JPS58219176A - ４−〔ω−（クマリン−７−イル−オキシ）−アルキル〕−ピペラジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は、一般式ｌ： 〔式中Ｒ１は水素又は低級アルキル基を表わし、ＲＦｉ
低級アル中ル基を表わし、Ｒ３１ｄ場合により置換され
たフェニル基又はベンジル基を表わし、この際置換分は
ハ四ゲン又は低級アル中ル基もしくはアルフ午シ基であ
ってよく、かつｎは１〜３の数を示す〕の４−〔ω−（
クマリン−７−イル−オキシ）−アル中ル〕−ピペラジ
ン窮導体ならびにこれら銹導体の薬物学的認容性塩を得
ることである。

新規化合物は、抗浮腫作用を有しかつ高められた毛細血
管透過性を低７１させる。これら化合物ハ、ヒスタミン
及びセロトニンの遊離もしくは作用を抑制し、ひいては
抗炎症的及び抗アレルギー的に作用する。

一般式ｌの化合物の製法の特徴は、 一般式Ｉｌ： 〔式中ｎ及びＲ５は前記のものを表わしかつＸは反応性
基を表わす〕の化合物と、一般式ＩＩ〔式中Ｒ及びＲ２
は前記のものを表わす〕の化合物とを縮合させ、然る後
に所望の場合には得られた生成物を生理学的認容性塩に
変えることである。

反応性基Ｘとしては特にハロゲンが該当する遊離する酸
ＨＸ　　を捕捉するためには、特に、酸結合剤、例えば
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭ｒＲ塩もしくは
水酸化物の存在で操作される；また反応成分の１つは塩
の形で使用することもできる。

縮合は、不活性溶剤、例えばア七トン又はメチル−エチ
ル−ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ午
シト、アルコール又は芳香族炭化水素（例えばペンゾー
ル又はドルオール）中で有利に実施される。

薬物学的認容性の有機又は無機酸、例えば塩酸、硫酸、
燐酸、乳酸、クエン酸又はアルキルスルホン酸との塩を
製造するために、該化合物を相応する酸と化合させるこ
とができる。

医薬を製造するためには、化合物■を、自体公知の方法
で、適当な薬学的担持剤、芳香剤、矯味剤及び色素と混
合しかつ例えば錠剤又は糖衣丸として成形するかもしく
は適当な助剤を添加して水中又は油（例えばオリーブ油
）中で懸濁するか又は溶解させる。

次に実施例につき、本発明を詳述する。

下記実施例において出発物質として使用した式： ペラジノプロビルクロリドは、例えばゾルキン（ＢＯｕ
ｒｑｕｉｎ　）及び協働者により、”　Ｈｅ１ｖ、ｏｈ
ｔｍ。

人ｅｔａ”第４１巻（１９５８年）第１０７２頁又はポ
ラール１　ラウター及びヌエツスル（ＰＯ１ｌ＆ｒ＆。

Ｌａｕｔｅｒ　ｕ　Ｍｕｓｓｅｌｓ　）により＠ａｒ、
ｏｒｇ、ｏｈ＠ｍ、　”第２番巻（１９５９年）第７６
番頁もしくはフールダイス（ＢＯｕｒｄ＆ｔａ　）によ
り”　Ｂｕｌｌ、８ｏｏ。

Ｏｈｉｍ、　”　（フランス）１９６８年、１３２４６
頁に記載されているか又は記載された方法によって製造
することができる。

例１ １　ｍ　”Ｓンジルー昏−［３−（３，番−ジメチル−
クマリン−７−イル−オキシ）−プロピル〕−ピペラジ
ン ７−ヒドロキシ−３１番−ジメチル−クマリン２８．５
１１Ｃ０，１５モル）、粉末状炭酸カルシ’ｒ　Ａ　２
２．８１　（０，１６５％　ル）　及Ｕ　無水Ｊ　ｆ　
ル−エチル−ケトン７６０−より成る混合物を攪拌下に
２時間遠流温度に加熱し、少し冷却し、ヨウ化カリウム
１９を加え、次に３０分以内に無水メチル−エチル−ケ
トン３０〇−中の１−ゝ（３−りｐルソ四ピル）−＋−
ベンジル−ピペラジン４１．６　Ｎ　（０，１６５モル
）の溶液を滴加し、次に攪拌下に１６時間還流温度に保
つ。次いで吸引濾過し、濾液を真空中で蒸発濃縮しか□
つ残渣をクロロホルム（又は水と混合しない他の溶剤）
中にとる。濾滓を水中に静かしかつ水相よりクロロホル
ム（又は水と混合できない他の溶剤）を用いて抽出を行
なう。有機相を集める。ＩＮの力七イソーダ溶液を用い
て有機相から数回抽出を行い、水で洗浄して中性にし、
硫酸ナトリウム上で乾燥−しかつ浴剤をＪｋ空中で蒸発
除去する。残留する粗製生成物（約６２．５Ｎ）をイソ
プロ・９ノールより再結晶させる。収量２４−６．８＆
（理論値の７７％　）、融点１５４〜１５６℃。常法で
製造された塩酸塩は９０％のエタノールからの再結晶後
に２６６〜２６８℃の融点を有す８゜ 同様にして以下の化合物が得られる： １−（２−クロルベンジル）一番一〔３−（牛−メチル
−クマリン−７−イル−オキシ）−プロピルツーピペラ
ジン ■−（３−クロルゾルピル）一番−（２−クロルベンジ
ル）−ピペラジン及び７−ヒドロキシ−昏−メチル−ク
マリンより。収率：理論値の４３％、融点９６〜１００
℃（酢酸エチルより）。

二塩酸塩：融点２６２〜２６４℃（メタノールより）。

１−７工ル一番−［３−（３，４−ジメチル−クマリン
−７−イル−オキシ）−プロピルツーピペラジン １−（３＋クロルプロピル）−４−フェニル−ピペラジ
ン及び７−ヒドロキシ−３，４−ジ１ メチル−クマリンより。

収率：理論値の６６％、融点１番番〜１番６℃（イソプ
ロパツ−ルより）。

塩酸塩：融点２２６〜２２８℃（含水エタノールより）
。

、冬−シメチル−クマリン−７−イル−オキシ）−プロ
ピルツーピペラジン １−（３−り四ルプロピル）一番一（２−クロルベンジ
ル）−ピペラジン及び７−とドロ午シー３．４−ジメチ
ルークマリンより。

収率：理論値の６δ％、融点８０〜００℃（イソプロパ
ツ−ルより）。

二塩酸塩：融点２６１〜２６２℃（含水メタノールより
）。

１−（４−クロルベンジル）−牛−［３−（３、番−ジ
メチル−クマリン−７−イル−オキシ）−プｐピル〕−
ピペラジン １−（３−クロルプロピル）一番−（昼−クロルベンジ
ル）−ピペラジン及び７−ヒドロキシ−３，冬−ジメチ
ル−クマリンより。

収率：理論値の６６％、融点１１２〜１１４℃（イソプ
０７１ノールより）。

二塩酸塩：融点２６６〜２６６℃（水性エタノールより
）。

、昏−ジメチル−クマリン−７−イル−オキシ）−プロ
ぎル〕−ピペラジン １−（３−り四ルゾロピル）−Φ−（２−メチルベンジ
ル）−ピペラジン及び７−ヒドロキシ−３，４−ジメチ
ル−クマリンより。

収率：理ｆｉＩ値の９４％、融点１０９〜１１０℃（イ
ソプロパツ−ルよシ）。

二塩酸塩：融点２番２〜２４３℃（水性エタノールより
）。

例２ １−フェニル−牛−〔３−（昼−メチル−クマリン−７
−イル−オキシ）−ゾ四ピル〕−ピペラジン イソプロパノール１５〇−中で粉末状水酸化ナトリウム
４．０，９（０，１モル）を懸濁させ、７−ヒドロキシ
−４−メチル−クマリン１７．６．９（０，１モル）を
加えかつ攪拌下［３０分＋０℃に加熱する。次にヨウ化
カリウム１ｇをＢ口えかつ３０分の経過中にイソプロノ
臂ノール６〇−中ＣＤＩ−（３−クロルプロピル）−４
−フェニル−ピペラジン２３．９　ｇ（０，１モル）の
溶液を滴加する。

次に１２時間還流下に保ち、熱時に吸引濾過し、引続き
濾液を真空中で蒸発濃縮し、クロロホルム中に溶かしか
つＩＮのカセイソーダ溶液を用いて数回クロロホルム相
を振出し、次に水で洗浄して中性にする。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した後蒸発濃縮する。残渣を油ポンプの真空
中で８０℃に加熱し、次に酢酸エチル中に溶かしかつ塩
化水素を含むエーテルを添〃口して沈殿％、融点２５３
℃（含水エタノールより）。

例３ ｌ−（２−メチルフェニル）一番−〔３−（番−メチル
−クマリン−′１′７−イル−オキシ）−プロピル〕−
ピペラジン ７−ヒドロキシ−昼−メチル−クマリン１７．６＃　（
０，１モル）、粉末状炭酸カリウム１６Ｉｉ及びアセト
ン５００−よシ成る混合物を還流温度で攪拌し１次に冷
却する。ヨウ化カリウムｌＩを〃口え、アセトン１０〇
−中の１−（３−り四ルプｐピル）−４−（２−メチル
フェニル）−ピペラジンＯ，１モルの溶液を徐々に滴加
し、次に攪拌下に１２時間還流温度に加熱する。後処理
は例１と同様に行なう。

収率：理論値の４０％、融点１１３〜１１５℃（イソプ
ロ、Ｒノールより）。

塩酸塩：融点２４１〜２４３℃（イソゾロ・９ノールよ
り）。

同様圧して以下の化合物が得られる； １−（２−クロルフェニル）−牛一〔３−（昼−メチル
−クマリン−７−イル−オキシ）−プロピル〕−ピペラ
ジン １−（３−りｐルゾロピル）　−４，−（２−り四ルフ
ェニル）−ピペラジン及び７−ヒドｐキシ−昼−メチル
−クマリンより。

収率；理―値の２５％、融点１３３〜１３５℃（酢酸エ
チルより）。

町＊％’１％災莢：融点２牛８〜２番Ｄ℃（エタノール
より）。

１−（４，−クロル７エエル）−冬−（３−（４−−メ
チル−クマリン−７−イル−オキシ）−ゾロビル〕−ピ
ペラジン ■−（３−クロルプロピル）−Φ−（４−クロルフェニ
ル）−ピペラジン及び７−ヒＩ’ｔｉ’Ｐシー牛−メチ
ル−クマリンより。

収率：理論値の２Ｑ％、融点１６４〜１６５℃（酢酸エ
チルより）。

塩酸塩：融点１９７〜１０９℃（エタノールより）。

１−（２−メトキシフェニル）−ルー〔３−（牛−メチ
ル−クマリン−７−イル−オキシ）−ゾロビル〕−ピペ
ラジン ■−（３−りｐルプロピル）−ルー（２−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン及び７−ヒドロキシ−冬−メチル−
クマリンより。

収率：３！＆！論値の牛３％、融点１２３〜１２６℃（
イソプロパツールよシ）。

二塩酸塩５１Ｍ１点２２０〜２２２℃（エタノールより
）。

１−ベンジル−４−（３−（４−メチル−々マリン−７
−イル−オキシ）−プロピル〕−ピペラジン １−（３−り四ルプロピル）−４−ペンジルーヒヘラジ
ン及び７−ヒドロキシ一番−メチル−クマリンより。

収率：理論値の６６％、融点１１８〜１２０℃（ペンゾ
ール／シクロヘキサンより、）。

３．４−ジメチル−クマリン−７−イル−オキシ）−ゾ
ロビル〕−−ペラジン ■−（３−り胃ルプロピル）−Φ−（２−メトキシベン
ジル）−ピペラジン及び７−ヒドロ午シー３．４．−ジ
メチルークマリンより。

収率：理論値の４６％、融点１１６〜１１７℃（イソプ
ロ・９ノールより）。

二塙酸鳴；融点２４５℃（含水エタノールより）。

、４−ジメチル−クマリン−７−イル−オキシ）−エチ
ル〕−ピペラジン １−（２−クロルエテル）一番−（２−クロルベンジル
）−一ペラジン及び７−ヒドロキシ−３，昏−ジメチル
−クマリンより。

収率：理論値の３６％、融点１０６〜１０７℃（イソプ
ロ・ぜノールより）。

二塩酸塩：融点２７７〜２６０℃（含水エタノールより
）。

■−（２−メトキシベンジル）−冬−〔２−（牛−メチ
ル−クマリン−７−イル−オキシ）−エチル〕−ピペラ
ジン １−（２−クロルエテル）−１御（２−メトキシベンジ
ル）−ピペラジン及び７−ヒドロキシ−午−メチル−ク
マリンよ、、す。

収率；ｆＭＡ劇値の５６％、二塩酸塩：融点２５１〜２
５３℃（メタノールより）。

■−（２−メトキシベンジル）−牛一〔３−（番−メチ
ルーフマリど−７−イル−オキシ）−プロピルツーピペ
ラジン １−（３−クロルプロピル）−牛一（２−メトキシベン
ジル）−ピペラジン及び７−ヒドロキシ一番−メチル−
クマリンより。

収率：＃Ａ胸値の６０％、二塩酸塩：融点２番６〜２番
７℃（メタノール＋エーテルよす）。

１°−（４−メトキシフェニル）一番−〔３−（冬−メ
チル−クマリン−７−イル−オキシ）−プロピルツーピ
ペラジン １−（３−り四ルプロビル）一番−（番−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン及び７−ヒドロキシ−昼−メチル−
クマリンより。

収率：理論値の５７％、融点１６４〜１５６℃（酢酸エ
ステルよシ）。

塩酸塩の融点８２２Φ〜２２６℃ １−（３−メトキシ、、フェニル）−牛一〔３−（昏−
メチル−クマリン−７−イル−オキシ）−プｐピル〕−
ピペラジン １−（３−クロルプロピル）−１御（３−メトキシフェ
ニル）−ピペラジン及び７−ヒド關キシ−牛−メチル−
クマリンより。

収率：理論値の５４％、融点１１６〜１１６℃（酢酸エ
ステルナリグロイン）。

塩酸塩の融点；１９２〜１９番℃。

復　　代　　理　　人　弁理士　　矢　　野　　敏　　
雄第１頁の続き （７Ｄ発明者　　アンドロニキ・レーシュドイツ連邦共
和国うムベルトハ イム・ハンス・ホルバイン・ス トラーセ１５ Ｑ多発明者　　ニーボン・レーシュ ドイツ連邦共和国うムベルトハ イム・ハンス・ホルバイン・ス トラーセ１５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ４は水素又は低級アルキル基を表ゎし、Ｒは低
   級アルキル基を表わし、Ｒ５は場合により置換されたフ
   ェニル基又はベンジル基を表わし、この際置挾分はハロ
   ゲン又は３低級アルキル基もしくはアルコ牛シ基で６つ
   てよく、かつｎは１〜３の数を示す〕の化合物ならびに
   これら化合物の薬物学的認容性塩を製造するに当り、一
   般式１１＋ 〔式中ｎ及びＲ，Ｆｉ前記のものを表わしかつＸは反応
   性基を表わす〕の化合物と、一般式： 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕の化合物と
   を縮合させ、次いで所望の場合には得られた生成物をこ
   れらの生理学的認容性塩に変えることを特徴とする一般
   式Ｉの化合物ならびにこれら化合物の薬物学的認容性塩
   の製法。