DE2059354B2 - - Google Patents

Description

in der π entweder 2 oder 3 und R und R' Methyloder Äthylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylgruppe bilden, der^n Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3'-Trifluormethylbenz-(2-hydroxy)-anilid in Alkalisalzform oder in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate mit einem Halogenalkylaminderivat der Formel

X-(CH₂J_n-N

R'

in der X ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1.

Die vorhegende Erfindung betrifft 3'-Trifluormethylbenz - (2 - aminoalkoxy) - anilide, deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel mit spasmolytischen, analgetischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.

Es sind bereits zahlreiche Aminoalkoxyanilidverbindungen mit anästhetischen Eigenschaften bekannt; in der französischen Patentschrift 6 910 868 sind bereits Aminoalkoxyanilidverbindungen der Formel beschrieben

NH-CO

O-(CH₂)„-N

(D

45

R'

in der η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 und R und R' Alkylreste bedeuten, die durch eine einfache Bindung &> oder durch ein Heteroatom unter Bildung eines Ringes miteinander verknüpft sein können; diese Verbindungen haben gleichzeitig spasmolytische, Antikonvulsions-, analgetische und lokalanästhetische Eigenschaften. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist _6s es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die gegenüber den obenerwähnten eine größere Wirksamkeit aufweisen.

Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind durch die Ansprüche festgelegt

überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf ihre phannakologische Wirksamkeit den aus der französischen Patentschrift 6 910 868 bekannten Aminoalkoxyanilidverbindungen überlegen sind.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das folgende Beispiel erläutert. Teile sind, wenn nichts anderes angegeben ist, Gewichtsteile.

Beispiel

In einem Dreihalskolben löst man unter Sieden in einer Stickstoffatmosphäre 13 Teile Natrium in 700 Volumteilen 4-Methyl-2-pentanol. Anschließend führt man unter Rühren 80 Teile 3'-Trinuormethyi-2-benzoylamino-phenol, dann bei etwa 80° C 40,3 Teile 2 - N - Dimethylamino - 1 - chloräthanhydrochlorid und 0,2 Teile Kupferpulver ein. Nach der Neutralisation des Hydrochloride erwärmt man 6 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Man läßt eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen, verdünnt anschließend die Mischung mit Äthyläther und filtriert zur Abtrennung des gebildeten Natriumchlorids. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 1 n-Sal?- säure gelöst, die wäßrige Lösung mehrmals mii Äthyläther gewaschen und anschließend durch Zugabe einer 1 n-Natriumhydroxydlosung neutralisiert. Der Niederschlag wird mit Äthyläther extrahiert und die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Hydrochlorid des 3'-Trifiuormethyl-2 - benzoylamino -1 - β - dimethylaminoäthoxy - benzols erhält man, indem man in die Lösung einen Strom von Chlorwasserstoffgas leitet. Dabei entsteht ein weißer Feststoff, der in Äthanol auskristallisiert. Fp.: 19TC (unter Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial dienende 3'-Trifluormethyl - ? - benzoylamino - phenol kann durch Kondensation des 3 - Trifluormethyl - benzoylchlorids mit o-Aminophenol in Gegenwart eines Akzeptors für eine sauerstofffreie Säure beispielsweise folgc.idermaßen hergestellt werden: Untei eines Stickstcffatmosphäre \ca man 52 Teile o-Aminophenol in 1300 Volumteilen Tetrahydrofuran. Man gibt 48,5 Teile Triäthylamin zu und leitet innerhalb von 40 Minuten unter Rühren 100 Teile 3-Trinuormethylbenzoylchlorid ein, wobei man die Temperatur zwischen +10 und + 15° C hält. Man rührt anschließend 3 Stunden bei Umgebungstemperatur, filtriert das Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt dieses mit einem Überschuß an siedendem Methylalkohol (800 Volumteile) in Gegenwart von Aktivkohle wieder auf. Nach dem Filtrieren und nach der Zugabe von 400 Te'len Wasser läßt man zum Auskristallisieren stehen. Am nächsten Tag filtriert man und erhält etwa 100 Teile des gewünschten Produkts. Fp.: 164⁰C.

Analyse für C₁₄H₁₀NF₃O₂:

Berechnet ... C 59,79, H 3,55, N 4,98%;
gefunden .... C 59,90, H 3,56, N 4,60%.

Die Eigenschaften von 3'-Trifluormethyl-2-benzoylamino -1 - β - dimethylaminoäthoxybenzol sowie diejenigen der nach dem gleichen Verfahren erhaltenen analogen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

	R	R	—Ν	3	Salz	H	C	lerechnel	4	■/.	N	C	gefunden	N
		Methyl			( C)	55,60	H		7,20	55,8	H	7,32
Il	Methyl	Äthyl	R'	(HCl)	198 (Zers.)	57,62	5,18	Analyse	6,72	58,0	5,45	7,05
	Äthyl		(HCl)	171		5,80			6,06
2	Methyl			64,27		7,14	64,4		7,50
2	Äthyl	(Base)	78	56,64	5,90	6,95	56,9	5,98	6,78
		(HCl)	157	^8,53		6,50	58,4		6,37
2	= Piperidino	(HCl)	153		6,08			6,50
3	Methyl
3	Äthyl

Die Produkte können an Hand ihrer Schmelzpunkte oder derjenigen ihrer Hydrochloride und durch Hydrolyse zur 3-Trifluonnethyl-benzoesäure einerseits und zum Aminoalkyläther von o-Aminopheno! andererseits identifiziert werden. *5

Die quartären Ammoniumsalze können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:

Das 3' - Trifluormethyl - 2 - benzoylamino -1 - ₍; - diäthylaminoäthoxy-benzol erhält man in Form der Base durch Umwandlung seines Hydrochlorids mit Hilfe von verdünntem Natriumhydroxyd durch Ex- * traktion mit Äther und Eindampfen. Die Base hat einen Schmelzpunkt von 45° C. 50 Teile dieses Produktes werden in der Kälte in 60 Volumteilen Methyljodid gelöst, es wird erwärmt und erstarren gelassen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äthyläther erhält man weiße Kristalle, die in Äthanol umkristallisiert werden können, mit einem Schmelzpunkt von 213° C. Dieses Produkt hat eine Löslichkeit in Wasser bei 37° C von 0,34%.

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 48,28, H 5,01, N 5,36%;
gefunden .... C 47,9, H 4,91, N 5,40%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humantherapie insbesondere als Spasmolytika, Analgetika und Lokalanästhetika verwendet werden. Sie werden mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff in Form von Tabletten, Kapseln, Briefchen, Suppositorien, injizierbaren Ampullen usw. in Einheitsdosen verabreicht, die je nach den Formen und den Verbindungen zwischen 0,01 und 0,5 g liegen.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 3^/-Trifluormethylbenz-(2-aminoalkoxy)-anilide der Formel

O—(CH₂J_n-N

R'

(I)