DE1795506A1 - Xanthene und Thiaxanthene sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Kef alas Aktieselskab, Kopenhagen, Dänemark

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Xanthene und Thiaxanthene sowie Verfahren zu deren Box-teilunc

iieiduiig aus Patent (Patentanmeldung ^T "■·; IB pY/>2; ^;

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf therapeutisch vfc ca volle Xanthene und Thioxanthene von der allgemeinen Pormal

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eine Met^oxy-Gruppe,, I?* eine Methyl-Gruppe, und R" Wasserstoff ist, oder R" luia R" zusammen mit dem stickstoffatom eine "iptrazin- cd:;r Nⁱ"C'<yalkyj..i--ipera'iingruppiⁱ bilden, und deren säureadci t: :*"^!3salze ,

Cie Verbindu;:_T;en der formel (I) waren bisher i^b^kur^t; we?<n disselfcou im Xantncn- oder Thiaxanthen-Ringsystem asyinnetrisi:h subs ti.-tuiftrC sind* können sie ir einet eis- und in einer tc^rs-^orm vcr'^: --^mineri, di? bv-ceit-; ia ν er 3 chi Plenen Fallen isoliert wui'derv.

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BAD ORiQINAt

fekt. Bei Tierversuchen zeigten die Verbindungen eine starke beruhi- ' gende Wirkung und die Fähigkeit, die motorische Aktivität erheblich herabzusetzen, ohne gleichzeitigen hypnotischen Effekt. Die Verbindun gen potenzieren weiterhin die Wirkung der Barbiturate und Analgetica, verlängern dieselbe und setzen die Körperwärme herab; ausserdem setzen sie 31'Ch Jen Blutdruck herab und zeigen einen spasmolytischen sowie einen deutlichen AntiepinAphrin-Effekt.

Beispielsweise wurden mit den folgenden Verbindungen: 2-Chlor~9-(3^!~?iperazinylpropyliden)-thiaxanthen (N 751)

9-( 3'- Ox.yaethylpiperazinylpropyliden)-thiaxanthen (N 754) 2-Chlor-9(3'-methylaminopropyliden)-thiaxanthen (N 767 trans und eis) 2-Metiioxy~3~(3^t-oxyaethylpiperazinylpropyliden)-thiaxanthen (N 773) und 2-Chlor-9~(3'-oxyaethylpiperazinylpropyliden)-xanthen (N 778) durch intravenöse Injektion in Mausen die Toxicität (LD₅ ), die Moti-Iitat (DR_C } als einen Ausdruck der beruhigenden Wirkung und durch intra·eritoneaie Injektion die herabsetzende Wirkung auf die Körpertem peratur foestirwr. Die Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

Tabelle

Verbindung	LD1-,, mg/kg	DR50 mg/kg	TemperatürSenkung 0C
			5 mg/kg i.p.
N 751	82	14,o	0,6
N 754	Iü8	4,4	1.4
N 76? trans	71	1,2	1.6
N 767 eis	68	5,5	0,9
N 773	Io2	1,7	2,1
N 778	lic	3,8	2,2

Be: Γιerversuchen hat sich in einigen Fällen erwiesen, dass die gf.*i-...ttT. * [harnacodynareisciien Effekte, welche die erfindungsgemässen Verb im!: «ag er, ·\1: dem chlorpromazin gemeinsam haben, erheblich stärker sind als die d irch das Chlorpromassin herbeigeführten. Als Beispiel sei hier erwähnt, dass bei Versuchen mit Mäusen das 2-Chlor-9-/3* (N¹-2-oxyaethylpiperaEin~N)-propyliden7-thiaxanthen in Form des Dihydrochloricis ir? Verhältnis zu seiner akuten Giftigkeit eine grossere ,Fähigkeit zeigt, die motorische Aktivität herabzusetzen als dies bei dem Chlorprcmasir. der B'all ist„

Auch kHai3cn zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen ähnliche Effekte wie das Chlorpromazin.

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BAD ORIGINAL

Die Xanthene und Thiaxanthene von der Formel (I) oder deren Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass zunächst ein Xanthenol oder Thiaxanthenol der allgemeinen Formel

(II)

in der X und R die obengenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Entwässerungsmitteln behandelt werden, und dann die so erhaltene Propenylidenverbindung der allgemeinen Formel

C=CH-CH=CH₂ (III)

mit überschüssigem Amin der Formel

HN (IV)

\r²

1 2
in der R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, umsetzt,

12

die erhaltene Base für den Fall, dass R und R den Piperazinring darstellen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die N'-Oxyalkylpiperazinverbindung überführt, und die Base gegebenenfalls in üblicher Weise in stereoisomere Formen trennt und/oder in ein säureadditionssalz überführt.

Die Xanthene und Thiaxanthene von der Formel (II), welche in der 9-Stellung eine Hydroxyl-Gruppe haben und als Ausgangsstoffe verwendet werden, waren bisher unbekannt. Zweckmässigerweise werden sie in der Weise,hergestellt, dass man das entsprechende Xanthon oder Thiaxanthon mit einem Allylmagnesiumhalogenid in Aether umsetzt, worauf der resultierende Magnesiumkomplex hydrolysiert wird.

Auch die Reaktionsprodukte von der Formel (III), welche aus den erwähnten Ausgangsstoffen durch Entwässerung gebildet werden, sind •Verbindungen die bisher unbekannt waren.

Der Erfindung zufolge wird die Entwässerung zweckmässig in der

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Weise ausgeführt, dass man ein Xanthen oder Thiaxanthen von der Foi-

mel (II), welches in der 9-Steilung eine Hydroxylgruppe hat, mit einer säure behandelt oder mit einer Verbindung, welche fähig ist, in dem betreffenden Reaktionsgemisch, gegebenenfalls mit dem darin enthalte- " nen Wasser, eine säure zu bilden. Vorteilhafterweise verwendet man. eine starke säure, wie z.B. einen Halogenwasserstoff und Schwefelsäure, oder aber eine Verbindung, welche fähig isti in dem betreffenden Reaktionsgemisch, gegebenenfalls mit dem darin enthaltenen Wasser, eine starke Säure zu bilden, weil dabei die Entwässerung besonders schnell und glatt vor sich geht. Beispiele für derartige Verbindungen sind die Halogenide anorganischer säuren, wie z.B. Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid, ferner die Halogenide organischer säuren, wie z.B. Acetylchlorid und Benzoylchlorid, sowie Säureanhydride, wie z.B. Schwefeltrioxyd.

Auch schwächere säuren oder Verbindungen, welche in dem betreffenden Reaktionsgemisch, gegebenenfalls mit dem darin enthaltenen Wasser, schwächere Säuren bilden, können recht gut für die erfindungsgemässe Entwässerung verwendet werden. Als Beispiele seien hier erwähnt: Die Phosphorsäuren, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure, Monochloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Borsäure und Borsäure-triacetat.

Die erwähnte Entwässerung kann in vielen Fällen selbst mit geringen Mengen der erwähnten säuren oder Verbindungen durchgeführt werden. Bei einer besonders zweckmässigen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird zur Entwässerung eine Säure oder eine Verbindung der erwähnten Art in einem Anteil verwendet, der erheblich kleiner ist als das Aequivalent des Anteils des hydroxyl-substituierten Xanthens oder Thiaxanthens. Dadurch wird die Bildung sonst gegebenenfalls auftretender Nebenprodukte beschränkt, insbesondere bei höheren Temperaturen, z.B. durch Polymerisation des sich aus der Entwässerung ergebenden Reaktionsprodukts von der Formel (Hl) oder durch die Addition eines Halogenwasserstoffes, welcher zur Entwässerung zu einer Doppelbindung der aliphatischen Kohlenstoffkette in der 9-Stellung verwendet wurde. Eine Addition dieser Art kann eintreten, wenn der Halogenwasserstoff in höheren Konzentrationen verwendet wird.

Man hat weiterhin festgestellt, dass die Entwässerung aussergewöhnlich schnell und glatt vor sich geht, wenn sie in Gengewart eines ' besonderen Mittels, wie z.B. Essigsäureanhydrid, welches fähig ist, das durch die Reaktion frei gewordene Wasser zu binden, ausgeführt wird.

Ebenso kann es vorteilhaft sein, die Entwässerung in Gegenwart

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»eines Lösungsmittels durchzuführen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind die Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, ferner halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, dann Alkanole, wie z.B. Methanol und ' Äethanol, ferner Aether und Essigsäure.

Die Entwässerung geht in vielen Fällen selbst bei Zimmertemperatur glatt vor sich, insbesondere in den Fällen, wo die Entwässerung durch eine starke säure erfolgt oder durch eine Verbindung, die in der Lage ist, eine solche starke säure in dem betreffenden Reaktionsgemisch, gegebenenfalls mit dem darin enthaltenen Wasser, zu bilden, wobei die säure bezw. die Verbindung in einer Anteilsmenge verwendet wird, die der Menge des hydroxylsubstituierten Xanthens oder Thiaxanthens ungefähr aequivalent oder auch im überschuss vorhanden ist; es kann sogar zweckmäsiLg sein, die Entwässerung unter Abkühlen durchzu-' führen, um die Bildung von Nebenprodukten einzuschränken.

Um eine angemessene Reaktionsdauer zu bekommen, kann es in anderen Fällen zweckmässig sein, die Kühlung des Reaktionsgemisches fortfallen zu lassen oder die Entwässerung bei erhöhter Temperatur vorzunehmen, beispielsweise in der Nähe des Siedepunkts eines bei der Entwässerung verwendeten Lösungsmittels. Es ist ein wesentlicher technischer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass selbst bei solchen erhöhten Temperaturen keine wesentlichen Mengen an Nebenprodukten gebildet werden, wenn die Entwässerung mittels einer Säure erfolgt oder mittels einer Verbindung, die fähig ist, in dem betreffenden Reaktionsgemisch, gegebenenfalls mit dem darin enthaltenen Wasser, eine Säure zu bilden, wobei die säure bezw. die Verbindung in einer Menge verwendet wird, die erheblich kleiner ist als das Aequivalent des hydroxylsubstituierten Xanthens oder Thiaxanthens.

Wie bereits erwähnt wurde, können die Xanthenole und Thiaxanthenole von der Formel (II) veranlasst werden, Wasser abzuspalten, wenn man dieselben mit säuren oder mit Verbindungen, welche Säuren bilden können, umsetzt, und zwar in Mengen, die erheblich kleiner sind als das Aequivalent des betreffenden Xanthenols bezw. Thiaxanthenols, d.h. also in katalytischen Mengen. Es kann angenommen werden, dass bei dieser Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens die Wasserstoffe« in dem Reaktionsgemisch die Entwässerung auf katalytische Weise fördern.

Der Erfindung zufolge kann jedoch das Entwässerungsmittel recht wohl beispielsweise ein säurehalogenid, wie z.B. Thionylchlorid, sein, und zwar in einer Menge, die derjenigen des Xanthenols oder Thiaxanthenols aequivalent ist, sowie in Gegenwart eines tertiären Amins, wie

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z.B. Pyridin oder Triaethylamin. Natürlich kommt in diesem Falle wegen des basischen Mediums, eine Katalyse durch Wasserstoffionen nicht in Frage.

Da Verbindungen von der Formel (III) zur Polymerisation neigen, ist es oft vorteilhaft, diese Verbindungen nicht zu isolieren, sondern

die Reaktion mit dem Amin von der Formel HN ₂ direkt in dem aus der Entwässerung resultierenden Reaktionsgemisch auszuführen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (III) und den Aminen von der Formel

HN ρ in Gegenwart eines Oberschusses des betreffenden Amins ausgeführt. Ebenso ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Reaktionsmedium, welches hinsichtlich des bei der Reaktion verwendeten Amins so konzentriert als möglich ist, wie z.B. Methylamin, auszuführen. Bei einer besonders zweckmässigen Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens wird demzufolge das aus der Entwässerung resultierende Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit, z.B. durch Abdampfen, worauf der das Reaktionsprodukt von der Formel (III) enthaltende Rest mit ei-

/R¹

nem Amin von der Formel HN ₀ im überschuss behandelt wird, beispieIs-

weise mit reinem flüssigen! Methylamin.

Die bei der Reaktion mit dem Amin angewandte Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; zufriedenstellende Ausbeuten erhalt man sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei erhöhten Temperatüren.

Ein mit den niedrigeren Temperaturen verbundener Vorteil ist der, dass man die Verbindungen von der Formel (i) in einem besonders zufriedenstellenden Grade der Reinheit erhält.

Werden die Verbindungen von der Formel (I) in der Form eines Säureadditionssalzes isoliert, dann werden vorzugsweise Säuren verwen-

det, deren Anionen in therapeutischen Dosen ungiftig sind. Beispiele für solche Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleate, Citrate, Tartrate, Succinate und Oxalate.

Wenn die Verbindungen von der Formel (I) und (III) in dem Xanthen oder Thiaxanthen-Ringsystem asymmetrisch substituiert sind» können sie als Gemische der eis- und trans-lsomerenerhalten werden. Dem erfindungsgemässen Verfahren zufolge ist es zweckmaasig, diese Gemische in die einzelnen Isomere zu trennen, da die letzteren in der Regel ab-

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weichende pharmacodynamische Effekte hervorrufen. Beispielsweise zeigen die isomeren Formen von 2~Chlor-9~/3'-(N~2~oxyaethylpiperaz,in-N)-propyliden7"-thiaxanthen pharmacodynamische Effekte in wechselndem Grade, wobei das Isomer, welches als die freie Base den höheren Schmelzpunkt hat, bei Tierversuchen in der Lage war, die motorische Aktivität erheblich stärker einzuschränken als das entsprechende Isomer, welches als die freie Base den niedrigeren Schmelzpunkt hat. Aus praktischen Gründen werden die Isomere mit den höheren Schmelzpunkten der freien Basen als trans-lsomere, diejenigen mit den niedrigeren Schmelzpunkt als cis-Isomere bezeichnet. Die Trennung der Isomere von einander wird zweckmässigerweise nach dem erfindungsgemässen Verfah~ ren durch eine fraktionierte Kristallisation ausgeführt, welche bei den Verbindungen von der Formel (i) mit den freien Basen, ebenso gut aber mit deren sauren Additionssalzen vorgenommen werden kann, da es in der Regel möglich ist, ein Lösungsmittel zu finden, in welchem die ' Isomer in angemessener Weise verschieden löslich sind.

Es ist hier zu bemerken, dass Thiaxanthene sehr oft in Übereinstimmung mit der Nomenklatur, wie sie in den "Chemical Abstracts" verwendet wird, benannt werden. Diese Nomenklatur unterscheidet sich von der hier verwendeten dadurch, dass das Schwefelatom in dem Thiaxanthenringsystem die Zahl 5 und das Kohlenstoffatom, welches die beiden Benzolkerne mit einander verbindet, die zahl Io erhalten hat.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1

288 g 2-Chlor~9-allyl-thiaxanthenol-(9) mit einem Schmelzpunkt ä von 77-78⁰C, hergestellt durch den Zusatz von 2-Chlor-thiaxanthon zu einer aetherischen Lösung von Allyl-magnesium-bromid mit anschliessender Hydrolyse, werden in 2 Liter wasserfreien Aethers aufgelöst, worauf man 36o g Triaethylamin hinzusetzt. Unter Rühren und Kühlen werden allmählich 15o g Thionylchlorid, aufgelöst in 5oo ml Aether, bei einer Temperatur von nicht über -lo°C hinzugesetzt. Nach vollendetem Zusatz wird die aetherische Lösung dreimal mit je 0,3 Liter Eiswasser geschüttelt, worauf dieselbe durch Kaliumcarbonat getrocknet wird. Hernach wird der Aether im Vakuum abgedampft, wobei man das 2-Chlor-9-(propen-3-yliden-l)-thiaxanthen als einen hellgelben Dicksaft erhalt.

27 g von diesem Dicksaft werden mit 5o g N-2-C:cyaethylpiperazin und Io ml absolute. Aethanol . vermischt. Das Gemisch wird 12 Stunden lang am Rückfluss bei 12o°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erstarrte Reaktionsgemisch in 5oo ml Wasser aufgelöst, die Lösung wird

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rait Chloroform extrahiert, und das erhaltene 2-ChIOr-SVf¹ -(N'-aethyl-N)-propylide37-thiaxanthen wird aus der Chloroform-Lösung mit verdünnter Salzsäure extrahiert und aus der wasserigen Lösung als eine Base ausgefällt» indem nan die Lösung alkalisch macht; Durch Extraktion »it Chloroform, Trocknen der Chloroform-Lösung mit Kaliumcarbonat und Abdampfen des ChlotOformt erhSlt man 2o g fe^hlor~9-$MN'-«2~öJcy~ aethylpiperatin-N)-propyliden7-thiaxanthen als einen farblosen Dick* saft, der in Aether schwach, in Methanol leicht löslich ist. Durch den Zusatz von wasserfreien Chlorwasserstoff zu einer Losung der Base in Aethanol erhalt »an das entsprechende Dihydrochlprid als eine wöiase kristalline Substanz, welche in Wasser leicht löslich ist. Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt dasselbe bei 25o-26o°C unter Zersetten.

Io g dieses Dihydrochloride werden in dem klein*möglichen VoIumen Essigsäure bei 6o*c aufgelöst j Io ml Acfetylchlorid werden hinzugesetzt, worauf das Q«mi$ch Io Minuten lang auf einem kämpf bade erhitzt wird. Durch Eindampfen im Vakuum auf ein kleines Volumen und bei Zusatz von Ida ml Aceton kristallisiert das Dihydrochlorid des 2-chlor-9-^5^l-(N^t-S-acetO3tyaetäiyi-piperaÄin-4i)-propyliden7-thiaxanthens als eine weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von 237-24O⁰C aus.

Beispiel 2

Durch den Zusatz von Thiaxanthon zu einer aetherischen Lösung von Allylmagnesiumbromid mit anschliessender Hydrolyse des erhaltenen Magnesitunkomplexes mit kalter verdünnter Salzsäure wird das 9-Allylthiaxanthenol-(9) in der üblichen Weise hergestellt und durch Eindampfen der aetherischen Losung als ein Dicksaft isoliert; nach Auskristallisieren aus Petrolaether schmilzt es bei 52⁰C.

25 g dieser Verbindung werden mit 15 g Thionylchlorid, aufgelöst in 5o ml Aether, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist behandelt, worauf zunächst 35 g Triaethylamin in 3oo ml wasserfreiJbä Aethers hinzugesetzt werden. Das erhaltene 9-(Propen-3-yliden-l)thiaxanthen wird als ein gelber Dicksaft isoliert.

Durch Umsetzen von 23 g des 9-(Propen-3-yliden-l)-thiaxanthens mit 5o g Piperazin in der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhalt man 9-(3'-Piperazinpropyliden)-thiaxanthen in der Form eines OeIs. Durch Auflösen der freien Base in Aethanol und den Zusatz von Oxalsäure er-, hält man das Oxalat als eine weisse kristalline Substanz, welche bei 24o°C unter Zersetzen schmilzt. Das Oxalat ist in Aethanol fast unlöslich, in Wasser schwach löslich.

Das entsprechende N'-Oxyaethyl-Derivat kann in folgender Weise

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hergestellt verden:

35 g der Base verden in 2oo ml Methanol aufgelöst. Bs verden 5 g Aethylenoxyd hinzugesetzt, vorauf man das Gemisch bei Zimmertem peratur 3 Stunden lang stehen lasst. Hernach vird das Reaktionsgemisch auf etwa loo ml eingedampft; nach dem Abkühlen vird eine Lösung von •Chlorwasserstoff in Methanol hinzugesetzt. Dadurch kristallisiert das Dihydrochlorid des 2-Chlor-9-/3'-(N'-2-oxyaethylpiperazin-N)-propyliden7-thiaxanthens aus. Nach Umkristallisieren aus Aethanol schmilzt dasselbe bei 25o-26o°C unter Zersetzung.

Das Dihydrochlorid ist in Wasser leicht löslich, in Aethanol, Chloroform und Aceton jedoch nur schwach löslich; es kann aus 96 %igem Aethanol umkristallisiert verden.

Beispiel 3

loo g 2-Chlor-9-allyl-thiaxanthanol-(9) werden in loo ml Aethanol aufgelöst. Das Gemisch wird bis zum Sieden erhitzt, worauf man 0,25 ml konzentrierter Salzsaure hinzusetzt, wobei unter Aufkochen und Abscheiden eines OeIs eine Reaktion stattfindet. Nach 15 Sekunden wird das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt, worauf es in einem Autoklaven 16 Stunden lang mit 15o ml wasserfreiem Methylamin bei 9o°C behandelt wird. Das überschüssige Methylamin wird abgedampft, der Rückstand wird in Aether aufgelöst, und die aetherische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die Base wird aus der essigsauren Lösung mittels verdünnter Natronlauge ausgefällt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand in 3oo ml Aethanol aufgelöst wird. Die Base wird mit einer Lösung wasserfreien Chlorwasserstoffs in Aether neutral gemacht. Beim Stehenlassen und Kühlen kristallisiert ein Hydrochlorid aus, welches abgenutscht wird. Nach dem Umkristallisieren, und zwar einmal aus Wasser, einmal aus Aethanol, erhält man 31 g eines Hydrochloride, das bei 195-196⁰C schmilzt. Dieses Hydrochlorid stellt eines der beiden isomeren 2-Chlor-9-(3'-methylaminopropyliden)-thiaxanthene dar. Bei Eindampfen der Mutterlauge erhält man weitere 25 g Hydrochlorid. Dieses letztere saigt einen niedrigeren Schmelzbereich - 175-185⁰C; man halt es für ein Gemisch der beiden Isomere.

Beispiel 4

28,4 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-9-allyl-thiaxanthenol-(9) werden in 25 ml Toluol aufgelöst, worauf bei einer Temperatur von 35⁰O ein Gemisch aus Io g Essiysäureanhydri-1 und 0,2 g Acetylchlorid hinzugesetzt wird. Das Gemisch lässt man 5-3o Minuten lang stehen. Es wird eine

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vorübergehende Trübung bemerkt, und die Temperatur steigt auf etva 80⁰C an. Nach vollendeter Reaktion werden Io g wasserfreies Piperazin und 5 ml Aethanol hinzugesetzt; das Reaktionsgemisch wird dann am Rückfluss 16 Stunden lang bei 125⁰C erhitzt. Das dabei in Form der freien Base erhaltene 2-Methoxy-9-(3^f-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen wird als ein gelbes OeI in einer Ausbeute von 27 g isoliert.

35 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-9-(3'-N-piperazinylpropyliden)-thiaxanthen werden in 25o ml Aethanol aufgelöst. Dann werden 4,8 g Aethylenoxyd (0,11 Mol) hinzugesetzt; das Gemisch lässt man bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang stehen, worauf das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft wird. Das Gemisch wird durch eine Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol auf einen pH-Wert von 4 gebracht. Dadurch kristallisiert das etwas lösliche Dihydrochlorid von 2-Methoxy-9-/3'-(N¹-2-oxyaethyl)-piperazinylpropyliden/-thiaxanthen als eine weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von 242-245⁰C aus.

Beispiel 5

Aus 27 g 2-Chlor-9-allyl-xanthenol-(9) wird Wasser abgespalten, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist. Zu dem resultierenden Gemisch werden loo g N-(2-oxyaethyl)-piperazin hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei 13o°C erhitzt. Das dabei erhaltene 2-Chlor-9-/3'-N-(N'-2-oxyaethyl)-piperazinylpropyliden7~xanthen wird als die freie Base in der Form eines gelben OeIs und in einer Ausbeute von 21 g isoliert. Die Base wird in loo ml Aethanol aufgelöst. Bringt man diese Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol auf einen pH-Wert von 4, dann kristallisiert das Dihydrochlorid als eine weisse Substanz mit einem Schmelzpunkt von 24o-25o°C aus.

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Claims (1)

Patentansprüche

1. Basisch substituierte xanthene und Thiaxanthene der allgemeinen Formel

(I)

worin X Sauerstoff oder schwefel, R Wasserstoff, Halogen oder eine Methoxygruppe, R¹ eine Kethylgruppe und R² Wasserstoff ist, oder R m und R² zusammen mit dem Stickstoffatom eine Piperazin- oder Oxyalkylpiperazingruppe bilden, und deren säureadditionsialze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst ein Xanthenol oder Thiaxanthenol der Formel

(II)

in der X und R die obengenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Entwässerungsmitteln behandelt werden, und dann die so erhaltene Propenylidenverbindung der allgemeinen Formel

C=CH-CH=CH₂ (III)

mit überschüssigem Amin der Formel

ΗΝ" (IV)

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in der R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, umsetzt, die erhaltene Baso für den Fall, dass R und R den Piperazinring darstellen, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die N'-Oxy alkylpiperazin-Verbindung überführt, und die Base gegebenenfalls in üblicher Weise in stereoisomere Formen trennt und/oder in ein säureadditionssalz überführt.

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