AT269139B - Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate und ihrer Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate und ihrer Säureadditionssalze 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 worin entweder   R1,     R2   und   Rg   je Wasserstoff oder Methoxy oder Rl Wasserstoff und R2 und   Rg   zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Imine der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 worin R1,   Ra, Ra   und R4 obige Bedeutung besitzen und eines von Y und Y'zusammen mit Z für eine zweite Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung und das andere für Wasserstoff steht, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt. 



   Die Imine der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III : 
 EMI1.3 
 und IV 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

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 der allgemeinen Formel III, worin X für > C = 0 steht, wie z. B.   1-[2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) äthyl]-4-   piperidon,   l- (l-Phenylpropyl-2)-4-piperidon   oder   1-[2- (3, 4- Methylendioxyphenyl) äthyl]-4-piperidon,   und als Aminokomponente 3, 3-Diphenylpropylamin ; oder man verwendet als Carbonylkomponente 3, 3-
Diphenylpropionaldehyd und als Aminokomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin
X für    > CH-NH   steht, wie z. B. 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-4-aminoiperidin. 



   Man erwärmt z. B. ein Gemisch der Carbonylkomponente und der Aminokomponente während 1-3 h auf   50-150   C,   vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, wobei die Reaktionstemperatur so gewählt wird, dass das bei der Umsetzung entstehende Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Gemisch entfernt wird. Das entstandene Imin der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern gegebenenfalls nach Verdampfen eines allfälligen Lösungsmittels, als Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. 



   Die erfindung   g-mässe   Reduktion des Imins der allgemeinen Formel II kann z. B. durch Hydrierung über   ein- : m Metallkatalysator   wie Platin, Palladium, Raney-Nickel usw. erfolgen. Hiezu verwendet man als   Lösungsmittel   ein niederes Alkanol oder Essigsäureäthylester und arbeitet bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur und bei Normal- bzw. leicht erhöhtem Druck. Das Imin kann indessen auch durch   naszieren1en   Wasserstoff reduziert werden, z. B. mittels Natrium in einem siedenden niederen Alkanol wie Äthanol-, Propanol, Butanol usw.

   Schliesslich kann man als Reduktionsmittel ein komplexes Alkalimetallhydrid verwenden : Man behandelt das Imin in einem niederen Alkanol bei Raumtemperatur mit Natriumborhydrid oder in   ein-m   unter den Reaktionsbedingungen inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Raum- oder leicht erhöhter Temperatur mit   Lithiumalujn : niumhydrid.   



   Nach einer verkürzten Ausführungsform des   erfindungsgemässen   Verfahrens wird das zu reduzierende Imin der allg-meinen Formel II überhaupt nicht   gefasst :   Man behandelt ein Gemisch äquimolarer Mengen der   Carbonylkcmpcn-nte   und der Aminokomponente in einem geeigneten Lösungsmittel, wie niedere Alkanole oder Essigester, und in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. Palladium oder Platin) mit Wasserstoffgas, wobei das intermediär entstehende Imin II in situ zum Endprodukt I hydriert wird. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur und bei leicht erhöhtem Druck. 



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Adsorptionschromatographie usw. Sie stellen basische Stoffe dar und bilden mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, wasserlösliche, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate usw. oder die Fumarate, Maleinate, Malonate, Citrate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate,   p-Toluolsulfonate,   Cyclohexylsulfaminate usw. 



   Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten Verbiniungen der Formel III geht man vcn den entsprechenden Phenylalkylaminen der allgemeinen Formel V : 
 EMI2.1 
 worin   RI, Rz, R3 und R, 1 die   eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, aus, welche bekannt sind oder durch bekannte Reaktionen, z. B. folgendermassen, erhalten werden können :
1. Umsetzung von Benzaldehyden mit Nitromethan oder Nitroäthan und Reduktion der entstandenen   (r) - Nitrostyrole ;   
2. Umsetzung von Phenylacetonen mit Hydroxylamin und Reduktion der erhaltenen Oxime. 



   Die   Phenyla1kylamine   V setzt man nun mit 2 Mol Acrylsäureäthylester um und unterwirft die erhaltenen N,N-Bis-(2-carbäthoxyäthyl)-Derivate durch Behandlung mit einem stark alkalischen Konden-   sation- : mittel   wie Lithiumhydrid einem intramolekularen Ringschluss, gefolgt von saurer Hydrolyse und Decarboxylierung der entstandenen 3-Carbäthoxy-4-piperidon-Derivate zu Verbindungen der Formel III, worin X für > C = 0 steht. Die entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin X für    > CH-NH   steht, erhält man hieraus durch Umsetzung mit Benzylamin oder Hydroxylamin, anschliessende Reduktion der entstandenen Imine bzw. Oxime, beispielsweise mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit   Litbiumaluminiumhydrid, und   anschliessende Abspaltung einer allfälligen Benzylgruppe, z.

   B. durch Hydrierung über Palladium. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Piperidin-Derivate der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden ; sie besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine gefässerweiternde Wirksamkeit aus, welche zur Erhöhung der peripheren Durchblutung und unter gewissen Bedingungen auch zur Senkung des arteriellen Blutdruckes führt. Die vasodilatatorische 

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 Wirkung ist an den Herzkranzgefässen besonders aufgeprägt und durch rasches Einsetzen und relativ lange Dauer gekennzeichnet. Daraus resultiert eine Zunahme der Blutversorgung der Herzmuskulatur, womit eine Verminderung des Sauerstoffverbrauchs im Herzmuskel verbunden ist. Des weiteren sind die Substanzen durch eine antiarrhythmische   Wirkungskomponente   am Herzen charakterisiert. 



   Auf Grund dieser pharmakologischen Eigenschaften eignen sie sich zur Behandlung verschiedener Kreislauferkrankungen, so z. B. der Angina pectoris und anderer Formen der Coronarerkrankungen, wie funktionelle oder organische Coronarinsuffizienz. Des weiteren sind die Verbindungen zur Behandlung von Störungen des Herzrhythmus geeignet, einschliesslich der verschieden-n Formen von Tachykardien und Tachyarrhythmien. Die Verbindungen können auch zur Behandlung peripherer Durchblutungsstörungen und verschiedener Formen des erhöhten Blutdruckes (Hypertonie) verwendet werden. Die durchschnittliche Tagesdosis kann 10-200 mg betragen. 



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, allein oder in entsprechenden Arzneiformen, wie Tabletten, Dragées, Injektionspräparate usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. 



   Ausser den üblichen anorganischen und   organischen,   pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkohole   Glycerin, natürlichen   oder gehärteten Fetten, Ölen oder Wachsen usw., können diese   Zubereitungen   auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungsoder Netzmittel, Lösungsvermittler,   Süss- oder Farbstoffe, Aromantien   usw. enthalten. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen. 
 EMI3.1 
 l: 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-4-(3,3-diphenylpropylamino)piperidin.Wassertropfen bilden. Nun kühlt man, löst das entstandene rohe   1-[2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) äthyl]-4-     (3, 3-diphenylpropylimino) piperidin   in 100 ml Äthanol und fügt 250 mg Platinoxyd zu. Man hydriert während 3 h bei   40   unter   4 atm, filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und versetzt den öligen Rückstand mit 11 ml 3, 5 n äthanolischem Chlorwasserstoff.

   Man gibt 20 ml Äther zu und lässt auskristallisieren ;   das 1- [2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) äthyl]-4- (3, 3-diphenylpropylamino) piperidin-dihydro-   chlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus   Methanol/Äther   bei 278'unter Zersetzung (leicht hygrosko- 
 EMI3.2 
 Nun kühlt man, löst das entstandene rohe   l- (l-Phenylpropyl-2)-4- (3, 3-diphenylpropylimino) piperidin   in 300 ml Methanol und fügt 2 g Platinoxyd zu. Man hydriert bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme, filtriert vom Katalysator ab und versetzt das Filtrat unter Eiskühlung mit 36 ml 3, 5n äthanolischem Chlorwasserstoff.

   Man engt auf zirka 50 ml ein, gibt 100 ml Essigester zu, lässt kristallisieren und filtriert das ausgefallene   l- (l-Phenylpropyl-2)-4- (3, 3-diphenylpropylamino) piperidin-   dihydrochlorid ab ; Prismen vom Smp.   255-260    (uncharakteristisch). 



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   l- (l-Phenylpropyl-2)-4-piperidon   erhält man wie folgt :
Durch Addition von   l-Phenyl-2-aminopropan   an Arcrylsäureäthylester erhält man l-Phenyl-2- [N, N-   bis- (2-carbäthoxyäthyl) amino]propan,   welches mit Lithiumhydrid zum   1- (1-Phenylpropyl-2) -3-carbäth-   oxy-4-piperidon cyclisiert wird (Hydrochlorid, Smp.   174-1760 aus Äthanol).   Durch Erhitzen mit   20%   Salzsäure erfolgt Hydrolyse und Decarboxylierung zum   l- (l-Phenylpropyl-2)-4-piperidon (Sdp. 155  /   
 EMI3.3 
 man bis zur beginnenden Kristallisation ein.

   Das ausgefallene   1-[2- (3, 4-Methylendioxyphenyl) äthyl]-4-     (3, 3-diphenylpropylamino) piperidindihydrochlorid   wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 



    220-2460   (uncharakteristisch). 



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   l- [2- (3, 4-Methylendioxyphenyl) äthyl]-4-piperidon erhält man   wie folgt :
Durch Addition von   2- (3, 4-Methylendioxyphenyl) äthylamin   an Acrylsäureäthylester entsteht N, N- 
 EMI3.4 
 

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 EMI4.1 
 Smp.   89-910.   



   10 g 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-4-(3,3-diphenylpropylidenamino)piperidin löst man in 100   m1   Äthanol und fügt 500 mg Platinoxyd zu. Man hydriert bei   400 unter   Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme, nitriert vom Katalysator ab, versetzt das Filtrat mit   7,     5 m1   konz. Salzsäure und lässt kristallisieren. Das ausgefallene 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-4-(3,3-diphenylpropyl-   amino) piperidin-dihydrochlorid-sesquihydrat   schmilzt nach Umkristallisieren aus zirka 90% Äthanol bei   260-263 .   



   Das Ausgangsmaterial kann z. B. wie folgt hergestellt werden : Man kondensiert   1-[2- (3, 4-Dimethoxy-     phenyl) äthyl-4-piperidon   mit Benzylamin zum 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-4-benzyliminopiperidin, welches ohne Reinigung als Rohprodukte in Gegenwart eines Platinkatalysators zum   1-[2- (3, 4-Dimethoxy-     phenyl) äthyl]-4-benzylaminopiperidin   hydriert wird ; Smp.   45-460, aus Ligroin.   Durch Entbenzylierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators erhält man hieraus das   1-[2- (3, 4-Dimethoxy-     phenyl) äthyl]-4-aminopiperidin ;   Sdp.   127 /0,   005 mm Hg. 



   Nach den in Beispielen 1 und 4 beschriebenen Verfahren kann auch folgende Verbindung hergestellt werden : 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> : <SEP> 1-[2- <SEP> (3, <SEP> 4, <SEP> 5- <SEP> Trimethoxyphenyl) <SEP> äthyl]-4- <SEP> (3, <SEP> 3-diphenylpropylamino) <SEP> piperidin.Stearinsäure <SEP> 0, <SEP> 0020 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 0, <SEP> 0050 <SEP> g <SEP> 
<tb> Talk <SEP> 0, <SEP> 0050 <SEP> g <SEP> 
<tb> Maisstärke <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> g
<tb> Milchzucker <SEP> 0,0771 <SEP> g
<tb> Für <SEP> eine <SEP> Tablette <SEP> von <SEP> 0, <SEP> 160 <SEP> g
<tb> 
 *) Entspricht 0, 050 g der freien Base. 



   PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate der allgemeinen Formel I : 
 EMI4.4 
 worin entweder   Ri, R   und   Rg   je Wasserstoff oder Methoxy oder Rl   Wasserstoff und R und Rg   zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten und   R   für Wasserstoff oder Methyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Imine der allgemeinen Formel II : 
 EMI4.5 
 worin   Ri,     R2,   R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und eines von Y und Y'zusammen mit Z für eine zweite Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung und das andere für Wasserstoff steht, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Piperidin-Derivate der Formel I, worin R. i, R2 und R3 je Wasserstoff oder Methoxy und R4 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Imine der allgemeinen Formel II, worin Rl, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und eines von Y und Y'zusammen mit Z für eine zweite Kohlenstoff-Bindung und das andere für Wasserstoff steht, reduziert. <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 piperidin reduziert.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)äthyl]-4-(3,3-di- phenylpropylamino) piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-[2- (3, 4-Methylendioxyphenyl) - äthyl]-4- (3, 3-diphenylpropylimino) piperidin reduziert. EMI5.2