Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Amide von N-substituierten
Anthranilsäuren und ihrer Salze
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Verbindungen, nämlich von basisch substituierten Amiden von N-substituierten Anthranilsäuren. Diese Verbindungen stellen wirksame analgetische Mittel dar, weisen eine geringe Giftigkeit auf und eignen sich ausgezeichnet zur Anwendung in Arzneimitteln. Diese Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie keine oder nur geringe antipyritische Wirkung aufweisen und dass sie bei Mäusen keinen Straub-Effekt zeigen. Diese Verbindungen werden im Magen nicht zerstört, und in vielen Fällen kann man sie oral mit ausgezeichneter Wirkung eingeben. Sie bilden Aminsalze, z. B.
Hydrochloride oder Citrate, welche in vielen Fällen ausgezeichnet kristallisieren und sich zur Herstellung fester Einheitsdosierungsformen wie Pillen oder Tabletten für orale Eingabe eignen.
Die neuen Verbindungen werden durch die folgende Formel dargestellt:
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ist, insbesondere ein Methylrest, R2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise eine Äthylen oder Propylengruppe, R3 und R4 entweder beide Methyl oder beide Äthyl bedeuten oder je Methyl und je Äthyl sind, und R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, wobei jedoch R5 und R6 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder für Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen oder halogenhaltige Reste stehen, insbesondere Chlor, Brom oder CF3, und sich in ortho-, meta- oder beide in ortho- und meta-Stellung zur Aminobrücke befinden. Wenn R1, R3 oder R4 und R5 oder R6 einen Alkylrest bedeuten, so wird insbesondere die Methylgruppe bevorzugt.
Um die biologische Wirksamkeit der bisher unbekannten, erfindungsgemäss hergestellten Stoffe zu zeigen, wurden in Tabelle I Resultate zusammengestellt, die mit Mäusen nach der Heiss-Platten-Methode (hot-plate method) erhalten wurden. Bei jeder einzelnen Substanz ist die Dosis (mg/kg Körpergewicht) festgelegt, mit welcher man 30 Minuten nach subkutaner Injektion eine Verdoppelung der Reaktionszeit, die ohne Injektion beobachtet wurde, festgestellt hat, wobei die Reaktion diejenige Zeit darstellt, welche vergeht, bis die Mäuse unruhig werden und ihre Pfoten hochheben. Als Vergleichssubstanz wird Codein verwendet, und es scheint, dass die neuen Substanzen eine Wirkung aufweisen, welche mindestens so gross wie diejenige des Codeins ist.
Anderseits weisen die neuen Stoffe nicht die Nachteile des Codeins auf, insbesondere keine narkotische Wirkung bei Menschen.
In Tabelle II sind die Resultate wiedergegeben, welche durch Messungen der schmerzstillenden Wirkung durch den Essigsäure-Test erhalten wurden. Nach intraperitonealer Injektion von 0,2 ml 0,5 %iger Essigsäure in Mäuse zeigen diese ein typisches Krankheitsbild, welches auf einem periodischen Drehen des Körpers beruht.
Die Anzahl der Drehungen kann mit einer Zählmaschine bestimmt werden. Vergleich mit einer unbehandelten Kontrollgruppe erlaubt eine quantitative Bestimmung der schmerzstillenden Wirkung.
Schmerzstillende Wirkung nach der Heiss-Plattenmethode Dosis mg/kg S.C. 30 Min. nach Injektion, bei Mäusen verursacht Verdoppelung der Reaktionszeit N-(2-Methylphenyl) -anthranilsäure-(2-dimethylamino- 20 äthyl)-amid
N-(3 -Methylphenyl) -anthranilsäure-(3-dimethylamino propyl)-amid 26
N-(2,3 -Xylyl) -anthranilsäure-(2-dimethylamino- propyl)-amid 39
N-(2-Methyl-3 -chlorphenyl)-anthranilsäure (2-dimethylaminoäthyl) -amid 16 N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminoäthyl)-amid 39
Codein 33
Tabelle II Schmerzstillende Wirkung nach dem Essigsäure-Test DEsO, mg/kg S. C.
bei Mäusen N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3 -dimethylamino propyl)-amid 17,0
N-(3 Chlorphenyl) -anthranilsäure-(3 -dimethylamino- propyl)-amid 7,8 N-(2-Methyl-3 -chlorphenyl) -anthranilsäure-(2 -dimethyl- aminopropyl)-amid 13,0 N-(3 uormethylphenyl) -anthranilsäure-3 -dUnethyl- aminopropyl)-amid 12,5
Amidopyrin 41,0
Die Tiere erhalten eine subkutane Injektion der Testsubstanz 30 Minuten vor der Essigsäure-Injektion.
20 Minuten nach der Essigsäure-Injektion werden die Drehungen gezählt. Man berechnet die prozentuale Herabsetzung der durch Krankheit hervorgerufenen
Drehungszahl in bezug auf die Drehung von Tieren der
Kontrollgruppe. In der Tabelle ist die Dosierung ange geben, durch welche die Zahl der Drehungen um 50% herabgesetzt wird. Als Vergleichssubstanz verwendete man Amidopyrin.
Durch diese Versuche sieht man, dass die neuen Verbindungen im Vergleich zu bekannten, analgetischen Mitteln eine bedeutende Erhöhung der schmerzstillenden Wirkung hervorrufen.
Die gleiche Wirkung kann man auch durch orale
Eingabe erzielen, obgleich die Versuche durch paren terale Eingabe in Form der Salze, nämlich der Hydro chloride oder Citrate ausgeführt wurden. Bei der menschlichen Therapie für orale oder parenterale Ein gabe eignen sieh die Amine sowie auch die weiter oben erwähnten Salze oder andere Salze dieser Amine.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der For mel I wird erfindungsgemäss ein Säureanhydrid der For.
mel
EMI2.1
worin R8 für Alkyl steht, oder der Formel
EMI2.2
mit einem Diamin der Formel
EMI3.1
umgesetzt.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
Beispiel 1
Zuerst stellt man ein gemischtes Anhydrid von N-(2 Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure und Kohlensäuremonoäthylester her. Zu diesem Zweck mischt man 26 g N - (2- Methyl -3- chlorphenyl)-anthranilsäure (0,1 Mol) und Äthylchlorameisensäureester. Man gibt zu dieser Mischung tropfenweise 10,6 g Triäthylamin (0,105 Mol) bei 250 C während 30 Minuten. Man lässt anschliessend 24 Stunden bei 250 C stehen. Weiter wird auf dem Dampfbad 8 Stunden lang erhitzt und dann gekühlt.
Weiter gibt man 300 ml Benzol zu dieser Mischung. Die Mischung wird gut gerührt und filtriert, wobei eine klare Lösung des gemischten Anhydrids in Benzol entsteht. Diese Lösung wird im Vakuum destilliert, bis eine vollständige Entfernung des Benzols stattgefunden hat.
Man isoliert das gemischte Anhydrid in Form eines dicken, gelblichen ÖIs, welches einen ester-ähnlichen Geruch hat. Die Ausbeute beträgt 34 g, bezogen auf 100 X der theoretischen Ausbeute.
12,8 g Dimethylaminopropylamin (0,125 Mol) werden mit 52 ml Wasser gemischt. Anschliessend erhitzt man diese Mischung am Rückfluss und gibt 33,4 g (0,1 Mol) des weiter oben hergestellten gemischten Anhydrids in Form kleiner Portionen während 20 Minuten hinzu. Nach der Zugabe des gemischten Anhydrids erhitzt man die Mischung noch 15 Minuten lang am Rückfluss, anschliessend wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und man fügt verdünnte Salzsäure hinzu, um das pH auf 1 einzustellen. Es scheiden sich einige unlösliche Nebenprodukte ab. Sie werden abfiltriert, und zur wässrigen Phase wird Natronlauge gegeben, um den pH-Wert auf 10 zu erhöhen. Hierbei trennt sich ein Öl ab, welches man in Äther aufnimmt. Es wird mit Ather geschüttelt und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Weiter entfernt man den Äther und destilliert den öligen Rückstand.
Man erhält bis zu 20 g des gewünschten Amins, welches bei 0,1 mm Hg einen Siedepunkt von 210-2200 C hat. Die Ausbeute beträgt 58%.
Die auf diese Weise erhaltene Amidbase wird in 150 ml Äther gelöst, anschliessend verdünnte Salzsäure hinzugegeben, um das pH auf 1 einzustellen. Schliesslich gibt man noch 100 ml Wasser hinzu. Man entfernt die wässrige Phase, filtriert mit Decalit > und dampft auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus 100 ml Aceton umkristallisiert, und man erhält 17 g des Hydrochlorids von
N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure (3 -di-methylaminopropyl)-amid.
Die Ausbeute beträgt 77 %, bezogen auf die mögliche theoretische Ausbeute des freien Amids. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 1941960 C.
Beispiel 2
Zur Herstellung von N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure (3-dimethylaminopropyl)-amid stellt man zuerst N-(2,3- Xylyl)-isatosäureanhydrid auf folgende Weise her:
Zu einer Mischung von 79 g Phosgen (0,8 Mol) in 425 g Toluol, welche 54 g N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure (0,224 Mol) enthält, gibt man tropfenweise nach dem Abkühlen auf 0 C 44,8 g Triäthylamin (0,448 Mol).
Die Zugabe dauert 60 Minuten. Während der Zugabe steigt die Temperatur, es wird aber gekühlt, und die Temperatur darf nicht mehr als 250 C betragen. Dann lässt man die Reaktionsmischung 24 Stunden lang bei 250 C stehen, erhitzt 4 Stunden lang bei 950 C und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird anschliessend im Verlauf von 30 Minuten mit 1200 ml Benzol versetzt. Hierbei bildet sich ein unlösliches Nebenprodukt, welches durch Filtration abgetrennt wird.
Die filtrierte Benzollösung wird mit Kohle behandelt und auf 200 ml eingedampft. Anschliessend wird gekühlt. Das Anhydrid scheidet sich aus, und man isoliert diese Verbindung. Der Schmelzpunkt beträgt 130 bis 1320 C. Die Ausbeute, 32 g, entspricht 54,5 % der theoretischen.
Man stellt eine Mischung von 12,8 g Dimethylaminopropylamin und 52 ml Wasser her. Diese Mischung wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, und anschliessend gibt man 26,7 g N-(2,3-Xylyl)-isatosäureanhydrid zu der Mischung, wie weiter oben hergestellt, in kleinen Portionen während 20 Minuten. Das Sieden wird noch 15 Minuten unter Rückfluss fortgesetzt. Weiter kühlt man auf Zimmertemperatur und gibt verdünnte Salzsäure zu der Reaktionsmischung, um das pH auf 1 einzustellen. Hierbei scheidet sich ein unlösliches Nebenprodukt ab, welches durch Filtrieren entfernt wird. Weiter gibt man Natronlauge zu der Lösung und stellt das pH der wässrigen Phase auf 10 ein. Die Aminbase trennt sich in Form eines Öls ab, welches im Ather durch Schütteln aufgenommen wird. Man trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und entfernt den Äther durch Verdampfen.
Es bleibt ein Ö1 zurück, welches destilliert wird. Das Destillat besteht aus
N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl aminopropyl)-amid und hat bei 0,1 mm Hg einen Siedepunkt von 197 bis 2010 C. Die Ausbeute beträgt 17 g und entspricht 52 % der theoretisch möglichen Ausbeute.
Die erhaltene Amidbase wird in 150 mol äther gelöst, und man gibt verdünnte Salzsäure zu dieser Mischung, um das pH auf 1 einzustellen. Zusätzlich werden noch 100 ml Wasser hinzugefügt. Man entfernt die wässrige Phase und verdampft durch Vakuumdestillation auf dem Dampfbad zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand aus 200 ml Aceton um. Die Ausbeute an Hydrochlorid beträgt bis 15 g, entsprechend einer 99,4%gen Ausbeute der Amidbase. Schmelzpunkt 188-1910 C.
Beispiel 3
Zu einer Mischung von 79 g Phosgen (0,8 Mol) in 425 g Toluol und 51 g N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure (0,224 Mol) gibt man tropfenweise nach dem Abkühlen auf 0 C 44,8 g Triäthylamin (0,448 Mol).
Die tropfenweise Zugabe findet im Verlauf von 60 Minuten statt.
Während dieser Zugabe steigt die Temperatur, aber es wird so gekühlt, dass die Temperatur 250 C nicht übersteigt. Man lässt die Mischung bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen und erhitzt anschliessend 4 Stunden lang auf 950 C. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den hierbei erhaltenen Rückstand kocht man mit 1200 ml Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluss, wobei der Rückstand sich auflöst und eine kleine Menge an unlöslichen Nebenprodukten zurückbleibt, welche durch Filtration aus der Lösung abgetrennt werden. Die Benzollösung wird mit Kohle in der Wärme behandelt und dann auf 800 ml eingedampft, gekühlt und unter heftigem Rühren mit 1100 ml Benzol gemischt. Hierbei scheidet sich das Anhydrid in einer Menge von 34 g ab, entsprechend 60% der theoretischen Ausbeute, und die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 183-1850 C.
Man mischt 11 g 2-Dimethylaminoäthylamin (0,125 Mol) mit 52 ml Wasser. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss zum Sieden und fügt 25,3 g des weiter oben erhaltenen N-(3-Methyl-phenyl)-isatosäureanhydrids (0,1 Mol) zu dieser Mischung. Die Mischung wird für weitere 15 Minuten am Rückfluss erhitzt und anschliessend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man stellt das pH mit verdünnter Salzsäure auf 1 ein, wobei sich ein unlösliches Nebenprodukt abscheidet, welches man durch Filtrieren abtrennt. Zu der wässrigen Phase wird Natronlauge hinzugegeben, um das pH auf 10 einzustellen. Hierbei trennt sich das Amid als Öl ab, welches mit Äther ausgeschüttelt wird.
Man trocknet die Ätherschicht über Natriumsulfat und entfernt den Äther. Der Rückstand ist ein Öl, welches man destilliert und bei diesem Vorgang 20 g erhält, was einer Ausbeute von 67 aO entspricht. Die Verbindung hat einen Siedepunkt von 197-200 C bei 0,2 mm Hg. Um das Hydrochlorid von
N-(3 -Methyl-phenyl) -anthranilsäure (2-dimethyl-amino-äthyl)-amid herzustellen, löst man die Verbindung in 150 ml Äther und gibt bis zu einem pH von 1 verdünnte Salzsäure zu der Mischung. Anschliessend werden 100 ml Wasser hinzugefügt. Die wässrige Schicht ist klar. Sie wird isoliert und auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man löst den Rückstand in Chloroform und gibt die Lösung in eine Petrischale, wobei Verdampfung eintritt, und man trocknet in einem Vakuumexsiccator. Das Produkt ist hygroskopisch. Die Ausbeute beträgt bis zu 19 g, entsprechend 84,5%, bezogen auf die Amidbase.
Die folgenden Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden: N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(3 -dimethyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 210-212 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 188-191 C.
N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure- (3-dimethylaminopropyl)-amid,
Siedepunkt 195-200 C bei etwa 0,2 mm. Fp. des
Hydrochlorids = 132-1350 C.
N-(3 Methyl-phenyl)-anthranilsäure-(3 -dimethyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 204-210 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 123-126 C.
N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure (2-dimethylaminoäthyl)-amid,
Siedepunkt 190-198 C bei 0,2 mm Hg. Das Hydro chlorid ist hygroskopisch, Fp. unter 500 C.
N-(2-Methyl-3 -chlorphenyl)-anthranils äure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, Siedepunkt 200 bis 210 C bei 0,1-0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 144-1470 C.
N-(2, 3-Xylyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminoäthyl) -amid,
Siedepunkt 187-200 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 138-140 C.
N-(3 -Methyl-phenyl)-anthranils äure-(2dimethyl- aminoäthyl)-amid,
Siedepunkt 194-200 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Citrats = 50 > 53 C.
N-(2-Methyl-phenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminoäthyl)-amid,
Siedepunkt 184-195 C bei 0,1-0,2 mm Hg. Fp.
des Hydrochlorids = 144-146 C.
N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure (3 -diäthylaminopropyl)-amid,
Siedepunkt bei 200-210 C bei 0,2 mm Hg. Fp.
des Citrats = 55-60 C.
N-(3 -Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure (3-diäthylaminopropyl)-amid,
Siedepunkt 185-200 C bei 0,1-0,4 mm Hg. Das
Citrat, welches etwas hygroskopisch ist, hat einen
Fp. von 40-44 C.
N-(2,3 -Xylyl)-anthranilsäure-(3 -diäthylamino propyl)-amid,
Siedepunkt 205-213 C bei 0,2-0,4 mm Hg. Fp.
des Citrats = 80-85 C.
N-(3 -Methyl-phenyl)-anthranilsäure-(3 -diäthyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 210-224 C bei 0,2-0,5 mm Hg. Fp.
des Citrats = 78-85 C.
N-(2-Methyl-phenyl)-anthranils äure-(2-dimethyl- aminoäthyl)-amid,
Siedepunkt 1841950 C bei 0,1-0,2 mm Hg. Fp.
des ethers = lll-113 C, Fp. des Hydrochlorids = 144-1460 C.
N-(2-Methyl-phenyl)-anthranilsäure-(3-diäthylamino propyl)-amid,
Siedepunkt 212-2180C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Citrats = 1450 C (Zersetzung).
N-(2-Methyl-phenyl)-anthranils äure-(2dimethyl- aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 193-198 C bei 0,5 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 164-1660 C.
N-(2-Methyl-phenyl)-anthranils äure-(3 -dimethyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 2002070 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 136-1390 C.
N-(3 -Methyl-phenyl) -anthranilsäure-(2-dimethyl aminopropyl) -amid,
Siedepunkt 2042100 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 123-1260 C.
N-(2-Chlorphenyl) -anthranilsäure-(2-dimethyl- aminoäthyl)-amid,
Siedepunkt 210-2150 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 149-151 C.
N-(2-Chlorphenyl)-anthranils äure-(3-dimethyl- aminoäthyl)-amid,
Siedepunkt 212-217 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 147-1500 C.
N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-diäthyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 225-233 C bei 0,2-0,4 mm Hg. Fp.
des Citrats 1 17120o C.
N-(3 -Chlorphenyl) -anthranilsäure-(2-dimethyl aminoäthyl)-amid,
Siedepunkt 206-2100 C bei 0,1 mm Hg. Das Hydro chlorid ist hygroskopisch.
N-(3 -Chlorphenyl)-anthranils äure-(3 -dimethyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 220-228 C bei 0,4-0,6 mm Hg. Fp.
des Hydrochlorids = 155-157 C.
N-(3 -Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3 -diäthylamino propyl)-amid,
Siedepunkt 223-232 C bei 0,2-Ü,5 mm Hg. Fp.
des Citrats = 1400 C (Zersetzung).
N-(3 -Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 215-220 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 132-1350 C.
N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 202-206 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 182-1850C.
N-(2-Methyl-3 -chlorphenyl)-anthranils äure- (3-dimethylaminopropyl)-amid,
Siedepunkt 21O220O C bei 0,2-0,4 mm Hg, Fp.
des Hydrochlorids = 146-1500 C.
N-(2-Chlor-3 -methylphenyl) -anthranils äure- (2-dimethylaminopropyl)-amid,
Siedepunkt 204-2080 C. Fp. des Hydrochlorids = 173-1760 C.
N-(4-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminopropyl)-amid,
Siedepunkt 206-2090 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des
Hydrochlorids = 75-820C (hygroskopisch). (Für
Vergleichszwecke.)
Es wurde festgestellt, dass diese und ähnliche Verbindungen, die in p-Stellung im Phenylring substituiert oder unsubstituiert sind, keine oder nur geringe analgetische Wirkung aufweisen. Das bezieht sich unter anderem auch auf Verbindungen, in welchen R3 und R4 Sithylreste sind und R1 Wasserstoff und R2 CH4 oder C1H6 sind.