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Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden basischer Ester von Phenthiazin-N-carbonsäuren
Es ist bekannt, daß man aus dem durch Umsetzung von Phenthiazin mit Phosgen erhältlichen
Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid durch weitere Umsetzung mit überschüssigem Dialkylaminoalkohol
dessen freien Ester mit der Phenthiazin-10-carbonsäure erhält, der dann mit Chlorwasserstoff
in das Hydrochlorid übergeführt wird. Auch substituierte Phenthiazine, z. B. 3-Chlorphentlsiazin,
können auf diese Weise in die Hydrochloride der basischen Carbaminsäureester übergeführt
werden. Das 3-Chlorphenthiazin muß unter Druck phosgeniert werden; das Carbonsäurechlorid
wird dabei als langsam erstarrendes Öl gewonnen: Dieses Verfahren erfordert die
Umsetzung mit Phosgen bei höheren Temperaturen, zum Teil bei höheren Drücken. Nachteilig
ist weiterhin, daß wegen des notwendigen Überschusses an freiem Aminoalkohol nicht
die gewünschten Hydrochloride der Umsetzungsprodukte entstehen, sondern die oxydationsempfindlichen
freien Basen, die dann erst in die Hydrochloride übergeführt werden müssen, und
zwar in wasserfreiem Lösungsmittel. Außerdem bereitet häufig die Abtrennung des
bei der Umsetzung entstehenden Hydrochlorids vom Aminoalkohol wegen dessen Hygroskopizität
Schwierigkeiten.
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Es ist auch bekannt, daß man Chlorkohlensäureß-N-pyrrolidino-äthylester
mit Phenthiazin umsetzen kann, wenn man dieses zuvor in die N-Natriumverbindung
übergeführt hat. Die Herstellung der Phenthiazin-Natrium-Verbindung aus Phenthiazin
und Natriumamid ist kostspielig und umständlich. Außerdem muß man das durch Phosgenierung
des N-Hydroxyäthyl-pyrrolidins erhaltene Hydrochlorid seines Chlorkohlensäureesters
in die freie Base überführen. Diese ist jedoch außerordentlich unbeständig. Das
Umsetzungsprodukt, das als freie Base erhalten wird, muß dann wieder in das Hydrochlorid
übergeführt werden.
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Nach einem anderen Verfahren kann man zu Carbaminsäureestern vom Phenthiazin
gelangen, wenn man Chlorkonlensäureester von Chloralkanolen mit Phenthiazin umsetzt
und das aliphatiscli gebundene Chlor durch einen Dialkylaminrest ersetzt. Nachteilig
ist auch hierbei, daß die freien Basen entstehen und außerdem, daß zwei Verfahrensstufen
erforderlich sind.
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Es wurde nun gefunden, daß man unmittelbar und mit guten Ausbeuten
die Hydrochloride basischer Ester von Phenthiazin-N-carbonsäuren erhält, wenn man
Phenthiazine in Gegenwart eines Überschusses an Chlorwasserstoff mit Salzen der
Chlorkohlensäureester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel
umsetzt, worin R3 für eine geradkettige oder verzweigte Alliylengruppe mit zwei
oder mehr Kohlenstoffatomen steht und R, und R2 gleiche oder verschiedene aliphatische
Reste bedeuten oder worin zwei von den drei R gemeinsam mit - N :#: ein gegebenenfalls
in R, - R2 ein weiteres Heteroatom enthaltendes heterocyclisches System darstellen.
Durch den Chlorwasserstoff, dessen Konzentration zwischen 5 und 50 Gewichtsprozent
der angewandten Menge Chlorkoblensäureesterhydrochlorid betragen kann, werden Umsetzungsgeschwindigkeit
und Ausbeute erhöht.
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Außer Phenthiazin kommen für die Umsetzung solche Phenthiazine in
Betracht, deren aromatische Ringe durch einen Rest oder durch mebrere gleiche oder
verschiedene Reste substituiert sind, z. B. durch Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkylreste
oder Halogenatome. Genannt seien z. B. 2-Chlorphentliiazin, 3-Chlorphenthiazin,
2-1blethoxyphenthiazin, 3-Methoxyphenthiazin, 2-Acetylphenthiazin, 3-Acetylphenthiazin.
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Aminoalkohole der oben angegebenen allgemeinen Formel können z. B.
am Stickstoff durch zwei Alkylreste substituiertes Äthanolamin, die substituierten
Propanolamine, Butanolamine oder noch längerkettige Allianolamine sein. Die Alkylsubstituenten
können aliphatisch oder cycloaliphatisch sein. Zwei der Substituenten R,., R2 und
R3 können aber auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring
bilden, z. B. Pyrrolidin oder Piperidin. Die heterocyclischen Reste können noch
weitere Heteroatome enthalten. Aminoalkohöle der oben angegebenen allgemeinen Formel,
bei denen R,. und R2 den Ring bilden und noch ein zusätzliches Heteroatom enthalten,
liegen z. B. in N-Hydroxyalkylderivaten des Morpholins vor. Den Aminoalkoholen ist
gemeinsam, daß der Stickstoff tertiär ist. Im einzelnen
seien beispielsweise
genannt: Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Dipropylaminoäthanol, Dibutylaminoäthanol,
Methyläthylaminoäthanol, Dimethylaminopropanol-(1,3), Diäthylaminopropanol-(1,3),
1-Dimethylamino-2-hydroxypropan,- N-(ß-Hydroxyäthyl)-pyrrolidin, N-Äthyl-3-hydroxypyrrolidin,
N,N'-Di-[ß-hydroxyäthyl]-piperazin, N,N'-[y-Hydroxypropyl-ß-hydroxyäthyl]-piperazin.
Falls wie in den zuletzt genannten Verbindungen mehrere Hydroxylgruppen vorhanden
sind, können die Hydroxylgruppen, die im Endprodukt, einem Carbaminsäureester, frei
sein sollen, gegebenenfalls vor der Umsetzung mit Phosgen in bekannter Weise geschützt
werden.
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Die Salze der Chlorkohlensäureester von Aminoalkoholen, die mit den
Phenthiazinen umgesetzt werden, erhält man z. B. nach dem Verfahren des Patents
860 063, indem man die Aminoalkohole in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem
Halogenkohlenwasserstoff, löst und mit Verbindungen wie Halogenwasserstoff, Trichloressigsäure
oder Sulfonsäuren umsetzt. Das so erhaltene Salz des Aminoalkohols wird nun in der
Kälte mit Phosgen in den Chlorkohlensäureester übergeführt. Nach Entfernen des überschüssigen
Phosgens und des Lösungsmittels erhält man die Hydrochloride der basisch substituierten
Chlorkohlensäureester als in der Kälte beständige Substanzen. Für die folgende Umsetzung
der Chlorkohlensäureester mit den Phenthiazinen ist es jedoch nicht erforderlich,
die Hydrochloride zu isolieren. Man kann auch die Lösungen, z. B. in Chloroform,
verwenden, in denen mit Phosgen umgesetzt wurde, sofern das nicht umgesetzte Phosgen
entfernt worden ist.
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Entsprechend der Reaktionsgleichung
werden die Reaktionsteilnehmer in molarem Verhältnis angewandt; doch kann im Einzelfalle
zur weiteren Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit auch der Überschuß eines Reaktionsteilnehmers
vorteilhaft sein. Überschüssiges Phenthiazin oder, wenn der ChJorkoblensäureester
im Überschuß vorhanden war, der Aminoalkohol kann in reiner Form zurückgewonnen
werden. Daher ist es auch bei äquimolaren Mengen nicht erforderlich, die Umsetzung
bis zum völligen Verbrauch der Reaktionsteilnehmer zu treiben. Wenn man noch schonendere
Bedingungen einhalten will, kann es sogar zweckmäßig sein, von quantitativer Umsetzung
abzusehen.
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Die Phenthiazine können mit den Chlorkohlensäureestern zwischen Raumtemperatur
und 200°C - je nach Reaktionsfreudigkeit der Reaktionsteilnehmer - umgesetzt werden.
Man muß jedoch berücksichtigen, daß sich die Chlorkohlensäureester der Hydrochloride
von Aminoalkoholen bei höheren Temperaturen zersetzen können.
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Verfahrensgemäß wird die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses
von Chlorwasserstoff und gegebenenfalls Kohlenoxyd und/oder Kohlendioxyd vorgenommen.
Durch diese Maßnahme wird eine Zersetzung der Chlorkohlensäureester zurückgedrängt.
Der Kohlenoxyddruck kann in weiten Grenzen, zwischen Atmosphärendruck und beispielsweise
200 Atmosphären, variiert werden.
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Die erforderlichen Reaktionszeiten hängen von der Reaktionsfreudigkeit
der Teilnehmer, von der angewandten Temperatur und vom gewünschten Grad der Umsetzung
ab.. Im allgemeinen betragen sie 2 bis 60 Stunden, können jedoch bei Umsetzungen
bei Raumtemperatur verlängert und andererseits bei höheren Temperaturen verkürzt
werden.
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Das Verfahren nach dieser Erfindung kann diskontinuierlich oder kontinuierlich
ausgeführt werden. Bei diskontinuierlichem Verfahren kann es vorteilhaft sein, den
Chlorkohlensäureester entsprechend seinem Verbrauch dem Umsetzungsgemisch zuzugeben.
Es ist offensichtlich, daß es Vorteile bietet, für die Umsetzung Gefäße bzw. Apparaturen
aus solchem Material zu verwenden, das gegen Halogenwasserstoff beständig ist.
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Ein besonderer Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, daß es
im sauren Medium abläuft. Es eignet sich daher besonders zur Umsetzung von Reaktionsteilnehmern,
die gegen basische Verbindungen, zu denen die durch Natrium am Stickstoffatom substituierten
Phenthiazine und auch die Aminoalkohole gehören, empfindlich sind. Auch durch Halogenatome
oder z. B. durch Acyl- und Ketogruppen substituierte Verbindungen gehören zu den
häufig gegen Basen empfindlichen Stoffen.
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Die Verbindungen, die man nach dieser Erfindung üi einfacher Weise,
mit sehr guten Ausbeuten und mit großer Reinheit erhält, sind Carbaminsäureester.
Sie sind auf vielen Gebieten der Humanmedizin bedeutungsvoll.
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Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.
-Beispiel 1 20 Teile Phenthiazin und 21 Teile Dimethylaminopropyl-chlorkohlensäureester-hydrochlorid
werden zusammen mit 120 Teilen Chloroform, in dem vorher in der Kälte 10 Teile Chlorwasserstoff
gelöst worden sind, in einem mit Platinblech ausgekleideten Autoklav 5 Stunden auf
70°C erwärmt.
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Das braune, flüssige Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck
vom Chloroform befreit. Der Rückstand wird zweimal mit je 400 Teilen 10°/oiger wäßriger
Salzsäure heiß ausgezogen und vom Unlöslichen abfiltriert. Der ausgezogene Filterrückstand
wird mit 250 Teilen Wasser zum Sieden erhitzt, abgesaugt und getrocknet. Es binterbleiben
6 Teile urumgesetztes Phenthiazin.
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Die salzsauren Auszüge und das Waschwasser werden vereinigt und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Butanol unter Zusatz von Essigester umkristallisiert. Man
erhält 19,5 Teile Phentbiazin -10 - carbonsäure - (3'- dimethylamino)-propylester-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 196°C (unter Zersetzung) und aus der Mutterlauge noch 4 Teile vom
Schmelzpunkt 190°C (unter Zersetzung), insgesamt entsprechend einer Ausbeute von
92 % der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Phenthiazin. Beispiel 2 20
Teile Phenthiazin. und 21 Teile Dimethylaminopropyl-chlorkohlensäureester-hydrochlorid
werden zusammen mit 120 Teilen Chloroform, in dem vorher in der Kälte 10 Teile Chlorwasserstoff
gelöst worden sind, in einem säurefesten Autoklav 30 Stunden auf 70°C erwärmt.
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Vom flüssigen Reaktionsprodukt wird unter vermindertem Druck das Chloroform
abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit j e 400 Teilen 10 °/oiger wäßriger
Salzsäure heiß ausgezogen. Es hinterbleiben nur Spuren Ungelöstes.
Die
Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Butanol unter Zusatz von Essigester
umkristallisiert. Es werden 21 Teile Phenthiazin-10-carbonsäure-(3'-dimethylamino)-propylester-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 198°C (unter Zersetzung) erhalten, daneben noch 8 Teile unreineres
Produkt. Insgesamt werden also 80 °/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes Phenthiazin,
erhalten. Aus der Mutterlauge kann das unumgesetzte Dimethylaminopropanol in üblicher
Weise durch alkalische Aufarbeitung isoliert werden.
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Beispiel 3 23 Teile 3-Chlorphenthiazin und 21 Teile Dimethylamino-propyl-chlorkohlensäureester-hydrochlorid
werden zusammen mit 120 Teilen Chloroform, in dem vorher in der Kälte 10 Teile Chlorwasserstoff
gelöst worden sind, in einem säurefesten Autoklav 2 Stunden auf 110° C erhitzt.
Das Chloroform wird vom Reaktionsprodukt abdestilliert und der Rückstand zweimal
ulit j e 400 Teilen 10 °/jger Salzsäure heilt ausgezogen: Der Filtrationsrückstand
wird dann mit 250 Teilen heißem Wasser aufgekocht, abgesaugt und getrocknet. Es
hinterbleiben 9 Teile Chlorphenthiazin.
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Aus den vereinigten salzsauren und wäßrigen Auszügen erhält man nach
Einengen, Filtrieren und Umkristallisieren des Rückstands aus n-Butanol unter Zusatz
von Essigester 15 Teile 3-Chlorphenthia-zin-10-carbonsäure-(3' - dimethylamino)
- propylester - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190°C (unter Zersetzung). Dies entspricht
zusammen mit weiteren 3,5 Teilen aus der Mutterlauge einer Ausbeute von 74 % der
Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Chlorphenthiazin.
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In der im Beispiel 3 beschriebenen Weise und bei gleicher Aufarbeitung
wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Versuchsbeispiele 4 bis 11 ausgeführt.
| Teile Teile Carbaminsäure- Ausbeute |
| Teile Dimethyl- Teile Teile Tem- Zeit 3-Chlor- hydrochlorid
in °/o der |
| Bei- 3-Chlor- aminopropyl- pera- in phen- Theorie vom |
| spiel phen- chlorkohlen- Chloro- Zusatz- .u. Stun- thiazin
Teile F. in ° C umgesetzten Bemerkungen |
| thiazin säureester- form Stoffe ° C den zurück- erhal- unter
Zer- 3-Chlor- |
| hydrochlorid gewonnen ten Setzung phenthiazin |
| 4 11,5 40 120 10 HCl 100 4 2 15,5 190 96 in Gegenwart |
| von 70 atü C O |
| 5 23 21 120 10 HCl 70 40 8 21,4 191 84 in Gegenwart |
| von 60 atü C O |
| 6 11,5 40 120 10 HCl 70 20 - 18 190 92 |
| 7 15 40 120 10 HCl 70 20 3 17,5 190 86 |
| 8 23 43 120 10 HCl 70 60 4 27,6 190 84 |
| 9 23 21 120 10 HCl 80 20 7 19,7 196 72 in Gegenwart |
| von 70 atü C 0 |
| 10 23 40 120 5 HCl 70 60 3 26,4 194 85 |
| 11 23 40 120 1 HCl 70 60 6 22,1 193 83 |
Beispiel 4 In die Lösung von 58 Teilen Diäthylaminoäthanol in 480 Teilen Chloroform
leitet man unter Rühren bei 0 bis 5°C 23 Teile Chlorwasserstoff ein. Nach Kühlen
auf -15 bis -10°C leitet man 60 Teile Phosgen ein und läßt anschließend unter Erwärmen
auf Raumtemperatur 11/2 Stunden nachreagieren. Dann entfernt man im Vakuum unter
Stickstoff das Chloroform - gegen Ende auf einem Wasserbad von 45°C - und erhält
100 Teile schwachrosagefärbtes kristallines Hydrochlorid des Diäthylaminoäthyl-chlorkohlensäureesters.
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23 Teile 3-Chlorphenthiazin und 44 Teile Diäthylaminoäthyl-chlorkohlensäureester-hydrochlorid
werden zusammen mit 120 Teilen Chloroform, in dem vorher in der Kälte 10 Teile Chlorwasserstoff
gelöst worden sind, in einem säurefesten Autoklav 20 Stunden auf 75° C erhitzt.
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Vom flüssigen Reaktionsprodukt wird im Vakuum das Chloroform unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zweimal mit je 400 Teilen 101)/oiger
wäßriger Salzsäure heiß ausgezogen. Der Rückstand wird abfiltriert und mit 250 Teilen
heißem Wasser nachgewaschen. Es hinterbleiben nach Trocknung 6 Teile 3-Chlorphenthiazin.
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Aus den vereinigten salzsauren und wäßrigen Auszügen erhält man nach
Einengen, Filtrieren und Umkrista,llisieren des Rückstandes aus Chlorbenzol 14 Teile
3-Chlorphenthiazin -10 - carbonsäure - (2' - diäthylamino) - äthylchlorkohlensäureester-hydrochlorid
(Schmelzpunkt 187'C unter Zersetzung). Aus der Mutterlauge kann noch ein weiterer
Anteil gewonnen werden.
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Beispiel 5 In die Lösung von 69 Teilen N-Oxäthylpyrrolidin und 375
Teilen Chloroform leitet man unter Rühren bei -10° C 25 Teile Chlorwasserstoff und
anschließend bei -15 bis -10°C 70 Teile Phosgen ein. Man läßt 2 Stunden bei -10°C
nachreagieren und bläst dann mit Stickstoff 4 Stunden bei -10 bis -5°C überschüssiges
Phosgen und Chlorwasserstoff aus.
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20Teile Phenthiazin und 104 Teile der Chloroformlösung, entsprechend
27,8 Teilen N-Oxäthylpyrrolidylchlorkohlensäureester-hydrochlorid, in der zuvor
in der Kälte 7 Teile Chlorwasserstoff gelöst wurden, werden in einem säurefesten
Autoklav20 Stunden auf 75°C erwärmt.
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Unter vermindertem Druck entfernt man das Chloroform von dem flüssigen
Reaktionsprodukt. Der Rückstand wird anschließend fünfmal mit j e 100 Teilen 10°/oiger
Salzsäure ausgekocht. Der ungelöste Teil wird abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen
und getrocknet. Es hinterbleiben 1,5 Teile Phenthiazin.
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Die Niederschläge der salzsauren Auszüge, 34 Teile, werden abfiltriert,
getrocknet und aus 10°/oiger Salzsäure umkristallisiert. Nach Waschen mit Essigester
und Trocknen erhält man 31 Teile weißliches Phenthiazin-10 - carbonsäure- (2' -pyrrolidyl)
- äthylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212°C (unter Zersetzung).