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Verfahren zur Herstellung von basischen Thi.oestern Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4.-Amino-2-alkoxy-benzoesäure-dialkyl-aminoallcyl-thioestern,
in Abänderung des Verfahrens nach Patent 875363 zur Herstellung entsprechender
Diallcylaminoalkylester.
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Das Verfahren besteht darin, daß man zur Herstellung der den Estern
des Hauptpatents entsprechenden Thioester der allgemeinen Formel
4-Nitro-2-alkoxybenzoylhalogenide nunmehr mit Dialkylaminoalkylmercaptanen der Formel
RR'N-X-SH umsetzt, worin X einen ALkylenrest mit 2 bis q. Kohlenstoffatomen, R,
R' und R" Alkylreste mit i bis 6 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden
sein können, bedeuten, wobei R und R' wie bei den Estern des Hauptpatents unter
Bildung eines gesättigten N-heteromonocyclischen Ringes mit 5 bis 6 Ringatomen miteinander
verbunden sein können, und zwar direkt oder über ein Sauerstoffatom, das Reaktionsprodukt
reduziert, um die Nitrogruppe in eine Aminogruppe umzuwandeln und, falls erwünscht,
den entstehenden freien Ester in ein lösliches Säuresalz überführt. Die Umsetzung
des 4.-Nitro-2-alkoxybenzoylhalogenids mit dem Dialkylaminoalkylmercaptan erfblgt
zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise wäßrigem Äthanol.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Thioester sind hochwirksame Lokalanästhetika,
die merklich größere Aktivität und verhältnismäßig geringere Reizwirkung besitzen
als isomere Thioester, in denen die am Ring
gebundene Aminogruppe
und die Alkoxygruppe in der 3- bzw. 4-Stellung des Benzolkerns stehen, z. B. die
bekannten 3-Amino-4-propyloxybenzoesäure- und 3-Amino-4-n-butiloxybenzoesäure- (ß-diäthylaminoäthylthioester).
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Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt wie bei dem
Verfahren des Hauptpatents in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung
oder durch Verwendung von Eisen und Salzsäure, Ferrosulfat und Ammoniak, Zinn und
Salzsäure oder Natriumhydrosulfit. Vorzugsweise wird aber Eisen mit Salzsäure verwendet.
Bei einer katalytischen Hydrierung müssen geeignete, gegen Schwefel unempfindliche
Katalysatoren, beispielsweise Molybdänsulfid oder Kobaltsulfid, verwendet werden.
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Die Erfindung soll im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert
werden.
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Beispiel i a) Dialkyl-aminoalkyl-4-nitro-2-alkoxy-thiobenzoate Diese
Substanzen wurden hergestellt, indem man ein 4-Nitro-2-alkoxybenzoylhalogenid, vorzugsweise
das Chlorid, mit einem Dialkylaminoalkylmercaptan reagieren ließ, wie im folgenden
für die Herstellung von 2'-Diäthylaminoäthyl-4-nitro-2-methoxy-thiobenzoat gezeigt.
Das als Ausgangsstoff dienende 4-Nitro-2-methoxybenzoylchlorid wurde mit quantitativer
Ausbeute hergestellt, indem man ein Gemisch von 98,5 g 4-Nitro-2-methoxybenzoesäure
und 295 g Thionylchlorid 21/2 Stunden lang am Rückfluß erhitzte, im Vakuum abdampfte,
Zoo ccm trockenes Benzol hinzufügte und erneut im Vakuum abdampfte. Erfindungsgemäß
wurde dann zu einer gekühlten Lösung von 63,9 g 4-Nitro-2-methoxybenzoylchlorid
in 40o ccm trockenem Benzol langsam unter Rühren 39,5 g 2-Diäthyaaminoäthylmercaptan,
gelöst in 50 ccm trockenem Benzol, hinzugefügt. Das entstehende Reaktionsgemisch
wurde zum Sieden erhitzt, gekühlt und mit trockenem Benzol auf ein Gesamtvolumen
von =1 verdünnt. Das gelbbraun gefärbte Produkt, das sich beim Kühlen abtrennte,
wurde abfiltriert und unter Entfärbung mit Aktivkohle aus absolutem Äthanol-Petroläther
umkristallisiert, wobei sich das 2'-Diäthylarninoäthyl-4-nitro-2-methoxy-thiobenzoat
in Form seines Hydrochlorides ergab. Nach Trocknen imVakuum bei 7o°schrnolz es bei
46,4 bis z47,9° (korr.).
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Bei der Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Säurechloride,
bei denen R" in der allgemeinen Formel auf S. = größer als 2 ist (z. B. 4-Nitro-2-n-butoxybenzoylchlorid),
läßt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin als Chlorwasserstoffacceptor
ablaufen, um die Spaltung der Alkoxygruppe zu verhindern. Dies Verfahren ist im
folgenden gezeigt: Zu i Mol Säure, z. B. 4-Nitro-2-n-butoxybenzoesäure, und 1,2
Mol reinem Pyridin in 4 Volu-
mina trockenem Benzol wurde bei 25° 1 Mol Thionylchlorid
hinzugefügt, die Mischung wurde 2o Minuten unter Rückfiuß erhitzt. Die in Eis gekühlte
Lösung des Ausgangsstoffes wurde dann erfindungsgemäß unter Rühren mit i Mol des
Dialkylaminoalkylmercaptans, z. B. 3-(i'-Piperidyl)-propylmercaptan, versetzt und
das Reaktionsgemisch gut durchgemischt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt
und der Rückstand in Wasser gelöst. Ammoniumhydroxyd wurde im Überschuß hinzugefügt
und das ,Gemisch mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wurde getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man- fügte weiteres Toluol hinzu und verdampfte
wieder im Vakuum (dies geschah, um Pyrzdin zu entfernen), wobei die reine Base,
im vorliegenden Beispiel das 3-(i'-Piperidyl)-propyl-4-nitro-2-n-butoxy-thiobenzoat,
zurückblieb.
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In der folgenden Tabelle sind weitere Dialkyl-aminoalkyl-4-nitro-2-alkoxybenzoate
in Form ihrer Hydrochloride, die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren aus dem
geeigneten 4-Nitro-2-alkoxybenzoylchlorid und Dialkylaminoalkylmercaptan hergestellt
wurden, angeführt.
| R" } - - X I NRR' i F° (korr.) |
| CH3 CH@CH@CH2 i-Piperidyl 9,oo,o bis 2oi,i" |
| CH, CH@CH,CH, N (C2H5)2 157,0 - 158,0 |
| CH, CH@CH2CH,CH, N(C2H5)2 io9,o - iio,6 |
| CH,CH, CH2CH2CH, N(C2H5)2 117,2 - 118,8 |
| CH2CH,CH, CH,CH, N (C2 H5) 2 185,0 - 185,8 |
| CH2CH2CH3 CH2CH2 i-Piperidyl 185,9 - 187,7 2 |
| CH,CH2CH, CH2CH2CH2 i-Piperidyl 196,6 - 198,o |
| CH2CH2CH, CH2CH2 2-CH3 i-piperidyl 210,0 -
211,5 |
| CH2CH,CHZCH3 CH2CHI N(C2H5)2 171,7 - 173,3 |
| CH2CH2CHICH3 CH2CHz i-Piperidyl 179,3 - 180,5 3 |
| CH,CH,CH,CH, CH@CH,CH2 i-Piperidyl 170,0 - 171,0 |
| CH2CH2CH2CH3 CH2CH2 2-CH3 i-piperidyl 165,0 - 165,9 |
| CH2CH(CH3)2 CH.CH, N (C25)2 193,4 - 194,6 |
| CH,CH2CH,CH2CH2CH3 CH2CH2 N (CZH5)2 115,4 - 116,6 |
| 1 Die Thioesterbase schmilzt bei 60,r bis 61,z° (koor.).
2 Die Thioesterbase schmilzt bei 65,6 bis 67,7° (korr.). |
| s Die Thioesterbase schmilzt bei 55,3 bis 57,2° (korr.). |
b) 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-methoxythiobenzoat Zu einem heißen,
gerührten Gemisch von 75 g gepulvertem Eisen (ferrum reductum), i ccm konzentrierter
Salzsäure und
600 ccm 5o°/oigem Äthanol wurden langsam im Verlaufe von etwa
io Minuten 78 g 2'-Diäthylaminoäthyl-4-nitro-2-methoxy-thiobenzoat-hydrbchlorid
hinzugefügt. Die entstehende Lösung wurde unter Rühren weitere 2o Minuten erhitzt,
wonach ein Überschuß (etwa 35 g) an Natriumbicarbonat hinzugefügt wurde. Die Mischung
wurde erwärmt und weitere 2o Minuten lang. gerührt, durch eine Filterhilfe filtriert
und das unlösliche Material mit heißem, absolutem Alkohol gewaschen. Die vereinigten
Filtrate und Waschlösungen wurden durch Destillation im Vakuum konzentriert und
der Rückstand gekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
über wasserfreiem Natriumcarbonat oder wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand, der
beim Kühlen und Verreiben mit einem Glasstab kristallisierte, wurde unter Entfärbung
mit Aktivkohle aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert und bei 56° im Vakuum getrocknet,
wobei man das 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-methoxy-thiobenzoat in Form der freien
Base erhielt. F. 77 bis 78° (korr.).
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Analyse für C14I-122N202S: Berechnet N 9,g2; gefunden N 9,75.
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Das Phosphat dieses Thioesters wurde hergestellt, indem man eine Lösung
von 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-methoxy-thiobenzoat in Form der freien Base in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie -Äthylacetat, mit einer äquivalenten Menge 85°/oiger
Phosphorsäure versetzte, das niedergeschlagene Phosphat abfrltrierte und aus verdünntem
Äthanol umkristallisierte. Das entstehende Salz, 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-methoxythiobenzoatphosphat,
schmolznach Trocknen im Vakuum bei ioo° bei 188,2 bis igo° (korr.).
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Analyse für C141-122N202S # H,P04: Berechnet S 8,42, N 7,36, C 44,igr,
H 6,58; gefunden S 8,6o, N 7,35, C 44,i9, H 6,44. Weitere Dialkyl-aminoalkyl-4-amino-2-alkoxy-thiobenzoate
können nach dem obigen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Dialkyl-aminoalkyl-4-nitro-2-alkoxy-thiobenzoat-hydrochlorids
an Stelle des 2'-Diäthylaminoäthyl-4-nitro-2-methoxy-thioben-`zoat-hydrochlorids
hergestellt werden. Wahlweise können die obigen Reaktionen unter Verwendung der
Dialkyl-aminoalkyl-4-nitro-2-alkoxy-thiobenzoate in Form ihrer freien Basen durchgeführt
werden.
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Beispiel 2 3'-Diäthylaminopropyl-4-amino-2-methoxy-thiobenzoat Wenn
das oben für Beispiel i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch unter
Verwendung von 22,8 g gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure, 4oo ccm
verdünntem Äthanol (etwa 6#0/,) und 24,6 g 3'-Diäthylaminopropyl-4-nitro-2-methoxythiobenzoat-hydrochlorid,
so erhielt man 3'-Diäthylaminopropyl-4-amino-2-methoxy-thiobenzoat in quantitativer
Ausbeute. Das Phosphat dieses Thioesters schmolz bei 2o8 bis 2o8,9° (korr.).
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Analyse für CrsH24N202S . H3P04: Berechnet S 8,17" H3P04 24,85; gefunden
S 8,24, H3P04 25,02. Beispiel 3 3'-(i"-Piperidyl)-propyl-4-amino-2-methoxythiobenzoat
Dieser Thioester wurde gemäß dem oben für Beispiel i b) beschriebenen Verfahren
unter Verwendung der folgenden Reaktionsteilnehmer hergestellt 19,7 g gepulvertes
Eisen, i ccm konzentrierte Salzsäure, 400 ccm 50%iges Äthanol und 22 g 3'-(i"-Piperidyl)
-propyl-4-nitro-2-methoxy-thiobenzoat-hydrochlorid. Man erhielt auf diese Weise
in quantitativer Ausbeute 3'-(i"-Piperidyl)-propyl-4-amino-2-methoxy-thiobenzoat,
dessen durch Hinzufügen von Phosphorsäure entstehendes Salz bei 202,5 .bis
2o3,4° (korr.) schmolz.
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Analyse für C"H24N202S' H,P04: Berechnet S 7,88, H,P04' 24,i2; gefunden
S 7,94, H3P04 24,20. Beispiel 4 4'-Diäthylaminobutyl-4-amino-2-methoxy-thiobenzoat
Wenn dasä;oben für Beispiel i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch
unter Verwendung von 37,8 g gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure, 400
ccm 5o°/oigem Äthanol und 42,5 g 4'-Diäthylaminobutyl-4-nitro-2-metho3cy-thiobenzoathydrochlorid,
wurden 319 4'-Diäthylaminobutyl-4-amino-2-methoxy-thiobenzoat erhalten. Das
durch Hinzufügen von Phosphorsäure entstehende Salz dieses Thioesters schmolz bei
198,1 bis 199,i° (korr.). Analyse für C"H"N202S # H3P04: Berechnet S 7,85, H3P04
24,00; gefunden S 7,85, H3P04 24,29. Beispiel 5 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-n-butoxythiobenzoat
Dieser Thioester wurde gebildet, wenn man das oben für Beispiel i b) beschriebene
Verfahren durchführte, jedoch unter Verwendung von 47,4 g gepulvertem Eisen, i ccm
konzentrierter Salzsäure, 500 ccm 5o°/igem Äthanol und 50 g 2'-Diäthylaminoäthyl-4-nitro-2-n-butoxy-thiobenzoat.
Auf diese Weise erhielt man 42 g 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-n-butoxy-thiobenzoat,
dessen Monohydrochloridnach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol-n-Pentan
unter
Entfärbung mit Aktivkohle bei 155 bis x55,5° (korr.) schmolz.
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Analyse für (:17H28N202S - HCl: Berechnet N 7,76, Cl 9,82; gefunden.
N 7,63, Cl .9,55.
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Beispiel 6 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-n-propoxythiobenzoat Wenn
das oben für Beispiel i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch unter
Verwendung von 62,5 g gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure,
500 ccm 5o°/oigem Äthanol und 64 g 2' Diäthylaminoäthyl-4-nitro-2-n-propoxy-thiobenzoat,
wurden 40 g 2'-Diäthylaminoäthyl-¢-amino-2-n-propoxy-thiobenzoat erhalten. Das Phosphat
dieses Thioesters schmolz bei 150,4 bis 151,8° (korr.). Analyse für (:16-128N202s
- HIP04.
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Berechnet N 6,85, H3P04 24,00; gefunden N 6,72, H3P04 23,98. Beispiel
7 2'-(i"-Piperidyl)-äthyl-4-amino-2-n-propoxythiobenzoat Dieser Thioester wurde
nach dem oben für Beispiel i b) beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter
Verwendung der folgenden Reaktionsteilnehmer: 26,5 g gepulvertes Eisen, i ccm konzentrierte
Salzsäure, 350 ccm 5o°Joiges Äthanol und 28 g 2'-(1"-Piperidyl) -äthyl-4-nitro-2-n-propoxy-thiobenzoat.
Die Ausbeute an dem 4-Aminothioester betrug 24g. Das Monohydrochlorid dieses Esters
schmolz bei 189,2 bis igo,9° (korr.).
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Analyse für C1,H26N202S - HCl: Berechnet N 7,8o, Cl 9,87, S 8,93;
gefunden N 7,54, Cl 9,72, S 9,05.
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Beispiel 8 3'-Diäthylaminopropyl-4-anvno-2-äthoxythiobenzoat Wenn
das oben für Beispiel i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch unter
Verwendung von 35,3 g- gepulvertem Eisen, 1 ccm konzentrierter Salzsäure, 400 ccm
verdünntem -Äthanol und 35,8 g 3' -Diäthylaminopropyl-4- nitro - 2 - äthoxy- thiobenzoat,
wurden
30,8 g 3'-Diäthylaminopropyl-4-amino-2-äthoxybenzoat erhalten. Das
Monohydrochlorid dieses Thioesters schmolz bei 175 bis 176,3° (korr.). Analyse für
C"H2eN202S - HCl: Berechnet N 8,o7, Cl =o,22; gefunden N 7,83, Cl 10,40. Beispiel
9 2'-(i"-Piperidyl)-äthyl-4-amino-2-n-butoxythiobenzoat Wenn das oben für Beispiel
i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch unter Verwendung von 27,1
g gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter
| Salzsäure, 350 ccm verdünntem Äthanol und
29,5 g |
| 2'-(i"-Piperidyl)-äthyl-4-nitro-2-n-butoxy-tbiobenzoat |
| wurden etwa 27 g 2'-(i"-Piperidyl)-äthyl-4-amino- |
| 2-n-butoxy-thiobenzoat erhalten. Das Monohydro- |
| chlorid dieses Thioesters schmolz bei 172,3 bis 173,9° |
| (korr.). |
| Analyse für Cl$H28N202S - HCl: |
| Berechnet N 7,51, Cl 9,50; |
| gefunden N 7,38, Cl 9,38. |
| Beispiel =o |
| 2'-(2"-Methyl-i"-piperidyl)-äthyl-4-amino- |
| 2-n-butoxy-thiobenzoat |
| Dieser Thioester wurde nr_ch dem oben für Bei- |
| spiel i b) beschriebenen Verfahren hergestellt unter |
| Verwendung von 31,49 gepulvertem Eisen, i ccm. |
| konzentrierter Salzsäure, 40o ccm verdünntem Ätha- |
| nol und 35,6g 2'-(2"-Methyl-i"-piperidyl)-äthyl- |
| 4-nitro-2-n-butoxy-thiobenzoat. Auf diese Weise |
| wurde das 2'-(2"-Methyl-i"-piperidyl)-äthyl-4-amino- |
| 2-n-butoxy-thiobenzoat (3o g) erhalten, dessen Hydro- |
| chlorid bei 1g1,2 bis 1g2,3° (korr.) schmolz. |
| Analyse für C19H30i,#2o,s - HCl: |
| Berechnet N 7,24, Cl 9,16; |
| gefunden N 7,28, Cl 9,o2. |
| Beispiel =i |
| 2'-(2"-Methyl-i"-piperidyl)-äthyl-4-amino- |
| 2-n-propoxy-thiobenzoat |
Wenn das oben für Beispiel i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch
unter Verwendung von 32, 6 g _ gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure,
4oo ccm verdünntem Äthanol und 35,5 g 2'-(2"-Methyl-1"-piperidyl)-äthyl-4-nitro-2-n-propoxythiobenzoat,
wurden 21,5 g 2'-(2"-Methyl-i"-piperidyl)-äthyl-4-amino-2-n-propoxy-thiobenzoat
erhalten. Das Dihydrochlorid dieses Thioesters sinterte bei 175 bis =8o° (korr.)
und schmolz nicht bis aufwärts zu 300°.
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Analyse für Ci$H23N202S - 2 HCl: Berechnet N 6,84, Cl 17,32; gefunden
N 7,11, Cl 17,61.
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Beispiel i2 3'-(i"-Piperidyl)-propyl-4-amino-2-n-propoxythiobenzoat
Wenn das oben für Beispiel i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch
unter Verwendung von 22 g gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure, 4oo
ccm verdünntem Äthanol und 24 g ;'- (i"- Piperidyl)-propyl-4-nitro-2-n-propoxy-thioben-,oat,
wurden etwa 22 g 3'-(i"-Piperidyl)-propyl-4.-amino-2-n-propoxy-tbiobenzoat erhalten.
Das Dihydrochlorid dieses Thioesters schmolz bei 170,4 bis 172° (korr.) unter Zersetzung.
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Analyse für C"H28N202S - 2 HC1: Berechnet N 6,84, S 7,83; gefunden
N 6,61, S 7g77.
Beispiel 13 3'-(i"-Piperidyl)-propyl-4-amino-2-n-butoxythiobenzoat
Dieser Thioester wurde nach dem oben für Beispiel i-b) beschriebenen Verfahren hergestellt
unter Verwendung von 18,59 gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure, 4oo
ccm verdünntem Äthanol und-2i--gg 3`@(r"-Piperidyl)-propyl-4-nitro-2-n-butoey thiobenzoat.
Auf diese Weise erhielt man in quantitativer Ausbeute 3'-(i"-Piperidyl)-propyl-4-amino-2-n-butoxy-thiobenzoat,
dessen Monohydro-chlorid bei 155 bis i57° (korr.) schmolz.
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Analyse für Cq2H3()N202S # HCl: Berechnet C 58,97, H 8,07, Cl 9,i6;
gefunden C 58,8q., H 8,1o, Cl 9,35.
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Beispiel 14 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-n-hexoxythiobenzoat Dieser
Thioester wurde nach dem oben für Beispiel i b) beschriebenen Verfahren hergestellt
unter Verwendung von 12,8 g gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure, 4oo
ccm verdünntem Äthanol und 16 g 2'-Diäthylaminoäthyl-4-nitro-2-n-hexoxy-thiobenzoat-hydrochlorid.
Auf diese Weise erhielt man in quantitativer Ausbeute 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-n-hexoxy-thiobenzoat,
dessen Monohydrochlorid- bei -iro,2'bis 11i,6° (korr.) schmolz.
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Analyse für Ci9H32N202s' HCl: Berechnet N 7,20, Cl 9,1i; gefunden
N 7,02, Cl 9,28.
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Beispiel 15 2'-Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-isobutoxythiobenzoat Wenn
das oben für Beispiel i b) beschriebene Verfahren durchgeführt wurde, jedoch unter
Verwendung von 16,3 g gepulvertem Eisen, i ccm konzentrierter Salzsäure, 4oo ccm
verdünntem Äthanol und ig g 2' Diäthylaminoäthyl-4-nitro-2-isobutoxy-tbiobenzoathydrochlorid,
erhielt man in quantitativer Ausbeute 2' Diäthylaminoäthyl-4-amino-2-isobutoxy-thiobenzoat,
dessen Monohydrochlorid bei 163 bis 164,2° (korr.) schmolz.
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Analyse für C"H23N202S # HCl: Berechnet N 7,76, Cl 9,82; gefunden
N 7,66, Cl 9,61.