DE2505237C2 - - Google Patents
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Description
In der GB-PS 13 16 42 sowie in der US-PS 37 05 169 sind
bestimmte Hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinole beschrieben,
die pharmakologische Wirksamkeit besitzen, insbesondere
als Bronchodilatoren geeignet sind.
Die dort beschriebenen Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen umfassen mindestens 4 Stufen und sind mühsam
und umständlich durchzuführen.
Die Reaktion von Benzonitril mit hydroxy- und methoxysubstituierten
Benzolen ist bekannt. Sie stellt eine der
Variationen der bekannten Hoesch-Reaktion dar, die im
einzelnen beschrieben ist in "Organic Reactions" (John
Wiley and Sons, London and New York) Bd. V, Kapitel 9.
Hier wird gezeigt, daß eine ganze Reihe von aliphatischen
und aromatischen Nitrilen mit verschiedenen Phenolen,
Anisolen und deren substituierten Derivaten reagiert.
Die Vorveröffentlichungen legen jedoch die Umsetzung von
heterocyclischen Stickstoffnitrilen mit diesen Verbindungen
nicht nahe.
Es ist Aufgabe der Vorliegenden Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung von 3,4-Dihydroxyphenyl-2-piperidinylmethanol
zu entwickeln, das, ausgehend von den einfachen
Ausgangssubstanzen, in weniger Stufen auf einfache Weise
zu den gewünschten Endprodukten führt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man
- a) ein 2-Cyanopyridin der Formel mit Veratrol der Formel in einem inerten Lösungsmitel in Anwesenheit von Chlorwasserstoff und einem Leweissäure-Katalysator unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen 30 und 210°C umsetzt und das entstandene Kondensationsprodukt hydrolysiert,
- b) die Methoxysubstituenten am Benzolring durch Umsetzen mit Bromwasserstoff abspaltet und
- c) das Reaktionsprodukt katalytisch in an sich bekannter Weise hydriert.
Als Lewissäure-Katalysatoren für die 1. Stufe der erfindungsgemäßen Reaktoren
eignen sich Aluminiumchlorid, Zinkchlorid,
Ferrichlorid und dergl., wie sie dem Fachmann hinreichend
bekannt sind. Der bevorzugte Katalysator ist Aluminiumchlorid
aufgrund seiner starken Katalysatorwirkung und seiner
Fähigkeit, die Ausbeuten zu erhöhen.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind Nitrobenzol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen
und dergl.; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und
dergl.; Ester von organischen Säuren, wie Methylacetat
und Eisessig.
Diese Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt,
wobei man Veratrol und 2-Cyanopyridin in ungefähr
äquimolaren Mengen verwendet. Die Anwesenheit von Wasser
ist unerwünscht, da es die Umsetzung durch Reaktion mit
dem Katalysator stören könnte. Zur Sättigung des Reaktionsgemisches
wird trockener Chlorwasserstoff verwendet. Es
kann nötig sein, bei der Reaktion zu kühlen oder auch
die Reaktionstemperatur zu erhöhen, je nach der Stärke
des Lewissäure-Katalysators und der Reaktionsfähigkeit
der Reaktionsteilnehmer.
Im allgemeinen läßt sich sagen, daß die Reaktion innerhalb
einer bis zwölf Stunden beendet ist. Das Reaktionsgemisch
wird dann hydrolysiert, um das Benzoylpyridinprodukt zu
bilden. Die Hydrolyse kann im sauren Medium, z. B. in verdünnter
Salzsäure, durchgeführt werden.
Aufgrund des Pyridinkernes ist das Produkt basisch und
wird dadurch isoliert, daß man den pH-Wert des wäßrigen
Hydrolysegemisches soweit basisch macht, daß das Produkt
ausfällt, so daß man es abfiltrieren oder extrahieren
kann.
Das so erhaltene Zwischenprodukt wird dann entsprechend
den Stufen b) und c) durch Abspaltung der Methoxysubstituenten
und katalytischer Hydrierung des erhaltenen Reaktionsproduktes
in das gewünschte Endprodukt überführt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
1) Zu einer Suspension von 30,0 g (0,225 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid
in 80 g 1,2-Dichloräthan wurden 13, 8 g (0,1 Mol) Veratrol
zugegeben, was zur Überführung der Suspension in eine rötliche Lösung
führte. Unter Rühren und Kühlen im Eisbad wurden dann 10,4 g
(0,1 Mol) 2-Cyanopyridin hinzugefügt, worauf unter kräftigem Rühren
und Kühlen Chlorwasserstoffgas durch die Lösung hindurch geschickt
wurde. Die Reaktionstemperatur wurde während dieser Arbeitsgänge
unter 40° gehalten. Man ließ das Chlorwasserstoffgas langsam acht
Stunden lang bei Raumtemperatur in das Gemisch hineinperlen und fügte
dem letzteren dann 150 ml Wasser zu. Nach Abtreiben des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wurde die wäßrige Lösung mit Petroläther
gewaschen und mit 6N wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht,
d. h. auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Die dabei ausgefallenen, dunkel
gefärbten, feinen Nadeln wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum getrocknet; es wurden 17,8 g (73,3% d. Th.) 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-
pyridin vom Fp. 90-92°C erhalten.
2) Zu einer Suspension von 30,0 g (0,225 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid
in 60 g Nitrobenzol wurden 13,8 g (0,1 Mol) Veratrol und
10,4 g (0,1 Mol) 2-Cyanopyridin unter Rühren und Kühlen im Eisbad
zugegeben, wobei eine rötliche Lösung entstand. In diese Lösung
wurde unter kräftigem Rühren und Kühlen Chlorwasserstoff eingeleitet.
Während dieser Arbeitgänge wurde die Reaktionstemperatur unter 40°C
gehalten. Man ließ das Chlorwasserstoffgas das acht Stunden lang
bei Raumtemperatur langsam in das Gemisch hineinperlen. Nach Stehen
über Nacht wurde das Reaktionsgemisch sorgfältig mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die Extrakte mit 6N wäßriger
Natronlauge alkalisch gemacht (pH 12). Das ausgefallene feste Produkt
war 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyridin (17,4 g = 70,8% d. Th),
dessen Identität durch Infrarot-Spektralanalyse nachgewiesen wurde.
10 g 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyridin wurden in konstant siedender
Bromwasserstoffsäure (100 ml) gelöst und drei Stunden unter Rückfluß
gehalten. Die dunkel bernsteinfarbige Reaktionslösung wurde dann
unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurde mehrfach
denaturiertes Äthanol zugefügt und wieder abgedampft, um die letzten
Spuren Wasser zu entfernen. Nach Auskristallisieren aus Methanol
(300 ml) und Äthylacetat erhielt man 2-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-pyridin-
hydrobromid
vom Fp. 225-226°C.
20 g 2-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-pyridin-hydrobromid wurden bei Raumtemperatur
unter Normaldruck in Anwesenheit von Adams Platinkatalysator
(5 g) hydriert.
Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff verbraucht worden war,
wurden der Katalysator und das Lösungsmittel abgetrieben und es
blieb ein Sirup zurück, der nach Triturieren mit Äthylacetat (250 ml)
und Methanol (30 ml) fest wurde.
Der fest gewordene Rückstand wurde abfiltriert, mit Äthylacetat
und Methanol (50 ml, 8 : 1) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er
erwies sich als Erythro-α-(3,4-dihydroxyphenyl)-α-(2-piperidinyl)-
methanol-hydrobromid vom Fp. 220°C (Zers.).
Mit Hilfe der im vorangehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweise
wurde das entsprechende Hydroxyphenylpiperidinylmethanol-
Derivat hergestellt, das eine bronchodilatorische Wirkung aufwies.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroxyphenyl-2-
piperidinylmethanol der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) 2-Cyanopyridin der Formel mit Veratrol der Formel in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit von Chlorwasserstoff und einem Lewissäure-Katalysator unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen 30 und 210°C umsetzt und das entstandene Kondensationsprodukt hydrolysiert,
- b) die Methoxysubstituenten am Benzolring durch Umsetzen mit Bromwasserstoff abspaltet und
- c) das Reaktionsprodukt katalytisch in an sich bekannter Weise hydriert.
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