DE1795506B2 - 2-Chlor-9-eckige Klammer auf 3-(N'-2hydroxyäthylpiperazin-N)-propyliden eckige Klammer zu- thiaxanthen, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Chlor-9-eckige Klammer auf 3-(N'-2hydroxyäthylpiperazin-N)-propyliden eckige Klammer zu- thiaxanthen, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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    • C07D335/12—Thioxanthenes
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Da die erfindungsgemäße Verbindung im Thiaxanthen-Ringsystem asymmetrisch substituiert ist, kann sie in einer eis- und in einer trans-Form vorkommen, die gegebenenfalls getrennt werden können.
Diese Verbindung bzw. ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So entfaltet sie beispielsweise eine ausgesprochene depressorische Wirkung auf das zentrale Nervensystem sowie einen antiemetrischen Effekt. Bei Tierversuchen zeigt die Verbindung eine starke beruhigende Wirkung und die Fähigkeit, die motorische Aktivität erheblich herabzusetzen, ohne gleichzeitig einen hypnotischen Effekt auszuüben. Die Verbindung potenziert weiterhin die Wirkung der Barbiturate und der Analgetica, verlängert diese Wirkung und setzt die Körperwärme herab. Weiterhin setzt die Verbindung auch den Blutdruck herab und zeigt einen spasmolytischen sowie einen deutlichen Antiepinephrin-Effekt.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist der bekannten Verbindung Chlorpromazin (Kurzbezeichnung für 2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothrazin) hinsichtlich ihrer pharmakodynamischen Wirkung überlegen.
Erfindungsgemäß werden zur Wasserabspaltung aus dem Ausgangsmaterial vorteilhaft eine starke Säure, wie Halogenwasserstoff, Schwefelsäure oder die Halogenide anorganischer Säuren, wie Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid, ferner die Halogenide organischer Säuren, wie Acetylchlorid und Benzoylchlorid, sowie Säureanhydride, wie Schwefeltrioxid, verwendet.
Weiter können die Phosphorsäuren, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Monochloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Borsäure und Borsäuretriacetat verwendet werden.
Die Entwässerung kann in vielen Fällen selbst mit geringen Mengen der erwähnten Säuren oder Verbindungen durchgeführt werden. Zweckmäßig wird ein Anteil verwendet, der erheblich kleiner ist als das Äquivalent des Anteils des 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenols-9. Dadurch wird die Bildung von gegebenenfalls auftretenden Nebenprodukten eingeschränkt (beispielsweise Polymerisation des 2-ChIor-9-(propen-3-ylidenl)-thiaxanthens oder Addition des Halogenwasserstoffs an die Doppelbindung der aliphatischen Kohlenstoffkette in der 9-Ste!lung).
Die Entwässerung verläuft schnell und glatt, wenn sie in Gegenwart eines Mittels, welches in der Lage ist, das freigewordene Wasser zu binden, beispielsweise Essigsäureanhydrid, ausgeführt wird.
Ebenso kann es von Vorteil sein, die Entwässerung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind die Kohlenwasserstoffe, insbesondere die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, ferner halogenierte Wasserstoffe, wie Chloroform, dann Alkanole, wie Methanol und Äthanol, ferner Äther und Essigsäure.
Um eine angemessene Reaktionsdauer zu erreichen, kann es in anderen Fällen zweckmäßig sein, auf die Kühlung des Reaktionsgemisches zu verzichten oder die Entwässerung bei erhöhter Temperatur vorzunehmen, beispielsweise in der Nähe des Siedepunkts eines bei der Entwässerung verwendeten Lösungsmittels.
Da das gebildete 2-Chlor-9-(propen-3-yliden-l)-thiaxanthen zur Polymerisation neigt, ist es vorteilhaft, diese Verbindung nicht zu isolieren, sondern die Reaktion mit N-2-Hydroxyäthyl-piperazin direkt in dem bei der Entwässerung gebildeten Reaktionsgemisch durchzuführen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktion des 2-Chlor-9-(propen-3-yliden-l)-thiaxanthens mit N-2-Hydroxyäthyl-piperazin in Gegenwart eines Überschusses des Amins durchgeführt.
Die dabei angewendete Reaktionsteinperatur kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Zufriedenstellende Ausbeuten erhält man sowohl bei Raumtemperatur als auch bei erhöhten Temperaturen.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Form eines Säureadditionssalzes isoliert wird, wenden Säuren verwendet, deren Anionen in therapeutischen Dosen ungiftig sind. Beispiele für solche Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleate, Citrate, Tartrate, Succinate und Oxalate.
Die Isomeren zeigen pharmakodynamische Effekte in
wechselndem Grade, wobei das Isomere-, das in Form der freien Base den höheren Schmelzpunkt hat, bei Tierversuchen in der Lage ist, motorische Aktivität erheblich stärker einzuschränken als das entsprechende Isomere, das in Form der freien Base den niedrigeren Schmelzpunkt hat.
Die Trennung der Isomeren erfolgt erfindungsgemäß zweckmäßigerweise durch eine fraktionierte Kristallisation, bei der man sowohl die freien Basen als auch die Säureadditionssalze einsetzen kann. ι ο
Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung.
Beispiel 1
'5
288 g 2-Chlor-9-alIyl-thiaxanthenol-9 (Schmelzpunkt von 77 bis 78° C), hergestellt durch Zugabe von 2-Chlor-thiaxanthon zu einer ätherischen Lösung von Allyl-magnesium-bromid mit anschließender Hydrolyse, werden in 2 Liter wasserfreiem Äther aufgelöst, worauf man 360 g Triäthylamin zusetzt. Unter Rühren und Kühlen werden allmählich 150 g Thionylchlorid, aufgelöst in 500 ml Äther, bei einer Temperatur von nicht über -1O0C hinzugefügt Danach wird die ätherische Lösung dreimal mit je 0,31 Eiswasser geschüttelt, worauf dieselbe durch Kaliumcarbonat getrocknet wird. Hernach wird der Äther im Vakuum abgedampft, wobei das 2-Chlor-9-(propen-3-yliden-l)-thiaxanthen als eine hellgelbe viskose Flüssigkeit anfällt
27 g dieser Flüssigkeit werden mit 50 g N-2-Hydroxy-Ithyl-piperazin und 10 ml absolutem Äthanol vermischt Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluß bei 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erstarrte Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser aufgelöst, die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, das erhaltene 2-Chlor-9-[3'-(N'-2-hydroxyäthyl-piperazin-N)-propyliden]-thiaxanthen aus der Chloroform-Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert und aus der wässerigen Lösung als eine Base ausgefällt, indem man die Lösung alkalisch macht.
Durch Extraktion mit Chloroform, Trocknen der Chloroform-Lösung mit Kaliumcarbonat und Abdampfen des Chloroforms erhält man 20 g 2-Chlor-9-[3'-(N'-2-hydroxyäthyl-piperazin-N)-propyliden]-thiaxanthen als eine farblose viskose Flüssigkeit, der in Äther schwach, in Methanol leicht löslich ist Durch den Zusatz von wasserfreiem Chlorwasserstoff zu einer Lösung der Base in Äthanol erhält man das entsprechende Dihydrochlorid als eine weiße kristalline Substanz, welche in Wasser leicht löslich ist Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt dasselbe bei 250 bis 2600C unter Zersetzen.
Beispiel 2
Man vermischt 27 g des nach Beispiel 1 hergestellten 2-Chlor-9-(proben-3-yliden-l)-thiaxanthens mit 50 g wasserfreiem Piperazin und 10 ml absolutem Äthanol. Man erhitzt das Gemisch während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das erstarrte Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser aufgelöst, die Lösung mit Äther extrahiert das erhaltene 2-Chlor-9-(3'-N-piperazin-propyliden)-thiaxanthen aus der ätherischen Lösung mii verdünnter Salzsäure extrahiert und durch Alkalischmachen der Base aus der wäßrigen Lösung ausgefällt. Durch Extrahieren mit Äther,Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat und Verdampfen des Äthers erhält man 21 g der Base in Form eines farblosen Öls. Durch den Zusatz von Oxalsäure zu einer Lösung der Base in Äthanol erhält man das entsprechende Oxalat als eine weiße kristalline Substanz, die bei etwa 245° C unter Zersetzen schmilzt
35 g dieser Base werden in 200 ml Methanol aufgelöst. Man setzt 5 g Äthylenoxid zu, worauf man das Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen läßt. Hernach wird das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml eingedampft Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von Chlorwasserstoff und Methanol zugesetzt Hierdurch kristallisiert das Dihydrochlorid des 2-Chlor-9-[3'-(N'-2-
hydroxyäthyl-piperazin-N)-propyliden]-thiaxanthens aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Dihydrochiorid bei 250 bis 26O0C unter Zersetzung.
Das Dihydrochlorid ist in Wasser leicht löslich, in Äthanol, Chloroform und Aceton jedoch nur schwach löslich Es kann aus 96°/oigem Äthanol umkristallisiert werden.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    i. 2-Chlor-9-[3'-(N'-2-hydroxyäthylpipcrazin-N)-propylideii]-thiaxanihender Forme!
    Cl
    ch, —ch, —n
    und dessen Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise aus 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthenol-9 Wasser abspaltet, das gebildete 2-Chlor-9-(propen-3-yliden-1 )-thiaxanthen
    a) mit überschüssigem Piperazin und die enthaltene Piperazin-Verbindung mit Äthylenoxyd umsetzt oder
    b) mit überschüssigem N-2-Hydroxyäthylpiperazin umsetzt, und die Base gegebenenfalls in die Stereoisomeren auftrennt und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Hilfsstoffen besteht.
    CH1-CH,
    CH1-CH,
    N — CH, — CH2 - OH
DE19591795506 1958-12-04 1959-12-03 14.08.59 Dänemark 2919-59 2-Chlor-9-eckige Klammer auf 3'-(N'-2hydroxyäthylplperazin-N) propyIiden eckige Klammer zu- thiaxanthen, Verfahren zu seiner Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1795506C3 (de)

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DK447758 1958-12-04
DK447758 1958-12-04
DK291959 1959-08-14
DK291959A DK107356C (da) 1959-08-14 1959-08-14 Fremgangsmåde til fremstilling af i 9-stillingen substituerede thiaxantener eller syreadditionssalte heraf.

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Publication Number Publication Date
DE1795506A1 DE1795506A1 (de) 1972-02-10
DE1795506B2 true DE1795506B2 (de) 1975-12-18
DE1795506C3 DE1795506C3 (de) 1976-07-22

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DE1795506A1 (de) 1972-02-10
DE1418517C2 (de) 1971-05-27
GB932494A (en) 1963-07-31
FR505M (de) 1961-05-15
ES253916A1 (es) 1960-05-01
BE585338A (de)
CH395136A (de) 1965-07-15
US3116291A (en) 1963-12-31
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