Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Amide von N-substituierten Anthranilsäuren und ihrer Salze Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Verbindungen, nämlich von basisch substituierten Amiden von N-substituierten Anthranilsäuren. Diese Verbindungen stellen wirksame analgetische Mittel dar, weisen eine geringe Giftigkeit auf und eignen sich ausgezeichnet zur Anwendung in Arzneimitteln. Diese Verbindungen sind dadurch ge kennzeichnet, dass sie keine oder nur geringe antipyri- tische Wirkung aufweisen und dass sie bei Mäusen kei nen Straub-Effekt zeigen.
Diese Verbindungen werden im Magen nicht zerstört, und in vielen Fällen kann man sie oral mit ausgezeichneter Wirkung eingeben. Sie bil den Aminsalze, z. B. Hydrochloride oder Citrate, welche in vielen Fällen ausgezeichnet kristallisieren und sich zur Herstellung fester Einheitsdosierungsformen wie Pillen oder Tabletten für orale Eingabe eignen.
Die neuen Verbindungen werden durch die folgende Formel dargestellt:
EMI0001.0004
<B>0</B> worin RÚ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen ist, insbesondere ein Methylrest, Rê eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutet, vorzugs weise eine Äthylen- oder Propylengruppe, R3 und R entweder beide Methyl oder beide Äthyl bedeuten oder je Methyl und je Äthyl sind und R5 und R6 Wasser- stoff bedeuten, wobei jedoch R5 und R'' nicht gleich zeitig Wasserstoff sind, oder für Alkylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen oder halogenhaltige Reste stehen, insbesondere Chlor,Brom oder CF3,und sich in ortho-, meta- oder beide in ortho- und meta-Stellung zur Amino- brücke befinden.
Wenn RÚ, R3 oder R4 und R5 oder Re einen Alkylrest bedeuten, so wird insbesondere die Methylgruppe bevorzugt.
Um die biologische Wirksamkeit der bisher unbe kannten, erfindungsgemäss hergestellten Stoffe zu zei gen, wurden in Tabelle I Resultate zusammengestellt, die mit Mäusen nach der Heiss-Platten-Methode (hot-plate method) erhalten wurden. Bei jeder einzelnen Substanz ist die Dosis (mg/kg Körpergewicht) festgelegt, mit wel cher man 30 Minuten nach subcutaner Injektion eine Verdoppelung der Reaktionszeit, die ohne Injektion beobachtet wurde, feststellte, wobei die Reaktion die jenige Zeit darstellt, welche vergeht, bis die Mäuse un ruhig werden und ihre Pfoten hochheben. Als Ver gleichssubstanz wird Codein verwendet, und es scheint, dass die neuen Substanzen eine Wirkurig aufweisen, wel che mindestens so gross wie diejenige des Codeins ist.
Anderseits weisen die neuen Stoffe nicht die Nachteile des Codeins auf, insbesondere keine narkotische Wir kung bei Menschen.
In Tabelle II sind die Resultate gezeigt, welche durch Messungen der schmerzstillenden Wirkung durch den Essigsäure-Test erhalten wurden. Nach intraperitonealer ,5 %iger Essigsäure in Mäuse Injektion von 0,2 ml zeigen diese ein typisches Krankheitsbild, welches auf einem periodischen Drehen des Körpers beruht. Die Anzahl der Drehungen kann mit einer Zählmaschine gemessen werden. Der Vergleich mit einer unbehandel ten Kontrollgruppe erlaubt eine quantitative Bestimmung der schmerzstillenden Wirkung.
EMI0002.0000
<I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb> Schmerzstillende <SEP> Wirkung <SEP> nach <SEP> der <SEP> Heiss-Plattenmethode <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> S. <SEP> C. <SEP> 30 <SEP> Min. <SEP> nach <SEP> Injektion,
<tb> Sei <SEP> Mäusen <SEP> verursacht <SEP> Verdoppelung <SEP> der <SEP> Reaktionszeit
<tb> N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethylamino äthyl)-amid <SEP> 20
<tb> N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino propyl)-amid <SEP> 26
<tb> N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(2-dimethylamino propyl)-amid <SEP> 39
<tb> N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure (2-dimethylaminoäthyl)-amid <SEP> 16
<tb> N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl aminoäthyl)-amid <SEP> 39
<tb> Codein <SEP> 33
EMI0002.0001
<I>Tabelle <SEP> 11</I>
<tb> Schmerzstillende <SEP> Wirkung <SEP> nachdem <SEP> Essigsäure-Test
<tb> DE50,
<SEP> mg/kg <SEP> S. <SEP> C.
<tb> bei <SEP> Mäusen
<tb> N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino propyl)-amid <SEP> 17,0
<tb> N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino propyl)-amid <SEP> 7,8
<tb> N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl aminopropyl)-amid <SEP> 13,0
<tb> N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl aminopropyl)-amid <SEP> 12,5
<tb> Amidopyrin <SEP> 41,0 Die Tiere erhalten eine subkutane Injektion der Testsubstanz 30 Minuten vor der Essigsäure-Injektion. 20 Minuten nach der Essigsäure-Injektion werden die Drehungen gezählt. Man berechnet die prozentuale Herabsetzung der durch Krankheit hervorgerufenen Dre hungszahl in bezug auf die Drehung von Tieren der Kontrollgruppe.
In der Tabelle ist die Dosierung ange geben, durch welche die Zahl der Drehungen um 50 herabgesetzt wird. Als Vergleichssubstanz verwendete man Amidopyrin.
Durch diese Versuche sieht man, dass die neuen Verbindungen im Vergleich zu bekannten, analgetischen Mitteln eine bedeutende Erhöhung der schmerzstillenden Wirkung hervorrufen.
Die gleiche Wirkung kann man auch durch orale Eingabe erzielen, obgleich die Versuche durch parente- rale Eingabe in Form der Salze, nämlich der Hydro- chloride oder Citrate ausgeführt wurden. Bei der menschlichen Therapie für orale oder parenterale Ein gabe eignen sich die Amine sowie auch die weiter oben erwähnten Salze oder andere Salze dieser Amine.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der For mel I wird erfindungsgemäss ein substituiertes Benzamin der Formel
EMI0002.0007
worin RÚ bis R4 die weiter oben angegebene Bedeutung haben und R7 Halogen oder eine reaktionsfähige Ester gruppe ist, mit einem substituierten Aminobenzol der Formel
EMI0002.0010
umgesetzt, worin R5 und Rs die obige Bedeutung haben. Die Reaktion führt man bevorzugt in einem orga nischen Lösungsmittel aus, wie z. B. Dimethylformarnid oder Amylalkohol, unter Zugabe eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat, und, wenn gewünscht, Kupfer als Katalysator.
Man kann das Amid z. B. durch Destillation des Lösungsmittels isolieren. Es ist auch möglich, nochmals zu destillieren und umzukristallisieren. Das Amid kann nach bekannten Methoden in das entsprechende Salz übergeführt werden.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Aus führungsformen der Erfindung beschrieben.
<I>Beispiel 1</I> 30 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-o-chlor-benzamid (0,125 Mol), 75 ml Dimethylformamid, 45g m-Amino- benzotrifluorid (0,28 Mol), 19 g wasserfreies granulier tes Kaliumcarbonat und 1 g Kupferbronze werden bei Zimmertemperatur zusammengemischt und anschliessend die Mischung unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, und man entfernt das Dimethylformamid durch Destillation bei etwa 12 mm Hg.
Es bleibt ein schwarzes Öl zurück, welches man abermals destilliert und Fraktionen zwischen 195 bis 200 C bei einem Druck von 0,2 mm Hg sammelt. Diese Fraktion besteht aus dem freien Amid und be trägt etwa bis zu 15 g.
Man löst das Amid in 200 ml Äther. In diese Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Hier bei trennt sich ein Öl ab, welches in 100 ml Aceton gelöst wird. Durch Zugabe von Benzin zu dieser Lösung trennt sich das Öl abermals ab. Es wird dann in 100 ml Chloroform gelöst. Durch Zugabe von 800 ml Äther zu dieser Lösung scheidet sich eine klebrige Masse ab, welche beim Stehen kristallin wird und bei 70 C ge trocknet werden kann.
Hierbei erhält man 9,5 g des Hydrochlorids von N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure- (3-dimethylaminopropyl)-amid mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135 C.
<I>Beispiel 2</I> 28,4 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-o-chlor-benzamid (0,125 Mol), 75 ml Amylalkohol, 29,96 g o-Toluidin (0,28 Mol), 19 g wasserfreies granuliertes Kalium- carbonat (1,4 Mol) und 1 g Kupferbronze werden bei Zimmertemperatur zusammengemischt. Man erhitzt diese Mischung 8 Stunden lang am Rückfluss, kühlt und fil triert. Der Amylalkohol wird bei etwa 12 mm Hg abdestilliert.
Der Rückstand bildet ein schwarzes Öl, welches man destilliert und die Fraktion zwischen 184 bis 195 C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg sammelt.
Diese Fraktion besteht aus 6 g des Amides, welches man aus Äther zu einem weissen Pulver umkristallisieren kann. Die Ausbeute beträgt bis 3,5 g. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 111-113 C.
Man löst das freie Amid in 400 ml Äther und leitet trockenen Chlorwasserstoff in die Lösung. Dabei schei det sich eine gelbe, ölige Masse ab. Nach dem Stehen wird die Masse kristallin und bildet ein Produkt, wel ches so hart wie Glas ist. Diese Verbindung wird zer- kleinert und bei 80 C getrocknet.
Das kristalline Produkte besteht aus dem Hydro- chlorid von N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, welches einen Schmelzpunkt von 144-146 C aufweist. Die Ausbeute beträgt 3,4 g.
<I>Beispiel 3</I> 56,8 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-o-chlorbenzamid (0,125 Mol), 150 ml Dimethylformamid, 70 g 3-Chlor- 2-methyl-anilin (0,28 Mol), 35g wasserfreies, granu liertes Kaliumcarbonat (1,4 Mol), 1 g Kupferbronze und 1 g Cuprochlorid werden bei Zimmertemperatur miteinander gemischt.
Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss 8 Stunden lang, kühlt, filtriert und befreit die Mischung durch Destillation bei etwa 12 mm Hg vom Dimethylform- amid. Der Rückstand besteht aus einem schwarzen Öl, welches destilliert wird. Man sammelt die Fraktion zwi schen 200 und 210 C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg. Diese Fraktion besteht aus dem Amid, und sie beträgt bis zu 8 g.
Man löst das Amid in 200 ml Äther und leitet trok- kenen Chlorwasserstoff in die Lösung, wobei sich eine ölige Masse abscheidet. Diese Masse wird isoliert und in etwa 50 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung gibt man zusätzlich etwa 2 Liter Äther, so lange, bis sich ein Öl abscheidet. Dieses wird isoliert und in 50 ml Aceton gelöst. Durch Zugabe zu dieser Lösung von etwa 2 Liter Äther entsteht eine milchige Mischung, aus welcher sich nach 24 Stunden Stehen eine gelbliche Substanz abscheidet.
Dieses Produkt ist das Hydrochlorid von N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid. Das Hydrochlorid wird abgetrennt und bei 60 C ge trocknet. Man erhält etwa 5 g und der Schmelzpunkt beträgt 144 bis 147 C.
Die folgenden Verbindungen können erfindungs gemäss hergestellt werden: N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(3-dimethylamino- propyl)-amid, Siedepunkt 210 bis 212 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids 188 bis 191 C. N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure- (3-dimethylaminopropyl)-amid, Siedepunkt 195 bis 200 C bei etwa 0,2 mm. Fp. des Hydrochlorids = 132 bis 135 C.
N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure- (3-dimethylaminopropyl)-amid, Siedepunkt 204 bis 210 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 123 bis 126 C.
N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, Siedepunkt 190 bis 198 C bei 0,2 mm Hg. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch, Fp. unter 50 C.
N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, Siedepunkt 200 bis 210 C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 144 bis 147 C.
N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure(2-dimethylamino- äthyl)-amid, Siedepunkt 187 bis 200 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 138 bis 140 C. N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, Siedepunkt 194 bis 200 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Citrats = 50 bis 53 C.
N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, Siedepunkt 184 bis 195 C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 144 bis 146 C. N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure- (3-diäthylaminopropyl)-amid, Siedepunkt bei 200 bis 210 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Citrats = 55 bis 60 C.
N-(3-Trifluormethyl-phenyl)-anthranilsäure- (3-diäthylaminopropyl)-amid, Siedepunkt 185 bis 200 C bei 0,1 bis 0,4 mm Hg. Das Citrat, welches etwas hygroskopisch ist, hat einen Fp. von 40 bis 44 C.
N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(3-diäthylamino- propyl)-amid, Siedepunkt 205 bis 213 C bei 0,2 bis 0,4 mm Hg. Fp. des Citrats = 80 bis 85 C. N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure- (3-diäthylaminopropyl)-amid, Siedepunkt 210 bis 224 C bei 0,2 bis 0,5 mm Hg. Fp. des Citrats = 78 bis 85 C.
N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminoäthyl)-amid, Siedepunkt 184 bis 195 C bei 0,1 bis 0,2 mm Hg. Fp. des Äthers = 111 bis 113 C, F. des Hydro- chlorids = 144 bis 146 C.
N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(3-diäthyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 212 bis 218 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Citrats = 145 C (Zersetzung).
N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 193 bis 198 C bei 0,5 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 164 bis 166 C. N-(2-Methylphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 200 bis 207 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 136 bis 139 C. N-(3-Methylphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 204 bis 210 C bei 0,1 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 123 bis 126 C. N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminoäthyl)-amid, Siedepunkt 210 bis 215 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 149 bis 151 C.
N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl- aminoäthyl)-amid, Siedepunkt 212 bis 217 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 147 bis 150 C. N-(2-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-diäthyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 225 bis 233 C bei 0,2 bis 0,4 mm Hg. Fp. des Citrats = 117 bis 120 C. N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminoäthyl)-amid, Siedepunkt 206 bis 210 C bei 0,1 mm Hg. Das Hydrochlorid ist hygroskopisch. N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-dimethyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 220 bis 228 C bei 0,4 bis 0,6 mm Hg.
Fp. des Hydrochlorids = 155 bis 157 C. N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(3-diäthyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 223 bis 232 C bei 0,2 bis 0,5 mm Hg. Fp. des Citrats = 140 C (Zersetzung). N-(3-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 215 bis 220 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 132 bis 135 C. N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 202 bis 206 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids =<B>182</B> bis 185 C.
N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure- (3-dimethylaminopropyl)-amid, Siedepunkt 210 bis 220 C bei 0,2 bis 0,4 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 146 bis 150 C.
N-(2-Chlor-3-methylphenyl)-anthranilsäure- (2-dimethylaminopropyl)-amid, Siedepunkt 204 bis 208 C. Fp. des Hydrochlorids - 173 bis 176 C.
N-(4-Chlorphenyl)-anthranilsäure-(2-dimethyl- aminopropyl)-amid, Siedepunkt 206 bis 209 C bei 0,2 mm Hg. Fp. des Hydrochlorids = 75 bis 82 C (hygroskopisch). (Für Vergleichszwecke.) Es wurde festgestellt, dass diese und ähnliche Ver bindungen, die in p-Stellung im Phenylring substituiert oder unsubstituiert sind, keine oder nur geringe analge tische Wirkung aufweisen. Das bezieht sich unter ande rem auch auf Verbindungen, in welchen R3 und R4 Äthylreste sind und R1 Wasserstoff und R2 C2H4 oder C3H6 sind.