DE1057120B - Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1,4-disubstituierten Piperazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1,4-disubstituierten Piperazinen

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DE1057120B
DE1057120B DEF18755A DEF0018755A DE1057120B DE 1057120 B DE1057120 B DE 1057120B DE F18755 A DEF18755 A DE F18755A DE F0018755 A DEF0018755 A DE F0018755A DE 1057120 B DE1057120 B DE 1057120B
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methylphenyl
chloro
piperazide
acid
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Dr Heinrich Ruschig
Dr Walter Siedel
Dr Heinrich Leditschke
Dr Manfred Schorr
Dr Dieter Schmidt-Barbo
Dr Georg Laemmler
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Hoechst AG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1,4-disubstituierten Piperazinen Es ist bekannt, daß gewisse Piperazin-Derivate, beispielsweise das 1-Diäthyl-carbamino-4-methyl-piperazin, für die Filarienbekämpfung von besonderer Bedeutung sind. Weiterhin sind, beispielsweise aus einer Veröffentlichung im Bull. Soc. Chim. Belges, 59 (1950), S. 228, Dicarbonsäure-mono-4-methylpiperazid-Derivate bekannt.
  • Ferner wurden bereits in der USA.-Patentschrift 2656357 gegen Schistosomeninfektionen wirksame Piperazinderivate beschrieben.
  • Schließlich hat auch die schwedische Patentschrift 136102 die Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen Piperazinabkömmlingen zum Gegenstand.
  • Es wurde nun gefunden, daß man gegen Schistosomiasis wirksame Piperazinabkömmlinge der allgemeinen Formel worin R, Chlor oder Brom, R, einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest und R3 Wasserstoff, eine Methyl- bzw. Athylgruppe oder ein Alkalimetall bedeuten und n für die Zahlen 0 oder 1 steht, erhalten kann, wenn man in üblicher Weise 1,4-disubstituierte Piperazine der Formel mit Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel HOOC-(Rz)ri COOR3 oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte zu Dicarbonsäuremonopiperaziden verseift.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1,(3'-Halogen-4'-methylphenyl)-piperazine können in an sich bekannter Weise beispielsweise aus den entsprechenden Toluidinen entweder durch Kondensation mit Diäthanolamin oder seinen reaktionsfähigen Estern oder durch schrittweisen Aufbau des Piperazinringes oder auch durch Einführung des Piperazinringes in entsprechende substituierte Toluole gewonnen werden. Als Halogenatome sind grundsätzlich alle Halogene, vorzugsweise jedoch Chlor, geeignet.
  • Als Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel HOOC-R2-COOR3 sind solche aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Charakters geeignet, die sowohl gesättigt als auch ungesättigt sein können und deren verbindende Kohlenstoffkette auch durch ein Heteroatom unterbrocken sein kann. Diese Kohlenstoffkette kann jedoch auch ganz fehlen. Beispielsweise seien nachstehende Dicarbonsäuren genannt: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Diglykolsäure, Thiodiglykolsäure, Phthalsäure und ihre Isomeren, Pyridindicarbonsäuren.
  • An Stelle der freien Dicarbonsäuren können auch deren reaktionsfähige Derivate eingesetzt werden, von denen beispielsweise Ester, Anhydride, Halogenide, Azide und Nitrile zu erwähnen sind. Als Esterkomponenten kommen Methanol oder Äthanol in Frage.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in der Weise durchführen, daß man auf Dicarbonsäureester die entsprechenden substituierten Phenylpiperazine einwirken läßt und die dabei erhaltenen Esterpiperazide anschließend verseift. Man nimmt die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart organischer Lösungsmittel vor, wobei als solche beispielsweise niedrigmolekulare Alkohole in Frage kommen, und arbeitet bei Zimmertemperatur oder bei mäßig erniedrigter oder mäßig erhöhter Temperatur.
  • Im Falle der Verwendung von Dicarbonsäuren, die cyclische Anhydride bilden, geht man vorteilhaft so vor, daß man die entsprechenden substituierten Phenylpiperazine in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln mit den Anhydriden der Dicarbonsäuren umsetzt. Als Lösungsmittel sind neben Wasser auch organische Lösungsmittel, vorzugsweise Ketone, wie Aceton, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, geeignet. Man kann die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 10 und 200° C durchführen und arbeitet vorteilhaft bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder, bei Abwesenheit von Lösungsmitteln, zweckmäßig zwischen 100 und 150° C.
  • Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht darin, daß man die entsprechenden substituierten Pheny lpiperazine mit Esterchloriden von Dicarbonsäuren behandelt. Dabei arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln. Die Umsetzung kann mit oder ohne Zusatz säurebindender Mittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, aliphatische Ketone und Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe in Frage. Als säurebindende Mittel können anorganische Verbindungen, wie Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und Calciumoxyd, aber auch organische Basen, wie Pyridin, verwendet werden. Gewünschtenfalls lassen sich die auf diese Weise erhaltenen Esterpiperazide, beispielsweise mittels alkoholischer Kalilauge, zu den entsprechenden Dicarbonsäure-piperaziden verseifen.
  • Das Verfahren läßt sich auch so durchführen, daß man Dicarbonsäuredihalogenide vorlegt und entsprechende substituierte Phenylpiperazine langsam zulaufen läßt. Durch anschließendes Versetzen mit Wasser gelangt man direkt zu den gewünschten Dicarbonsäure-piperaziden.
  • Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verfahrensprodukte besteht darin, daß man die entsprechenden substituierten Phenylpiperazine mit Dicarbonsäuren in Abwesenheit von Lösungsmitteln auf Temperaturen bis etwa 200° C erhitzt.
  • Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen stellen meist farblose kristalline Produkte dar, sie sich in Alkalien und Alkoholen im allgemeinen gut, in Wasser und in den meisten übrigen organischen Lösungsmitteln jedoch nur wenig lösen und die mit anorganischen Basen, insbesondere mit Natronlauge oder Alkalilauge, leicht wasserlösliche Salze bilden.
  • Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht die Herstellung von neuen Verbindungen, die insbesondere zur Bekämpfung von Schistosomeninfektionen geeignet und hinsichtlich dieser Eigenschaften den auf S. 1 der Beschreibung erwähnten bekannten Verbindungen erheblich überlegen sind. Beispielsweise konnte an Hand von chemotherapeutischen Vergleichsversuchen gezeigt werden, daß dem aus der USA.-Patentschrift 2 656 357 bekannten 1-[1'-(4'-Methylpiperazyl)]-4-methylthioxanthon nur eine sehr geringe Wirkung gegen Schistosoma mansoni zukommt, während das anfangs erwähnte, bereits bekannte 1-Diäthyl-carbamino-4-methylpiperazin und das aus der schwedischen Patentschrift 136102 bekannte 1-Diäthyl-thiocarbamyl-4-methylpiperazinhydrochlorid unter den Versuchsbedingungen überhaupt keine schistosomiciden Eigenschaften aufwiesen. Beispiel 1 Phthalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid Zu der heißen Lösung von 14,8 g Phthalsäureanhydrid in 100 ccm Benzol gibt man eine Lösung von 21,1 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin (farbloses Öl vom Kp.o,s 136 bis 137° C, Schmelzpunkt des Chlorhydrates 201° C) in _50 ccm Benzol. Man erwärmt das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen erhält man 35 g Phthalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazid vom Schmelzpunkt 196°C. Beispiel 2 Pyridin-2,3-dicarbonsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-piperazid In eine siedende Lösung von 15 g Pyridin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 150 ccm Benzol tropft man eine Lösung von 21 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 50 ccm Benzol ein und erhitzt noch 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten fällt man durch Zugabe von etwa 200 ccm Petroläther das Umsetzungsprodukt als zähes Öl aus, von dem man die Lösungsmittel dekantiert. Dann nimmt man in Methylenchlorid auf, wäscht mit verdünnter Essigsäure und Wasser und destilliert nach dem Trocknen über Natriumsulfat das Methylenchlorid ab. Das zurückbleibende zähe Produkt wird mit Petroläther versetzt, gut durchgerieben und abgesaugt, wobei das Pyridin-2,3-dicarbonsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid in Form eines bräunlichen, amorphen Pulvers, das beim Erhitzen ab etwa 75° C zusammenklebt und sich oberhalb 100° C zersetzt, hinterbleibt. Beispiel 3 Maleinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid Zu 14,8 g Maleinsäureanhydrid in 140 ccm Benzol läßt man bei 30° C unter Rühren eine Lösung von 31,6 g 1-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 60 ccm Benzol zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage stehengelassen, der kristalline Niederschlag abgesaugt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 44 g Maleinsäure-mono- (3'-chlor-4'-methylphenyl) -piperazid vom Schmelzpunkt 145 bis 146° C. Der mit Diazomethan hergestellte Methylester des Maleinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazids schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 56 bis 57° C.
  • Beispiel 4 Bernsteinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid 15 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt man in 140 ccm Benzol bei 75 bis 80° C mit einer Lösung von 31,6 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 60 ccm Benzol und hält das Reaktionsgemisch anschließend noch 15 bis 30 Minuten bei 80° C. Der nach Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigsäureäthylester. Mehrmals aus Essigsäureäthylester oder Aceton umkristallisiert, schmilzt das erhaltene Bernsteinsäure-mono-4- (3'-chlor-4'-methylphenyl) -piperazid bei 115° C. Ausbeute 23,8 g.
  • Beispiel 5 Oxalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid a) Oxalsäure-äthylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid. Man löst 25 ccm trockenes Pyridin und 40 g 1-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 100 ccm trockenem Chloroform und gibt bei 5 bis 10°C unter Rühren eine Lösung von 26 g Äthoxalylchlorid in 25 ccm Chloroform langsam zu. Nach einigem Stehen bei 20°C verdünnt man die klare Lösung mit Chloroform, wäscht mit 1 n-Salzsäure und mit Kaliumbicarbonatlösung aus und verdampft nach dem Trocknen das Lösungsmittel. Man erhält einen Rückstand von 55 g kristallisiertem Rohprodukt, das sich durch Vakuumdestillation reinigen läßt. KP-0,4 210°C. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt das Oxalsäure-äthylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid bei 53 bis 55°C.
  • b) Oxalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid. Zu einer Lösung von 32,5 g Oxalsäure-äthylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid in 150 ccm Äthylalkohol gibt man eine mit 30 ccm Äthylalkohol verdünnte Lösung von 9 g Kaliumhydroxyd in 20 ccm Wasser. Nach 2 Stunden wird der gebildete kristalline Niederschlag abgesaugt und zweimal aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Wasser im Verhältnis 9: 1 umkristallisiert. Man erhält 25 g des Kaliumsalzes des Oxalsäure-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazids, das mit 1 Mol Wasser kristallisiert und sich bei 298 bis 299°C zersetzt.
  • Beispiel 6 Maleinsäure-mono-4-(3'-brom-4'-methylphenyl)-piperazi d 44,7 g 1-(3'-Brom-4'-methylphenyl)-piperazin (Öl vom Kp.a,2 135 bis 136°C, Schmelzpunkt des Chlorhydrates 222°C) werden unter Rühren bei 10 bis 15°C in eine Lösung von 19 g Maleinsäureanhydrid in 200 ccm Benzol eingetropft. Nach 24stündigem Stehen bei 20°C saugt man ab und kristallisiert das Rohprodukt aus Äthylalkohol um. Man erhält 42 g Maleinsäure-mono-4-(3'-brom-4'-methylphenyl)-piperazid vom Schmelzpunkt 155 bis 156°C.
  • Beispiel 7 Adipinsäure-methylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid Ein Gemisch aus 42g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin und 50g Adipinsäure wird in einem offenen Gefäß 4 Stunden auf 160°C erhitzt. Man löst die Masse nach dem Erkalten in 2 n-Natronlauge, filtriert vom Ungelösten ab, entfärbt mit Kohle und säuert mit Eisessig an. Durch Aufnehmen in Benzol, gründliches Waschen mit Wasser und Verdampfen des Lösungsmittels nach dem Trocknen isoliert man 39 g eines Rohproduktes, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 28 g Adipinsäure-mono-l-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid vom Schmelzpunkt 103 bis 104'C ergibt. Daraus erhält man durch Methylieren mit Diazomethan und Umkristallisieren aus einer Benzol-Äther-Mischung 21,1 g Adipinsäure-methylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid vom Schmelzpunkt 103 bis 104° C.
  • Beispiel 8 Adipinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid Eine Lösung von 64g rohem Adipinsäuredichlorid in 100 ccm trockenem Benzol versetzt man tropfenweise bei 5'C mit einer Lösung von 67 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 250 ccm Benzol. Nach einigem Stehen wird Wasser zugesetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und die wäßrige Phase von der Benzolphase und vom Ungelösten abgetrennt. Durch Ansäuern mit Eisessig und Aufnahmen in Benzol erhält man 19,5 g rohes Adipinsäure-mono-4-(3'-chlor-T-methylphenyl)-piperazid, das, aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, bei 103'C schmilzt.
  • Beispiel 9 Malonsäure-methylester-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-pipera7,id 90g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin werden in 110 ccm Malonsäuredimethylester gelöst und 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Man destilliert den Überschuß des Esters im Vakuum bei 0,5 mm ab, löst den öligen Rückstand (107 g) in 400 ccm Äthylalkohol und setzt 16 g Na OH in 30 ccm Wasser gelöst und mit 50 ccm Äthylalkohol verdünnt zu. Das schnell auskristallisierte Natriumsalz des Malonsäure-mono-4-(3'-chüor-4'-methylphenyl)-piperazids wird nach einigem Stehen abgesaugt, mit Äthylalkohol ausgewaschen und durch Lösen in Wasser und Zusatz von Essigsäure zerlegt. Man erhält etwa 44 g Malonsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid, das, aus Methanol unikristallisiert, bei 133°C unter Zersetzung schmilzt. Der Methylester ist nicht kristallisiert und läßt sich nicht destillieren. Man erhält ihn in reiner Form durch Methylieren mit Diazomethan als nahezu farbloses, zähflüssiges Öl.
  • Beispiel 10 Glutarsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid Zu einer Lösung von 65g Glutarsäureanhydrid in 430 ccm trockenem Benzol läßt man 120g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin, in 200 ccm Benzol gelöst, zügig zutropfen, wobei die Temperatur auf 50°C ansteigt. Man kocht die klare Lösung 1 bis 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit 0,5 n-Salzsäure und Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert beim Impfen; er ergibt durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 83 g Glutarsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid vom Schmelzpunkt 98 bis 99°C. Der durch Methyheren mit Diazomethan erhaltene Methylester schmilzt, aus Äther umkristallisiert, bei 67 bis 68°C.
  • Beispiel 11 Terephthalsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid 56 g Terephthalsäuredichlorid werden in 350 ccm Benzol gelöst, eine Lösung von 58 g 1-(3'-Chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazin in 50 ccm Benzol zugetropft und noch 1 Stunde nachgerührt. Dem entstandenen dicken Brei setzt man etwa 100 ccm Wasser zu, bringt das Reaktionsgemisch unter Rühren kurz zum Sieden und saugt vom ungelösten Terephthalsäure-bis-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid ab. Das Filtrat versetzt man bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge, schüttelt durch, trennt die wäßrige Schicht ab und fällt daraus durch Versetzen mit verdünnter Essigsäure das Terephthalsäuremono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazidaus. Eswird durch Umkristallisieren aus Alkohol-Wasser als gelbliches Pulver vom Schmelzpunkt 155 bis 157°C (Zersetzung) erhalten.
  • Beispiel 12 Bernsteinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid 15g Bernsteinsäureanhydrid und 31g 1-(3'-Chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazin werden im offenen Kolben 2 Stunden im Dampfbad erhitzt. Die klare Schmelze löst man in 30 ccm Essigsäureäthylester und saugt die beim Kühlen entstandenen Kristalle ab. Nach erneutem Umkristallisieren aus wenig Essigsäureäthylester erhält man 23 g Bernsteinsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 115 bis 119°C.
  • Beispiel 13 Diglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid In eine Lösung von 23,2 g Diglykolsäureanhydrid in 150 ccm siedendem Benzol läßt man eine Lösung von 42 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 50 ccm Benzol eintropfen, erhitzt noch 30 Minuten unter Rückfluß, kühlt ab und sammelt die ausgeschiedenen Kristalle auf einer Nutsche. Das Diglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazid läßt sich aus Äthylalkohol umkristallisieren und schmilzt bei 147 bis 151°C. Die Ausbeute beträgt 43 g.
  • Beispiel 14 Thiodiglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-rnethylphenyl)-piperazid In eine Lösung von 26,4 g Thiodiglykolsäureanhydrid in 150 ccm siedendem Benzol tropft man eine Lösung von 42g 1-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazin in 50 ccm Benzol ein und erhitzt noch 1 Stunde zum Sieden. Nach dem Erkalten versetzt man langsam mit etwa dem doppelten Volumen Petroläther, wobei ein zähes 01 ausgefällt wird, das bei längerem Stehen erstarrt. Man saugt ab, kristallisiert aus wenig Essigsäureäthylester um und erhält so das Thiodiglykolsäure-mono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid in Form farbloser Kristalle, die bei 102 bis 104°C schmelzen.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1,4-disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel in der R, Chlor oder Brom, R2 einen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest und Ra Wasserstoff, eine Methyl- bzw. Äthylgruppe oder ein Alkalimetall bedeuten und n für die Zahlen 0 oder 1 steht, dadurch gekennzeichnet, daB man in üblicher Weise 1,4-disubstituierte Piperazine der allgemeinen Formel mit Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel HOOC-(Rz)ri CO 0R3 oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte zu Dicarbonsäuremonopiperaziden verseift. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 656 357; schwedische Patentschrift Nr. 136 102.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CH136102A (de) * 1928-11-28 1929-10-31 Wolfinger Johann Sägeblattführung an Bandsägemaschinen.
US2656357A (en) * 1952-08-08 1953-10-20 American Cyanamid Co 1-piperazyl-4-methylthioxanthones and method of preparing same

Patent Citations (2)

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