Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Phenäthyl-tetrahydroisochinolinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolinen der Formel
EMI0001.0004
worin Ri Halogen, R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- rest und m die Zahl 1, 2 :
oder 3 bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0012
mit einem Benzaldehyd der Formel
EMI0001.0014
kondensiert, das gebildete Styrylketon zum entspre chenden 3,4-Di'hydro-isochinolin cyclisut, letzteres zum 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin re duziert und gleichzeitig oder darauffolgend am Stick stoffatom methyliert. Die erfindungsgemäss erhaltenen 1,2,3,
4-Tetra- hydro-isochinoline werden gewünschtenfalls in ihre Säuresalze überführt.
R1 kann z. B. Fluor, Chlor oder Brom sein.
R2 steht z. B. für den Methyl-, Äthyl- oderc Butyl- rest.
Die Ausgangsstoffe der Formel 1I sind zum Teil neue Verbindungen und können dadurch hergestellt werden, .dass man ein 1-Alkyl-6,7-dimethoxy-3,4-di- hydiro-isochinolin in einem Gemisch von Pyridin und Acetanhydrid (1 :1) löst, über Nacht stehenlässt, einengt und mit Benzol extrahiert. Aus den ,erhaltenen 1-A1kyl:e@n-2-acetyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydro- isochinolinen erhält man, die genannten Ausgangsver bindungen z.
B. durch Behandlung mit der 5- bis 10fachen Menge 3n wässriger Salzsäure.
Die obengenannten 1-Alkyl-6,7-dimethoxy-3,4- dihydra-isochi@noline erhält man zweckmässig aus Homoveratrylamin durch aufeinandexfolgende N-Acy- lierrung und Cyclisierung des N-Acylhomoveratryl- amins nach Bischler-Napieralski.
In der .ersten Reaktionsstufe .des erfindungs gemässen Verfahrens wird als Kondensationsmittel zweckmässig ein alkalisches Mittel, z. B. Alkaliamid, Alkalialkoholat oder wässriges Alkalihydroxyd ver wendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, zweckmässig einem polaren Lösungs mittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem niederen Alkohol, wie Methanol, durchgeführt.
Die gebildeten Styrylketone .sind meist braut kristalli- sierende Verbindungen.
In der nächsten Verfahrensstufe werden die er haltenen Styrylketone, wie gesagt, zu den entspre chenden 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinolinen cyclisiert. Dabei wird der am Stickstoffatom sitzende Acylmest abgespalten und das entstehende @substitulerte Styryl- [2-(ss-amino-äthyl)-phenyl]-keton unter Wasserabspal- tuing zum Ring geschlossen.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Behandlung mit einem sauren Mittel, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungs mittels, durchgeführt. Geeignete Cyclisierungsmittel sind z. B. mineralsaure Lösungen oder Phosphoroxy- chlorid in, einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol.
Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man die erhaltenen Styrylketone mit ver dünnter Salzsäure in Gegenwart von Essigsäure unter Rückfluss kocht. Meist kristallisieren die mine- ralsauren Salze der 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinoline schon beim Abkühlen des Reaktionsgemisches. Anderenfalls kann man durch Aufkochen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Aceton, die Kristallisation erreichen. Zur Gewinnung<B>der</B> reinen kristallinen 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinoline braucht man nicht von den kristallisierten entsprechenden Styrylketonen auszugehen; man kann direkt die die Styrylketone enthaltende Lösung verwenden, wobei man durch Ansäuren und anschliessendes Kochen direkt zu den kristallinen 1-Styryl-3,4-dihydro-iso- chnolinen gelangt.
Wenn man bei der anschliessenden Reduktion dieser 1-Styryl-3,4-dihydro-isochinoline in der Weise vorgeht, dass man die mineralsauren Salze derselben bei Raumtemperatur in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Katalysators, zweckmässig eines Metallkatalysators, wie Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators hydriert, so erhält man die ent sprechenden 1-Phenäthyl - 1,2,3,
4 - tetrahydro - iso- chinoline direkt. Zu den gleichen Verbindungen kann man auch durch schrittweise Reduktion gelangen.
Dazu behandelt man die genannten. 1-Styryl-3,4- dihydro-isochinoline oder deren mineralsaure Salze mit einem Alkalimetall-metallhydrid, beispielsweise in alkoholischer Lösung mit Natriumborhydrid. Die als Zwischenprodukte anfallenden, entsprechenden 1-Styryl-1,2,3,4-tctrahydro-isochinoline werden dann anschliessend zu den entsprechenden 1-Phenäthyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinen weiterreduziert.
Dies erfolgt zweckmässig mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. in alkoholischer Lö sung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Adams -Katalysator. Werden a-alkylierte 1-Styryl- 3,4-dihydro-isochinoline zu den entsprechenden a-alkylierten 1-Phenäthyl- 1,2,3,4-tetrahydro-iso- chinolinen reduziert, so entsteht dabei ein zweites Asymmetriezentrum. Es sind somit zwei stereo isomeine Racemate möglich,
deren Auftrennung ge- wünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie erfolgen kann.
In der letzten Reaktionsstufe werden, wie gesagt, die erhaltenen substituierten 1-Phenäthyl-1,2,3,4- tetrahydro-isochinoline am sekundären Stickstoffatom methyliert. Eine zweckmässige Ausführungsform der Methylierung besteht darin, dass man diese erhal tenen 1-Phenäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline in Form ihrer freien Basen mit wässriger Formaldehyd lösung behandelt und anschliessend katalytisch, z. B. unter Verwendung von Raney-Nickel, mit Wasser stoff hydriert.
Die erfindungsgemäss gebildeten 1,2,3,4-Tetra- hydro-isochinoline der Formel 1 sind basische, meist kristalline Verbindungen, die mit den gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phos phorsäure, Halogenwasserstoffsäu:re, und mit den ge bräuchlichen organischen Säuren, wie z. B. Wein säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, kristalline wasserlösliche Salze bilden.
Sowohl die Basen der Formel 1 als auch deren Salze besitzen wertvolle analgetische und spasmolytische Eigenschaften. Sie können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. <I>Beispiel 1</I> 81 g 2-(/3-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy-aceto- phenon und 42 g p-Chlorbenzaldehyd werden in 250 ml Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst und mit 30 ml 3n Natronlauge versetzt. Nach Zu gabe von Wasser bis zur Trübung lässt man etwa 30 Minuten stehen.
Nach dem Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 105 g 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy-/3- (4'-chlor-benzyliden)-acetophenon vom Schmelzpunkt 155 U. V. Absorptionsmaxima in Äthanol bei 226 m, und 308 m,cc (f <I>=</I> 15 800 und 25100).
In analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0002.0113
Verbindung <SEP> Smp. <SEP> U. <SEP> V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Äthanol
<tb> C <SEP> m <SEP> E
<tb> 2-(/3 <SEP> Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 132 <SEP> 222 <SEP> 14500
<tb> (2'-chlor-benzyliden)-ace.tophenon <SEP> 284 <SEP> <B>17900</B>
<tb> 2-(f3-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 160 <SEP> 234 <SEP> 16000
<tb> (3',4'-dichlor-benzyliden)-acetophenon <SEP> 299 <SEP> 20400
<tb> 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 135 <SEP> 232 <SEP> 11100
<tb> (3'-chlor-benzyliden)-acetophenon <SEP> 294 <SEP> <B><I>15000</I></B>
<tb> 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,5-dimethoxy- <SEP> 150 <SEP> 242 <SEP> 12100
<tb> (2',4'-dichlor-benzyliden)-acetophenon <SEP> 319 <SEP> 14600 Man löst 105 g 2-(ss-Acetamido-äthyl)-4,
5-di- methoxy-(4'-chlorbenzyliden)-acetophenon in 100 ml Eisessig, gibt 720 ml 20 o/oige Salzsäure zu und kocht während 1 Stunde unter Rückfluss. Nach dem Erkal ten wird abgenutscht,getrocknet und anschliessend aufs einem Gemisch Methanol/Äther (90 %, Methanol) umgelöst.
Man erhält 95 g goldgelbe Kristalle von 1-(4'-Chlorstyryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 196 . U. V. Absorptionsmaxima in Äthanol :bei 236 und 340 my (E - 15 600 und <B>17000).</B>
I.n analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0003.0024
Smp. <SEP> U. <SEP> V. <SEP> Maxima <SEP> in <SEP> Äthanol
<tb> Verbindung <SEP> Base/Salz
<tb> o <SEP> C <SEP> <I>mfE</I>
<tb> 1-(2'-Chlor-Istyryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HC1200 <SEP> 241 <SEP> 10100
<tb> 3,4-dihydro-isochinolin44hydrochlorid <SEP> 331 <SEP> <B>17000</B>
<tb> 1-(3',4'-4Dichlor-styryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 160-162 <SEP> 240 <SEP> <B>13700</B>
<tb> 3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid <SEP> 335 <SEP> <B>18700</B>
<tb> 1-(3'-Chlor <SEP> styryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 200 <SEP> 325 <SEP> 17100
<tb> 3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(2',4'-Dichlor-@styryl)-6,7-dimethoxy- <SEP> HC1216 <SEP> 242 <SEP> 12100
<tb> 3,
4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid <SEP> 319 <SEP> 14600 Man löst 95 g 1-(4'-Chlor-Styryl)-6,7-dimethoxy- 3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid in 3500 ml 80 % igem Methanol und hydriert über 500 mg Platinoxyd. Es wird die für 2 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und mit Aceton auf gekocht. Man erhält 72 g 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin-hydnochlorid vom Schmelzpunkt 238 . U. V.-Absorptionsmaximum in Äthanol bei 283 my (E = 3800).
Die aus der wässrigen Lösung des Hydrochlorids durch Zugabe von Sodalösung freigesetzte Base kristallisiert nach einigem Stehen. Sie schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 69-70 .
In analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0003.0063
Verbindung <SEP> Smp.
<tb> 0C
<tb> 1-(2'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 189
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 230
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlond
<tb> 1-(3'-Chlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 203-205
<tb> 1,2,3,4-tefirahydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(2',4'-mDichlor-phenäthyl)-6,7-dimethoxy- <SEP> 250
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochünolin-hydrochlond 60 .g 1- (4' -Chlor - phenäthyl) - 6,7 - dimethoxy- 1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin werden in 250 ;
ml Methanol gelöst und mit 20 ml einer 38 o/oigen wäss- rigen Formaldehydlösung versetzt. Nasch zweistündi- gem Stehen bei Raumtemperatur wird unter Zusatz von 10 g Raney-Nickel-Katalysator hydriert.
Es wer den 7500 ml Wasserstoffaufgenommen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und der kristalline Rückstand aus Methanol-Wasser umgelöst. Man erhält 54 g 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form farbloser Blättchen,
die bei 110-111 schmelzen. Das in Aceton durch Versetzen mit alko- holischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristalli siert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 92 bis 94 ; U. V.-Absorptionsmaxima in Äthanol bei 283 und 287 mu (E <I>=</I> 3830).
In analoger Weise wurden hergestellt:
EMI0004.0001
Verbindung <SEP> Smp. <SEP> Base <SEP> Smp. <SEP> Salz
<tb> 1-(3',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-m,ethyl-6,7-dimethoxy- <SEP> 94
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
<tb> 1-(3'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> HCl <SEP> 112
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid
<tb> 1-(2'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> HBr <SEP> 164
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydro@bromid
<tb> 1-(2',4'-Dichlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- <SEP> 108
<tb> 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin <I>Beispiel 2</I> 7,2 g von nach den Angaben des Beispiels 1 her gestelltem 1-(4'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy-3,
4-di- hydro-isochinolin-hydrochlorid. werden in 300 ml 90 /nigem Methanol warm ,gelöst und dann portio- nenweise mit insgesamt 2 g Natriumborhydrid ver setzt. Die anfänglich orangerote Lösung wird ent färbt. Nach dem Einengen wird mit Wasser versetzt und stehengela,s;sen. Die kristalline Base wird aus Methanol-Wasser umgelöst.
Man erhält 4,5 g 1-(4'-Chlor-styryl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 144 . Das in Aceton mit alkoho lischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid kristallisiert nach der Zugabe von Äther; Schmelzpunkt 243 . U. V.-Absorptionsmaximum der Base in Äthanol bei 260 rau.<I>(a -</I> 29 000).
Die katalytische Hydrierung der Base oder des Hydrochlorides liefert das in Beispiel 1 beschriebene 1-(4'-Chlorphenäthyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, aus welchem gemäss den Angaben in Beispiel 1 das 1-(4'-Chlor-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gewonnen wird.
<I>Beispiel 3</I> 40 g 2-(ss Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-propio- phenon werden nach den Angaben in Beispiel 1 mit 20 g p-Chlor-benzaldehyd kondensiert. Man erhält in quantitativer Ausbeute 2-(ss-Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-v)- (4'-chlor-benzyliden)-propiophenon vom Schmelzpunkt 126 .
Die Cyclisie.rung desselben m einem Essigsäure-Salzsäuregemisch .nach den An gaben in Beispiel 1 ergibt 1-(4'-Chlor-a methyl-styryl)-6,7=dimethoxy- dihydro-isochinolin in Form eines öligen Hydrochlorides. Dieses wird nach den Angaben in Beispiel 1 in alkoholischer Lösung katalytisch reduziert, wobei man das 1-(4'-Chlor-a methyl-phenäthyl)-6,
7-dimethoxy- 1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid erhält. Wird die wässrige Lösung des Hydrochlorides alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in Benzol aufgenommen, so erhält man nach Verdamp fen desselben und Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropyläther eines der beiden möglichen Race- wate vom Schmelzpunkt 138 .
Das in Aceton durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas bereitete Hydro- chlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol Äther bei 203-204 . Die Mcthylierung des sekun dären Amins nach den Angaben in Beispiel 1 liefert 1-(4'-Chlo,r-a-methyl-phenäthyl)-2-methyl- 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in Form eines der beiden möglichen Racemate. Schmelzpunkt des Hydrobromides: 194 .
U. V.-Ab- sorptionsmaximum in Äthanol bei 283m (r=3830).
Das als Ausgangsmaterial benötigte Propiophenon kann wie folgt hergestellt werden: 21 g 1-Äthyl-6,7-dimothoxy-3,4-dihydro-iso- chinolin (E. Späth et a1., Monatshefte der Chemie, 51 [1929], 199) werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst. Dazu gibt man 25 ml Essigsäureanhydrid und erwärmt .das Gemisch während einer Stunde auf dem Wasserbade.
Nach dem Einengen der Lösung kristal lisiert 1-Äthyliden-2-acetyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin aus, welches aus Essigester-Petroläther umgelöst wird (Schmelzpunkt 99 ). Das erhaltene Produkt wird nun in 100 ml 3n Salzsäure unter leichtem Erwärmen gelöst.
Hernach setzt man gesättigte. Sodalösung zu bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion, wobei 2-(ss Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy- propiophenon ausfällt, welches nach Filtrieren, Trocknen und Um lösen aus Essigester-Petroläther bei 118 schmilzt. <I>Beispiel 4</I> Nach den Angaben von Beispiel 1 wird aus 2-(ss- Acetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und p-Brombenzaldahyd 2-(ss-A.cetamino-äthyl)-4,5-dimethoxy-co- (4'-brom=benzyliden)
-acetophenon vom Schmelzpunkt 145 hergestellt. Durch Ring schluss erhält man sodann 1-(4'-Brom-styryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 170-172 , worauf dieses zum 1-(4'-Brom-phenäthyl)-6,7-di@me.thoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 233-235 reduziert wird. Durch Einführung der Methylgruppe erhält man als Endpro dukt 1-(4'-Brom-phenäthyl)-2-methyl-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Schmelzpunkt 116 .