NO121213B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling

av terapeutisk virksomme, basisk

substituerte amider av N-substituerte

antranilsyrer og salter derav.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av hittil ukjente forbindelser som er i amidgruppen basisk substituerte amider av N-substituerte antranilsyrer og salter derav,

hvilke forbindelser er virksomme som smertestillende midler, og som følge av lav toksisitet er velegnete som legemidler. De ut-merker seg ved ikke eller bare i liten grad å være antipyretiske og viser ikke Straubeffekt på mus. Forbindelsene ødelegges ikke i maven og kan i mange tilfeller med utmerket virkning administreres oralt. De danner aminsalter, f.eks. hydroklorider eller citrater som i mange tilfeller er velkrystalliserende og egnete til fremstilling av faste doseenheter såsom piller og tabletter for oral

administrering.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, karakteriseres ved at de har den generelle formel

og salter derav, hvor R er en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, særlig en metylgruppe, eller hydrogen, R <2>en alkylengruppe med 2-5 C-atomer, fortrinnsvis etylen eller propylen, R^ og R^ er uavhengig av hverandre metyl eller etyl, og R<5> og R<6> er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med 1-5 C-atomer, halogen eller CF_, idet imidlertid ikke både R 5 og R 6 samtidig kan være hydrogen, og idet R 5 og R befinner seg i orto- eller meta- eller både orto- og metastilling til aminogruppen. Til belysning av den biologiske effekt av de hittil ukjente forbindelser av den ovenfor angitte formel anføres i den følgende tabell I,resultatene av forsøk med mus etter varmeplate-metoden, idet det for hvert enkelt stoff er anført den dose, angitt i mg/kg legemsvekt, ved hvilken det 30 minutter etter injek-sjonen, som foregår subkutant, er oppnådd en fordobling av den uten injeksjon iakttatte reaksjonstid, dvs. den tid det tar før musene blir urolige og løfter potene. Som sammenligningsstoff er anvendt kodein, og det sees at de nye stoffer har en virkning som i det minste er av samme størrelsesorden som for kodein. Derimot har de ikke kodeinets ulemper, særlig narkotisk effekt på mennesker. Tabell II angir resultatet av forsøk over målinger av analgesi ved eddiksyretest på mus. Ved intraperitoneale doser av 0,2 ml 0,5%'s eddiksyre viser mus et typisk syndrom som består i en periodisk vridning av kroppen. Antallet av vridninger kan telles ved hjelp av et telleapparat. Sammenligning med en ubehandlet kontrollgruppe gir mulighet for kvantitativ bestemmelse av analgetisk virkning.

Dyrene forbehandles subkutant 30 minutter før eddiksyre-injeksjon. Antallet av vridninger telles i 20 minutter etter denne.

Den prosentvise hemning av vridningssyndromet beregnes ved sammenligning av den ubehandlede kontrollgruppe med forsøksgruppen. I

tabellen er angitt den dose som nedsetter antallet av vridninger til 50%. Som sammenligningsstoff er anvendt amidopyrin.

Forsøkene viser klart en effekt som er vesentlig øket i

forhold til kjente analgetiske midler.

Samme effekt lar seg oppnå ved oral administrering, selv om forsøkene er utført med parenteral administrering av aminet i form av dets salter, nemlig dels hydroklorider, dels citrater. Såvel aminet som de nevnte andre salter av aminet er velegnete

i den humane terapi til oral eller parenteral administrering.

Aminoamidene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er ikke bare en annen form av de tilsvarende syrer, men er derimot en gruppe forbindelser med farmakologiske egenskaper som er klart forskjellige fra syrenes. Syrenes antipyretiske og anti-inflamma-toriske egenskaper mangler således helt hos aminoamidene, som til gjengjeld har en meget betydelig sterkere smertestillende virkning enn syrene.

Til belysning herav anføres i følgende oppstilling sammenlignbare verdier for den økning i % av reaksjonstiden som kan iakttaes for mus ved prøvning på varmeplate 30 minutter etter administrering av den angitte mengde av hver av de angitte syrer, respektive deres dimetylaminoetylamid (DMAEA):

Det sees at i alle tilfeller gir en mindre dose aminoamid en vesentlig sterkere smertestillende virkning enn de tilsvarende syrer.

Oppfinnelsen angår analogifremgangsmåter for fremstilling av de ovennevnte forbindelser. Oppfinnelsen karakteriseres ved at et i amidgruppen basisk substituert benzamid av formelen

14 7 hvor R - R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner et halogenatom eller en reaktiv estergruppe, omsettes med et substituert aminobenzen av formelen hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller ved at et blandet anhydrid av en med R 5 og R 6, som ovenfor definert, substituert antranilsyre og karbonsyremonoalkylester, hvilket 5 6 8 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og R er alkyl, omsettes med diaminet hvor R 1 - R 4har den ovenfor angitte betydning, eller ved at N-(2,3-R<5>R<6>CgH^)-isatonsyreanhydrid med den generelle formel

hvor R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med

3 4 2 1 1 4

diaminet: R R NR NHR , hvor R - R har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen skjer ved den førstnevnte fremgangsmåte i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller amylalkohol og med tilsetning av et syrebindende middel, f. eks. ka li unika rb ona t og eventuelt kobber som katalysator.

Etter isolering av amidet, f.eks. ved avdestillering

av oppløsningsmiddelet og eventuelt redestillering samt omkrystal-lisering kan amidet om ønskes omdannes til et aminsalt som ovenfor nevnt under anvendelse av i og for seg kjente metoder.

Fremgangsmåtene skal i det følgende illustreres nærmere ved hjelp av noen utførelseseksempler.

EKSEMPEL 1

Ved romtemperatur blandes 30 g N-(3-dimetylaminpropyl)-o-klor-benzamid (0,125 mol), 75 ml dimetylformamid, 45 g m-amino-benzoetrifluorid (0,28 mol), 19 g vannfritt granulert kaliumkarbonat . og 1 g kobberbronse, hvoretter blandingen oppvarmes under tilbake-løpskjøling i 8 timer. Etter avkjøling klarfiltreres blandingen og dimetylformamidet avdestilleres ved ca. 12 mm Hg.

Som residuum får man en sort olje, som redestilleres,

idet man oppsamler den fraksjon som oppnåes mellom kokepunktsgrensene 195°C og 200°C ved 0,2 mm Hg. Denne fraksjon utgjør det frie amid, som oppnåes i et utbytte på 15 g.

Amidet oppløses i 200 ml eter og det tilledes tørr hydrogenklorid. Det utskilles derved en olje som oppløses i 100

ml aceton. Ved tilsetning av bensin til denne oppløsning utskilles igjen en olje, som oppløses i 100 ml kloroform. Ved tilsetning av 800 ml eter til denne oppløsning utskilles en klebrig masse som etter henstand blir krystallinsk og som tørres ved 70°C. Herved oppnåes 9,5 g av hydrokloridet av N-(3-trifluormetylfenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid. Smeltepunktet bestemmes til

132 - 135°C.

EKSEMPEL 2

Ved romtemperatur blandes 28,4 og N-(2-dimetylaminoetyl)-o-klor-benzamid (0,125 mol), 75 ml amylalkohol, 29,96 g o-toluidin (0,28 mol), 19 g vannfritt granulert kaliumkarbonat (1,4 mol) og 1 g kobberbronse. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling

i 8 timer, avkjøles og klarfiltreres. Amylalkoholen avdestilleres ved ca. 12 mm Hg trykk.

Residuet er en sort olje, som destilleres under oppsamling av den fraksjon man får mellom kokepunktsgrensene 184°C og 195°C ved 0,1-0,2 mm Hg trykk.

Denne utgjør amidet som oppnåes i et utbytte på 6 g og som kan omkrystalliseres fra eter som et hvitt pulver med et utbytte på 3,5 g og et smeltepunkt på 111°C-113°C.

Det frie amid oppløses i 400 ml eter, og det tilledes tørr hydrogenklorid, hvorved det utskilles en lysegul, oljeaktig masse. Denne krystalliserer ved henstand til et glasshårdt produkt, som findeles og tørres ved 80°C.

Det krystallinske produkt består av hydrokloridet av N-(2-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid, hvis smeltepunkt bestemmes til 144 - 146°C. Utbyttet er 3,4 g.

EKSEMPEL 3

Ved romtemperatur blandes 56,8 g N-(2-dimetylaminoetyl)-o-klor-benzamid (0,125 mol), 150 ml dimetylformamid, 70 g 3-klor-2- metyl-anilin (0,28 mol), 35 g vannfritt granulert kaliumkarbonat (1,4 mol), 1 g kobberbronse og 1 g kobber(I)-klorid.

Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 8 timer, avkjøles, klarfiltreres, og dimetylformamidet avdestilleres ved ca.

12 mm Hg trykk. Det fremkommer derved et residuum bestående av

en sort olje, som destilleres under oppsamling av den fraksjon man får mellom kokepunktsgrensene 200°C og 210°C ved 0,1-0,2 mm Hg trykk. Denne utgjør amidet som fåes i et utbytte på 8 g.

Amidet oppløses i 200 ml eter, og det tilledes tørr hydrogenklorid, hvorved det utskilles en oljeaktig masse, som isoleres og oppløses i ca. 50 ml aceton. Til oppløsningen settes eter i en mengde på ca. 2 liter, inntil det utskilles en olje som isoleres og oppløses i 50 ml aceton. Ved tilsetning av ca. 2 liter eter fåes en blanding med et melkeaktig utseende, hvorav det ved henstand i et døgn utskilles et gulaktig stoff som utgjør hydrokloridet av N-(2-metyl-3-klorfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylamino-etyl) -amidet . Hydrokloridet isoleres og tørres ved 60°C og veier nu 5 g. Smeltepunktet bestemmes til 144-147°C.

EKSEMPEL 4

Det fremstilles først et blandet anhydrid av N-(2-metyl-3- klorfenyl)-antranilsyre og karbonsyremonoetylester. Til dette formål går man ut fra en blanding av 26 g N-(2-metyl-3-klorfeny1)-antranilsyre (0,1 mol) etylkloroformiat, til hvilken blanding det ved 25°C over 30 minutter tildryppes 10,6 g trietylamin (0,105 mol).

Det dannede produkt får deretter stå ved 25°C i 24 timer, hvoretter det oppvarmes på dampbad i 8 timer, avkjøles og tilsettes 300 ml benzen. Blandingen omrøres grundig og filtreres, hvorved det oppnåes en klar oppløsning,av det blandede anhydrid i benzen. Denne opp-løsning inndampes i vakuum for å fjerne benzenet fullstendig, hvor-

ved det blandede anhydrid fåes som en tung, gul olje med esteraktig

lukt i et utbytte av 34 g, svarende til nesten 100% av det teoretiske.

12,8 g dimetylaminopropylamin (0,125 mol) blandes nu

med 52 ml vann og under oppvarming av blandingen under tilbakeløps-kjøling tilsettes i små porsjoner over 20 minutter 33,4 g (0,1 mol)

av det på forhånd fremstilte blandede anhydrid. Etter tilsetningen kokes ytterligere i 15 minutter under tilbakeløpskjøling, hvoretter blandingen avkjøles til romtemperatur og tilsettes fortynnet salt-

syre til pH=l. Det utfelles noen uoppløselige biprodukter, som frafiltreres, hvoretter det til vannfasen settes natriumhydroksyd-oppløsning til pH 10. Herved utskilles en olje som rystes over eter og tørres med natriumsulfat, hvoretter eteren fjernes og det oljeaktige residuum destilleres. Utbyttet er 20 g av det ønskede amin med kokepunkt 210-220°C ved 0,1 mm Hg. Dette utbytte svarer til omkring 58% av det teoretiske.

Den således erholdte amidbase oppløses i 150 ml eter, hvoretter det tilsettes fortynnet saltsyre til pH=l og 100 ml vann. Vannfasen fraskilles, klarfiltreres med decalit og inndampes til

tørrhet i vakuum på dampbad. Residuet omkrystalliseres fra 100

ml aceton. Utbytte: 17 g av hydrokloridet av N-(2-metyl-3-klor-fenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid, hvilket svarer til 77% av det teoretiske utbytte, beregnet på grunnlag av amidbasen,

og med smeltepunkt 194-196°C.

EKSEMPEL 5

Til fremstilling av N-(2,3-xylyl)-antranilsyre-(3-dimetyl-aminopropyl) -amid går man ut fra N-(2,3-xylyl)-isatonsyreanhydrid,

som fremstilles på følgende måte:

Til en blanding av 79 g fosgen (0,8 mol) i 425 g toluen, hvortil det er satt 54 g N-(2,3-xylyl)-antranilsyre (0,224 mol), tildryppes etter avkjøling til 0°C 44,8 g trietylamin (0,448 mol),

idet tildrypningen varer i 60 minutter. Under tildrypningen stiger

temperaturen, men holdes på høyst 25°C ved avkjøling. Reaksjons-blandingen får deretter stå ved 25°C i 24 timer, hvoretter den i 4 timer oppvarmes til 95°C og derpå inndampes i vakkum til tørrhet. Residuet oppvarmes derpå i 30 minutter med 1200 ml benzen, hvor-

etter et uoppløselig biprodukt frafiltreres.

Den filtrerte benzenoppløsning behandles med kull og inndampes til 200 ml, hvoretter den avkjøles. Herved utkrystalli-serer anhydridet med et smeltepunkt på 130-132°C i et utbytte av 32 g, svarende til 54,5% av det teoretiske.

Nu fremstilles det en blanding av 12,8 g dimetylamin-propylamin og 52 ml vann, hvilken blanding oppvarmes til koking under tilbakeløpskjøling, hvoretter det i små porsjoner over 20 minutter tilsettes 26,7 g av det som ovenfor anført fremstilte N-(2,3-xylyl)-isatonsyreanhydrid (0,1 mol). Det kokes fortsatt

i 15 minutter under tilbakeløpskjøling, hvoretter det avkjøles til romtemperatur og tilsettes fortynnet saltsyre til pH=l. Det fremkommer et uoppløselig biprodukt, som fjernes, hvoretter det til vannfasen settes natriumhydroksydoppløsning til pH=l0. Herved utskilles aminbasen som en olje, som utrystes med eter, hvoretter eteroppløsningen tørres med natriumsulfat og eteren avdampes.

Residuet er i form av en olje, som destilleres. Destillatet: N-(2,3-xylyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid koker ved 197-201°C ved 0,1 mm Hg trykk og erholdes i et utbytte av 17 g,

svarende til 52% av det teoretiske.

Denne amidbase oppløses i 150 ml eter, hvoretter det tilsettes fortynnet saltsyre til pH=l og 100 ml vann. Vannfasen fraskilles og inndampes til tørrhet i vakuum på dampbad. Det oppnådde residuum omkrystalliseres fra 200 ml aceton, hvorved det oppnåes et utbytte av hydrokloridet på 15 g, svarende til 79,4%, basert på amidbasen, og med et smeltepunkt 188-191°C.

EKSEMPEL 6

Til en blanding av 79 g fosgen (0,8 mol) i 425 g toluen

og 51 g N-(3-metyl-fenyl)-antranilsyre (0,224 mol) tildryppes etter avkjøling til 0°C 44,8 g trietylamin (0,448 mol), idet tildrypningen strekker seg over ca. 60 minutter.

Under tildrypningen stiger temperaturen, men holdes ved avkjøling nede på høyst 25°C. Blandingen får stå ved denne tempe-ratur i 24 timer, hvoretter den oppvarmes til 95°C i 4 timer.

Derpå inndampes den i vakuum til tørrhet. Det herved oppnådde

benzen, hvorved der blir tilbake et uoppløselig biprodukt som frafiltreres. Benzenoppløsningen kullbehandles i varm tilstand og inndampes til 800 ml, avkjøles og under kraftig omrøring blandes med 1100 ml benzen, hvorved anhydridet utfelles i et utbytte på 34 g, svarende til 60% av det teoretiske, og med et smeltepunkt på mellom 183°C og 185°C.

Nu blandes 11 g 2-dimetylaminoetylamin (0,125 mol) med

52 ml vann, hvoretter blandingen oppvarmes til koking under til-bakeløpskjøling, og det tilsettes 25,3 g av det på den ovenfor anførte måte oppnådde N-(3-metylfenyl)-isatonsyreanhydrid (0,1

mol). Réaksjonsblandingen kokes ytterligere i 15 minutter under tilbakeløpskjøling og avkjøles deretter til romtemperatur. Det tilsettes deretter fortynnet saltsyre til pH=l, hvorved et uopp-løselig biprodukt utskilles, og vannfasen tilsettes natriumhydroksyd-oppløsning til pH=lO. Herved utskilles amidbasen som en olje, som utrystes med eter, hvoretter eterfasen tørres med natriumsulfat og eteren fjernes. Residuet er en olje, som destilleres og derved erholdes i et utbytte på 20 g, svarende til 67% av det teoretiske,

og med et kokepunkt på 197-200°C ved 0,2 mm Hg trykk. Til fremstilling av hydrokloridet av det således erholdte N-(3-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid oppløses dette i 150 ml eter, hvoretter det tilsettes fortynnet saltsyre til pH=l og 100

ml vann. Vannfasen, som er klar, fraskilles og inndampes til tørrhet i vakuum på et dampbad. Residuet oppløses i kloroform, kloroformoppløsningen inndampes fra petriskål og tørres i vakuum-eksikator. Produktet er hygroskopisk. Utbyttet av hydrokloridet er 19 g, svarende til 84,5% av det teoretiske, basert på amidbasen.

Som eksempler på de forbindelser hvis fremstilling ved ovennevnte fremgangsmåter er gjenstand for oppfinnelsen, kan følgende anføres:

N-(2,3-xylyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid

kokepunkt 21o-212°C ved 0,1 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 188-191°C

N-(3-trifluormetylfenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 195-200°C ved 0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 132-135°C

N-(3-metylfenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid

kokepunkt 2o4-2lO°C ved 0,1 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 123-126°C

N-(trifluormetylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid

kokepunkt 190-198°C ved 0,2 mm Hg

Hydrokloridet hygroskopisk, smeltepunkt under 50°C

N-(2-metyl-3-klorfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid kokepunkt 200-2l0°C ved 0,1-0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 144-147°C

N-(2,3-xylyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid

kokepunkt 187-200°C ved 0,1 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 138-140°C

N-(3-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid

kokepunkt 194-200°C ved 0,2 mm Hg

Citratet smeltepunkt 50-53°C

N-(2-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid

kokepunkt 184-195°C ved 0,1-0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 144-146°C

N-(2-mety1-3-klorfenyl)-antranilsyre-(2-dietylaminopropyl)-amid kokepunkt 200-210°C ved 0,2 mm Hg

Citratet smeltepunkt 55-60°C

N-(3-trifluormetylfenyl)-antranilsyre-(3-dietylaminopropyl)-amid kokepunkt 185-200°C ved 0,1-0,4 mm Hg

Citratet, noe hygroskpisk, smeltepunkt 40-44°C

N-(2,3-xylyl)-antranilsyre-(3-dietylaminopropyl)-amid

kokepunkt 205-213°C ved 0,2-0,4 mm Hg Citratet smeltepunkt 80-85°C

N-(3-metylfenyl)-antranilsyre-(3-dietylaminopropyl)-amid

kokepunkt 210-224°C ved 0,2-0,5 mm Hg

Citratet smeltepunkt 78-85°C

N-(2-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid

kokepunkt 184-195°C ved 0,1-0,2 mm Hg

smeltepunkt 111-113°C (av eter)

Hydrokloridet smeltepunkt 144-146°C

N-(2-metylfenylantranilsyre-3-dietylaminopropyl)-amid

kokepunkt 212-218°C ved 0,2 mm Hg

Pl f r»t«f amel 4-a-.wl..L. J i ^ r- O _ ,

N-(2-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminpropyl)-amid kokepunkt 193-198°C ved 0,5 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 164-166°C

N-(2-metylfenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 200-207°Cved 0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 136-139°C

N-(3-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 204-210°C ved 0,1 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 123-126 oC

N-(2-klorfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid kokepunkt 210-215°C ved 0,2 mm Hg

Hydrkloridet smeltepunkt 149-151°C

N-(2-klorfenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 212-217°C ved 0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 147-150°C

N-(2-klorfenyl)-antranilsyre-(3-dietylaminopropyl)-amid kokepunkt 225-233°C ved 0,2-0,4 mm Hg

Citratet smeltepunkt 117-120°C

N-(3-klorfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminoetyl)-amid kokepunkt 206-210°C ved 0,1 mm Hg

Hydrokloridet hygroskopisk

N-(3-klorfenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 220-228°C ved 0,4-0,6 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 155-157°C

N-(3-klorfenyl)-antranilsyre-(3-dietylaminopropyl)-amid.

kokepunkt 223-232°C ved 0,2-0,5 mm Hg

Citratet smeltepunkt 140°C (spaltn.)

N-(3-klorfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 215-220°C ved 0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 132-135°C

N-(2,3-xylyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 202-206°C ved 0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 182-185°C

N-(2-metyl-3-klorfenyl)-antranilsyre-(3-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 210-220°C ved 0,2-0,4 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 146-150°C

N-(2-klor-3-metylfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminopropyl)-amid kokepunkt 204-208°C

Hydrokloridet smeltepunkt 173-176°C.

Til sammenligning har det ved disse fremgangsmåter også

vært fremstilt visse forbindelser som ikke faller inn under oppfinnelsen, således:

N-(4-klorfenyl)-antranilsyre-(2-dimetylaminopropyl)-amid

kokepunkt 206-209°C ved 0,2 mm Hg

Hydrokloridet smeltepunkt 75-82°C (hygroskopisk)

Denne og lignende i fenylgruppen p-substituerte eller usubstituerte forbindelser, derunder slike hvor R 3 og R 4er etyl-1 2

grupper og hvor R er hydrogen og R er C^ B.^ eller C^H^, har vist seg å ha ingen eller kun meget liten analgetisk virkning.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, basisk substituerte amider av N-substituerte antranil-

   og salter derav, hvor R er en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, særlig en metylgruppe, eller hydrogen, R 2 en alkylengruppe med 3 4 2-5 C-atomer, fortrinnsvis etylen eller propylen, R og R er uavhengig av hverandre metyl eller etyl, og R~* og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen, alkyl med 1-5 c-atomer, halogen eller CF_, idet imidlertid ikke både R 5 og R 6 samtidig kan være hydrogen, og idet R 5 og R 6 befinner seg i orto- eller meta- eller båode orto-og metastilling til aminogruppen, karakterisert ved at a) et i amidgruppen basisk substituert benzamid av formelen 14 7 hvor R -R har den ovenfor angitte betydning, og hvor R betegner et halogenatom eller en reaktiv estergruppe, omsettes med et substituert aminobenzen av formelen hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller b) et blandet anhydrid av en med R 5 og R 6, som ovenfor definert, substituert antranilsyre og en karbonsyremonoalkylester, hvilket blandede anhydrid har formelen 5 6 8 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og hvor R er alkyl, omsettes med et diamin av formelen 1 4 hvor R -R har den ovenfor angitte betydning, eller c) et N-(2, 3-R 5 R 6CgH4)-isatonsyreanhydrid med den generelle formel hvor R 5 og R 6 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et 3 4 2 1 1 4 diamin av formelen R R NR NHR , hvor R -R har den ovenfor angitte betydning, hvorefter de erholdte forbindelser om ønsket overføres til et salt.