AT212832B - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten, nämlich von neuen 1Phenäthyl-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel : 
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 worin R1 Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,   R2   Wasserstoff oder einen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, und n eine der Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, 
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 stituierten Benzaldehyd kondensiert, das gebildete Styrylketon zum entsprechenden 3, 4-Dihydroisochinolin-derivat cyclisiert, letzteres reduziert, das entstandene substituierte l-Phenyl-   1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin   am Stickstoffatom methyliert und das N-Methyl-Derivat gewünschtenfalls in ein Salz überführt. 



   Die als Ausgangsstoffe benötigten 1-Alkanoyl-   2- (ss-acylamido-äthyl) -4, 5-dimethoxy- benzole   sind zum Teil neue Verbindungen und können da- 
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 Die Acylierung wird z. B. in einem Gemisch von Pyridin und einem Carbonsäureanhydrid vorgenommen, wobei man die Reaktionslösung während 15 Stunden stehen lässt, dann zur Trockne einengt und den Rückstand mit Benzol 
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 nen erhält man die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren, z. B. durch Behandlung mit der   fünf- bis   zehnfachen Menge 3 n-wässeriger Salzsäure. 



    Die 1-Alkyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroisochino-    line erhält man aus Homoveratrylamin durch aufeinanderfolgende N-Acylierung und Cyclisierung des   N-Acyl-homoveratrylamins   nach Bischler-Napieralski. 



   In der ersten Reaktionsstufe wird ein 1-   Alkanoyl-2- (ss-acylamido-äthyl)-4, 5-dimethoxy-    benzol mit einem halogensubstituierten Benzaldehyd kondensiert. Als Kondensationsmittel verwendet man zweckmässig ein alkalisches Mittel, z. B. Alkaliamid, Alkalialkoholat oder wässeriges Alkalihydroxyd. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, zweckmässig in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder einem niederen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Die gebildeten substituierten Styrylketone sind meist gut kristallisierende Verbindungen. 



   In der nächsten Verfahrensstufe werden die Styrylketone zu den entsprechenden, substituierten   l-Styryl-3, 4-dihydroisochinolinen cycli-   siert. Dabei wird der am Stickstoffatom sitzende Acylrest abgespalten und das intermediär entstehende substituierte   Styryl-[2- (ss-amino-äthyl) -   phenyl]-keton unter Wasserabspaltung zum Ring geschlossen. Die Cyclisierung wird durch Behandlung mit einem sauren Mittel, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, durchgeführt. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z. B. mineralsaure Lösungen oder Phosphoroxychlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man die Styrylketone mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von Essigsäure unter Rückfluss kocht.

   Meist kristallisierten die mineralsauren Salze der   1-Styryl-3, 4-di-   hydroisochinoline schon beim Abkühlen des Reaktionsgemisches. Andernfalls kann man durch Aufkochen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, die Kristallisation erreichen. 
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 kristallisierten Styrylketonen auszugehen ; man kann direkt die die Styrylketone enthaltende Lösung verwenden, wobei man durch Ansäuern und anschliessendes Kochen direkt zu den kristal- 
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 genden Hydrierungsreaktion gebildet. Falls man beispielsweise die mineralsauren Salze der 1- 

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   Styryl-3, 4-dihydroisochinoline   bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Katalysators, zweckmässig eines Metallkatalysators, z.

   B. eines Platin-, Palladiumoder Nickelkatalysators, reduziert, erhält man die 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline direkt. Zu den gleichen Verbindungen kann man auch durch schrittweise Reduktion gelangen. 



  Dazu behandelt man die   1-Styryl-3, 4-dihydro-   isochinoline oder deren mineralsauren Salze mit einem Alkalimetall-metallhydrid, beispielsweise in alkoholischer Lösung mit Natriumborhydrid. Die als Zwischenprodukte anfallenden   1-Styryl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinoline   werden dann anschliessend zu den entsprechenden substituierten 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen weiterreduziert. Dies erfolgt zweckmässig mittels Wasserstoffs in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. 
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 den a-alkylierten 1-Phenyläthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen reduziert, entsteht dabei ein zweites Asymmetriezentrum. Es sind somit 2 stereoisomere Racemate möglich, deren Auftrennung erwünschtenfalls durch fraktionierte 
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 kann. 



   In der letzten Reaktionsstufe werden die substituierten   l-Phenäthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroiso-   chinoline am sekundären Stickstoffatom methyliert. Eine zweckmässige Ausführungsform der Methylierung besteht darin, dass man die substituierten 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline in Form ihrer freien Basen mit wässeriger Formaldehydlösung behandelt und anschliessend katalytisch, z. B. unter Verwendung von RaneyNickel, mit Wasserstoff hydriert. 



   Die gebildeten substituierten l-Phenäthyl-2-   methyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinoline   sind basische, meist kristalline Verbindungen, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäure, und mit den gebräuchlichen organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, kristalline wasserlösliche Salze bilden. 



   Sowohl die Basen als auch deren Salze besitzen wertvolle analgetische uns spasmolytische Eigenschaften. Sie können als Heilmittel verwendet werden. 



   Beispiel 1 : 81 g   2- (ss-Acetamido-äthyl)-     4, 5-dimethoxy-acetophenon   und   42 g p-Chlor-   benzaldehyd werden in 250 ml Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit 30 ml 3nNatronlauge versetzt. Nach Zugabe von Wasser bis zur Trübung lässt man etwa 30 Minuten stehen. Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser 
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 bei 222 und 284   m (L (z = 14. 500   und   17. 900) ;  
2- (ss-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy-(3',4'-di- 
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C ; U. V.-Absorptionsmaximadichlorbenzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt   150 U C ; U. V. -Absorptionsmaxima   in Äthanol bei 242 und 319 m   (s   = 12. 100 und   14. 600).    
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 zu und kocht während einer Stunde unter Rückfluss.

   Nach dem Erkalten wird abgenutscht, getrocknet und anschliessend aus einem Gemisch 
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340 mu (s = 15. 600 und   17. 000).   



   In analoger Weise wurden hergestellt :
1- (2'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   200  C ; U.-V. Absorptionsmaxima   in Äthanol 241 und 331   my.     (s   = 10. 100 und   17. 000) ;   
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 dro-isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   216  C ; U. V.-Absorptionsmaxima   in Äthanol bei 242 und 319   m (1. (z = 12. 100   und   14. 600).    



   Manlöst95g1- (4'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy-   3, 4-dihydroisochinolin-hydrochlorid   in 3500 ml 80%igem Methanol und hydriert über 500 mg Platinoxyd. Es wird die für 2 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und mit Aceton aufgekocht. Man erhält 72 g 1- (4'-Chlor-phenyläthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   238   C ; U. V.-Absorptionsmaximum   in Äthanol bei 283   mil (s   = 3. 800). Die aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von Sodalösung freigesetzte Base kristallisiert nach einigem Stehen.

   Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei   69-70  C.   

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 tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 233-235 C;
1- (4'-Fluor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227-229  C. 
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 zweistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von 10 g   Raney-Nickel-Katalysator   hydriert. Es werden 7500 ml Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und der kristalline Rück- 
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 zen.

   Das in Aceton durch Versetzen mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert nach der Zugabe von   Äther ;   Schmelz- 
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 Schmelzpunkt 164 C;
1-   (3',   4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin vom Schmelzpunkt 94  ; Schmelzpunkt des Hydrochlorids   120  C ;   
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 (3'-Chlor-phenäthy1) -2-methyl-6, 7-dimethoxy-109  C. 



   Beispiel 2 : 7, 2 g von nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellten   1- (4'-Chlor-styryl) -     6,   7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid werden in 300 ml 90%igem Methanol warm gelöst und dann portionenweise mit insgesamt 2 g Natriumborhydrid versetzt. Die anfänglich orangerote Lösung wird entfärbt. Nach dem Einengen wird mit Wasser versetzt und stehengelassen. Die kristalline Base wird aus Methanol- 
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 mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert nach der Zugabe von Äther ; Schmelzpunkt 243  C   U. V.-Absorptionsmaximum   der Base in Äthanol bei 260 m    (s   = 29. 000). 



   Die katalytische Hydrierung der Base oder des Hydrochlorids liefert das in Beispiel 1 be- 
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 Angaben in Beispiel 1 mit 20 g p-Chlor-benzaldehyd kondensiert. Man erhält in quantita- 
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 selben in einem Essigsäure-Salzsäuregemisch nach den Angaben in Beispiel 1 ergibt   1-(4'-Chlor-     &alpha;-methyl-styryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-iso-   chinolin in Form eines öligen Hydrochlorids. 



  Dieses wird nach den Angaben in Beispiel 1 in alkoholischer Lösung katalytisch reduziert, 
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 drochlorid erhält. Wird die wässerige Lösung des Hydrochlorids alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, so erhält man nach dem Verdampfen desselben und Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropyläther eines der beiden möglichen Racemate vom Schmelzpunkt   1380 C.   Das in Aceton durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas bereitete Hydrochlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol-Äther bei   203-204  C.   Die Methylierung des sekundären Amins nach den Angaben in Beispiel 1 liefert   1-(4'-Chlor-&alpha;-methyl-phen-     äthyl)-2-methyl-6, 7-dimethoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-    isochinolin in Form eines der beiden möglichen Racemate.

   Schmelzpunkt des Hydrobromids :   194  C ; U. V.-Absorptionsmaximum   in Äthanol bei 283 ma   (s ==3830).   



   Das als Ausgangsmaterial benötigte Propiophenon kann wie folgt hergestellt werden :
21 g   l-Äthyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydroiso-   chinolin (E. Späth et al., Monatshefte der Chemie, 51, [1929], 199) werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Dazu gibt man 25 ml Essigsäureanhydrid und erwärmt das Gemisch während einer Stunde auf dem Wasserbade. Nach dem 
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 lin aus, welches aus Essigester-Petroläther umgelöst wird (Schmelzpunkt   990 C).   Das erhaltene Produkt wird nun in 100 ml 3 n-Salzsäure unter leichtem Erwärmen gelöst. Hernach setzt man gesättigte Sodalösung zu bis zur phenol- 
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 welches nach Filtrieren, Trocknen und Umlösen aus Essigester-Petroläther bei 118 C schmilzt. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydroisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel : 
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 ein Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Styrylketon mittels einer Mineralsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure, cyclisiert wird.