyl- cyklopropankarboksamid
Formel I, R = Cl,
Man går frem som i eksempel 14, men erstatter 1-dimetylaminometyl-2,2-difenyl-cyklopropankarbonitril med hydrokloridet av l-piperidinometyl-2,2-di-p-klorfenyl-cyklopropankarbonitril (0,2 mol) fremstilt som i eksempel 13. Etter inndamping av kloroformen opptas residuet i eter, produktet krystalliseres, man filtrerer og omkrystalliserer fra en blanding av kloroform og petroleter (70 : 30).
Utbytte: 28% Smp. = 211°C
Analyse: N% Beregnet 6,95
Funnet 7,03
Nedenfor oppsummeres resultatene av de farmakologiske forsok som har vært gjort med produkter med formel,
I det fblgende er forbindelsene studert i
deres form som fri base hvor intet annet er angitt.
1) Akutt maksimal toksisitet
Grupper på to mus (S) og to rotter (R) SPF, gis intraperitonealt de forbindelser som skal studeres. Man finner mortali-
7 dager etter behandling.
Den fblgende tabell I gir dbdelig dose 0 (DL 0) og dbdelig dose 100 (DL 100) for produkter i henhold til eksemplene 14 - 23.
2) Antagonisme overfor oksotremorin
Grupper på 6 mus SPF med vekt 18 - 22 g gis intraperitonealt de aktuelle forbindelser som skal studeres og 30 minutter senere 0,5 mg/kg oksotremorin intraperitonealt. Man måler derpå: . rektaltemperaturen ved hjelp av termoelement,
. inhibering av skjelvinger, salivering, lakrimering, .
og bedbmmer disse fenomeners intensitet med tallene 0-3. Tabellene II og III nedenfor gjengir prosentvis inhibering av hypotermi og skjelving i forhold til kontrolldyr som ikke har mottatt oksotremorin.
Tabellene III bis og III ter i det fblgende dreier seg
om den prosentvise inhibering av salivering (spyttsekresjon) og lakrimering (tåresekresjon) av hydrokloridet og metyljodidet for produktet ifblge eksempel 15.
3) Antagonisme overfor acetylcholin
Forsbk med ileon isolert fra marsvin
Et stykke av ileon isolert fra marsvin holdes i levende tilstande i Tyrode-væske som gjennomluftes og holder 37°-C Man fremkaller en sammentrekning ved å tilsette til badet en opplbsning av acetylcholin slik at konsentrasjonen i badet blir 0,02 T/ml.
Man måler inhiberingen av kontraksjonen etter forut-gående kontakt med en opplbsning av de aktuelle forsbksforbindelser.
Den fblgende tabell IV angir den prosentvise inhibering som funksjon av produktets konsentrasjoner i badet.
Acetvlcholin- aerosol
Marsvin med vekt 350 - 500 g får intraperitonealt injisert forsbksforbindelser og derpå 30 minutter etter behandling med acetylcholin som aerosol i en beholder, i hbyst 5 minutter.
Man teller antall dyr som får bronkospasme. Tabell V gjengir prosent inhibering som funksjon av de gitte doser.
4) Antikataleptisk virkning
Grupper på 6 rotter får intraperitonealt 12,5mg/kg proklorpemazin. Forsbksforbindelsene gis intraperitonealt 2
timer etter proklorpemazinet. Man gir bedømmelsen + eller - for
katalepsi i henhold til Boissier og Simon. Man foretar summasjon av bedbmmelsene etter fire forsbk. Resultatene fremgår av tabell VI i det fblgende.
Alle de ovenstående virkninger tilsammen gjor det mulig å bedbmme indikasjonen for foroindelser.e uv : or:;.e_
ved behandling av Parkinson's sykdom, for ekstrapyramidale vansker som fremkalles av nevroleptiske forstyrrelser (dette gjelder særlig for produktet ifblge eksempel 14), og kramper i den glatte muskulatur (det gjelder særlig for forbindelsen i eksempel 15).
Kvaterniseringen av forbindelsen fra eksempel 15 med metyljodid gir et produkt som undertrykker sentralnerveaktiviteten og befordrer den perifere aktivitet.
Kliniske prover har bekreftet disse indikasjoner idet man på pasienter har oppnådd gode resultater ved behandling av kramper og Parkinson's sykdom ved administrering av produkter med formel I eller deres addisjonssålter i form av piller, presset eller dragert og inneholdende 2 mg aktiv ingrediens, som supposi-torier inneholdende 10 mg aktivt stoff, og som injiserbare ampuller inneholdende 1 mg aktivt stoff, hvor den daglige dose til vok-sne pasienter lå på 5 - 20 mg aktivt stoff.
Senere folger en oppsummering av de kliniske forsbk som har vært gjort.
Bruken av tabletter inneholdende 2 mg av forbindelsen fra eksempel 16 med en daglig dose på 3 - 6 tabletter som hver inneholder 2 mg, alene eller i forbindelse med 1-dopa, gjor det mulig å korrigere Parkinson-syndromet. Sammen med nevroleptika kan forbindelsen fra eksempel 16 i samme dose som ovenfor under-trykke fullstendig katatonisk iatrogen stivhet.
Endelig forårsaker forbindelsen fra eksempel 15, admini-stret som tabletter med innhold 2 mg eller ampuller i 0,5 mg doser, en undertrykkelse av muskelkramper i det glatte fordbyelses-muskelsystem, i urin-genitalmusklene og gallemusklene.
Metyljodidet av forbindelsen fra eksempel 15 har dobbelt så stor virkning som hydrokloridet, på den ene side, og har ingen virkning på sentralnervesystemet, på den annen side, og forbind-elsens bruk som krampestillende middel er interessant fordi forbindelsen har få sidevirkninger.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutiske forbindelser til behandling av Parkinson's sykdom i form av l-arninometyl-2,2-diaryl-cyklopropankarboksamider med generell formel:hvor R betegner et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe og der R^ og R2/som kan være like eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, eller der R^ og R2 sammen med det nitrogenatom de er bundet til danner en pyrrolidingruppe, en piperidingruppe, en morfolingruppe, en metylpiperazingruppe eller en azepingruppe, samt deres syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter, karakterisert ved at man: a) omsetter et etylenaminonitril med formel:hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, med et diaryldiazometan med formel:hvor R har den ovenfor angitte betydning, i et inert opplos-ningsmiddel ved dets tilbakelopstemperatur, og b) hydrolyserer med saltsyre nitrilgruppen i den således fremstilte forbindelse som har generell formel:hvor R, R^ og R2 er som angitt ovenfor, og, hvis onskelig overforer den oppnådde forbindelse til et farmasoytisk aksep-tabelt syreaddisjonssalt eller kvaternært ammoniumsalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5527672A GB1415541A (en) | 1972-11-30 | 1972-11-30 | 1-amino-methyl-2,2-diarylcyclopropanecarboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO139917B true NO139917B (no) | 1979-02-26 |
| NO139917C NO139917C (no) | 1979-06-06 |
Family
ID=10473454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4254/73A NO139917C (no) | 1972-11-30 | 1973-11-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aminometyl-2,2-diaryl-cyklopropankarboksamider og salter derav |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3989722A (no) |
| JP (2) | JPS504045A (no) |
| AR (1) | AR206508A1 (no) |
| AT (1) | AT327167B (no) |
| BE (1) | BE807627A (no) |
| CA (1) | CA960666A (no) |
| CH (1) | CH583179A5 (no) |
| CS (1) | CS168684B2 (no) |
| DD (1) | DD109213A5 (no) |
| DE (1) | DE2359820A1 (no) |
| DK (1) | DK137639B (no) |
| ES (1) | ES421018A1 (no) |
| FR (1) | FR2208661B1 (no) |
| GB (1) | GB1415541A (no) |
| HU (1) | HU167290B (no) |
| NL (1) | NL7316486A (no) |
| NO (1) | NO139917C (no) |
| SE (1) | SE397827B (no) |
| SU (1) | SU488402A3 (no) |
| ZA (1) | ZA738837B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5243038A (en) * | 1975-10-03 | 1977-04-04 | Hitachi Ltd | Mold type ignition coil |
| JPS5312079A (en) * | 1976-07-20 | 1978-02-03 | Fujitsu Ltd | Method of producing multilayer printed board |
| JPS5330776A (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-23 | Fujitsu Ltd | Method of forming pattern on embedded land copper stacking board |
| US4202902A (en) * | 1979-03-05 | 1980-05-13 | Shell Oil Company | Lipogenesis control by cyclopropane-carboxylic acids, esters and amides |
| FR2508035A1 (fr) | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Derives d'aryl-1-aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
| FR2759290B1 (fr) * | 1997-02-13 | 2004-06-18 | Pf Medicament | Minalcipran pour le traitement de l'incontinence urinaire |
| WO2007025144A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | University Of Illinois - Chicago | 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents |
| FR3139202A1 (fr) | 2022-08-30 | 2024-03-01 | Psa Automobiles Sa | Procédé et dispositif de détection d’obstacle pour un véhicule avec un capteur radar |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3098076A (en) * | 1958-08-26 | 1963-07-16 | Burroughs Wellcome Co | 1, 1-diphenyl-2-tertiary aminomethyl-3-hydroxy methyl-cyclopropanes and esters thereof |
| US3423461A (en) * | 1965-10-19 | 1969-01-21 | Smithkline Corp | 2-amino- or aminoalkylene-10',11'-dihydrospiro(cyclopropane - 1,5' - 5h-dibenzo-(a,d)cycloheptenes) and the salts thereof |
| GB1167711A (en) * | 1966-01-26 | 1969-10-22 | Whitefin Holding Sa | Diarylcyclopropane Derivatives |
| US3646146A (en) * | 1967-01-17 | 1972-02-29 | Whitefin Holding Sa | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines |
| US3574742A (en) * | 1968-06-25 | 1971-04-13 | American Home Prod | Aminoalicyclic carboxhydrazides |
| FR2171947A1 (en) * | 1972-02-16 | 1973-09-28 | Hexachimie | Substd aminomethyl -2,2- diaryl cyclopropanes - for treating anxiety and cardiac insufficiency |
-
1972
- 1972-11-30 GB GB5527672A patent/GB1415541A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-01-01 AR AR251239A patent/AR206508A1/es active
- 1973-10-16 CH CH1461373A patent/CH583179A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-05 NO NO4254/73A patent/NO139917C/no unknown
- 1973-11-08 AT AT938673A patent/AT327167B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-11-09 CA CA185,428A patent/CA960666A/en not_active Expired
- 1973-11-13 FR FR7340328A patent/FR2208661B1/fr not_active Expired
- 1973-11-19 US US05/417,129 patent/US3989722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-11-20 ZA ZA738837A patent/ZA738837B/xx unknown
- 1973-11-22 BE BE2053234A patent/BE807627A/xx unknown
- 1973-11-28 HU HUHE645A patent/HU167290B/hu unknown
- 1973-11-29 SE SE7316178A patent/SE397827B/xx unknown
- 1973-11-29 DD DD174980A patent/DD109213A5/xx unknown
- 1973-11-29 SU SU1974837A patent/SU488402A3/ru active
- 1973-11-29 DK DK643673AA patent/DK137639B/da unknown
- 1973-11-30 DE DE2359820A patent/DE2359820A1/de not_active Withdrawn
- 1973-11-30 NL NL7316486A patent/NL7316486A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-30 JP JP48135203A patent/JPS504045A/ja active Pending
- 1973-11-30 ES ES421018A patent/ES421018A1/es not_active Expired
- 1973-11-30 CS CS8275A patent/CS168684B2/cs unknown
- 1973-11-30 JP JP48135204A patent/JPS504046A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA938673A (de) | 1975-04-15 |
| BE807627A (fr) | 1974-03-15 |
| DD109213A5 (no) | 1974-10-20 |
| FR2208661B1 (no) | 1976-09-03 |
| ES421018A1 (es) | 1976-05-01 |
| NO139917C (no) | 1979-06-06 |
| DK137639C (no) | 1978-09-18 |
| AU6304873A (en) | 1975-05-29 |
| US3989722A (en) | 1976-11-02 |
| CA960666A (en) | 1975-01-07 |
| CS168684B2 (no) | 1976-06-29 |
| JPS504046A (no) | 1975-01-16 |
| AR206508A1 (es) | 1976-07-30 |
| SU488402A3 (ru) | 1975-10-15 |
| JPS504045A (no) | 1975-01-16 |
| DK137639B (da) | 1978-04-10 |
| NL7316486A (no) | 1974-06-04 |
| SE397827B (sv) | 1977-11-21 |
| FR2208661A1 (no) | 1974-06-28 |
| CH583179A5 (no) | 1976-12-31 |
| HU167290B (no) | 1975-09-27 |
| AT327167B (de) | 1976-01-26 |
| DE2359820A1 (de) | 1974-06-06 |
| ZA738837B (en) | 1974-10-30 |
| GB1415541A (en) | 1975-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3704323A (en) | Indane derivatives | |
| US3419560A (en) | 1-aminoalkyl 2-aryl indanes and tetrahydronaphthalenes | |
| US3634410A (en) | Amides of benzoic acids with amine substituted piperidines | |
| NO122814B (no) | ||
| US3374244A (en) | N-(dialkylaminoalkyl)adamantanecarboxamides and related compounds | |
| US3192213A (en) | Aminoalkyl anilides | |
| NO139917B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1-aminometyl-2,2-diaryl-cyklopropankarboksamider og salter derav | |
| NO166557B (no) | Innretning for omstabling av en bladstabel. | |
| US4778789A (en) | Piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain | |
| NO121950B (no) | ||
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO127670B (no) | ||
| NO126914B (no) | ||
| NO126371B (no) | ||
| US3317538A (en) | 4, 4'-diamino-butyrophenones | |
| US3651086A (en) | 5-aminomethyl-4 5 6 7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| NO124430B (no) | ||
| US3133924A (en) | Amino-substituted cyclobutane carboxamides | |
| NO137236B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av et terapeutisk virksomt piperazinyl-pyrimidin-derivat. | |
| US4201725A (en) | Secondary amines | |
| NO124309B (no) | ||
| CS195652B2 (en) | Method of producing new 4-diphenylmethylen-1-hydroxy-benzylpiperidines | |
| NO121213B (no) | ||
| US3668206A (en) | Heterocyclic amine derivatives of 5,8-dihydronaphthyloxy propanols | |
| US3635983A (en) | 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts |