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Verfahren zur Herstellung von Chinolylketonen Uie deutsche Patentschrift
268 83o betrifft ein \"erfahren zur Herstellung von Chinolylketonen durch Kondensation
von Cliiiioiincarbonsäureestern und Fettsäureestern unter Anwendung von alkalischen
Kondensationsmitteln und anschließende Ketonspaltung. Allerdings wird in den Beispielen
lediglich mit Natriumäthylat gearbeitet. Wie aus einer entsprechenden Veröffentlichung
von Rabe und P a s t e r n a c k in »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«
.16 (19r3), S. 1032 f., her-%-orgeht, versagt dieses Kondensationsmittel
für die höheren Homologen. (So heißt es dort auf S.1033 schon bezüglich der Propionsäure:
»hier verläuft die Reaktion viel träger«.) Dies haben auch eigene Versuch,: bestätigt.
Die Herstellung der höheren ('hiciol@-lketorie wurde daher gemäß dem Verfahren des
"Zusatzpatent; 280970 so durchgeführt, daß nachträglich in die gemäß dem
Hauptpatent hergestellten Chinoloylessigester die gewünschten Alkylreste eingeführt
und dann durch Ketornspaltung die höheren Chinolylketone gewonnen wurden. Auch sonst
ist für ähnliche Reaktionen in der heterocyclischen Reihe im wesentlichen mit Natriumäthvlat
gearbeitet worden.
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Es ist nun bekannt, daß Alkaliamide, insbesondere Natriumamid, sich
bei Kondensationen gut als Ersatz für Natriu.mäthylat eignen. Aber es ist auch bekannt,
daß Heterocyclen durch Natriumamid in spezifischer Weise beeinflußt werden; erfolgt
doch gemäß T s c h i t s c h i b a b i n durch Einwirkung von Natriumamid auf Pyridin
bzw. Chinolin eine Umwandlung in ihre Aminoverbindungen (vgl. Chemisches Zentralblatt
1915 1, S. 1o65 und 1925 11,
S. 299). Folgerichtig beziehen sich daher auch
die
Hinweise auf die Anwendung von Natriumamid statt Natriumäthylat
bei der Herstellung von ß-Ketonsäureestern in den gängigen Handbüchern lediglich
auf aliphatische oder aromatische Säuren; vgl. z. B. H o u b e n » Die Methoden
der organischen Chemie«, 3. Auflage (1925), Bd.II spez. Teil, S. 924. Der geschilderte
Sachverhalt macht-es-, erklärlich, daß eine Verwendung von Natriumamid als Kondensationsmittel
bei der Herstellung von ß-Ketonsäureestern aus Pyridin- bzw. Chinolincarbonsäureestern
und Fettsäureestern, aus denen man durch Ketonspaltung die entsprechenden Pyridyl-
bzw. Chinolylketone erhält, bislang nicht in Betracht gezogen worden ist.
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Aus all diesen Gründen muß es als außerordentlich überraschend bezeichnet
werden, daß sich Alkaliamide, wie gefunden wurde, bei der Herstellung von ß-Ketonsäureestern
der Chinolinreihe besonders gut als Kondensationsmittel eignen, wodurch auch die
höheren Ketone leicht zugänglich geworden sind. Gerade aber die letzteren sind als
Zwischenprodukte bei der Herstellung von Arzneimitteln besonders wichtig. Die vorliegende
Erfindung betrifft also ein Verfahren zur Herstellung von Chirwlylketonen durch
Umsetzung von Chinolincarbonsätureestern mit Fettsäureestern unter Einwirkung von
Alkaliamiden, vor allem N atriumamid, und anschließende Ketonspaltung der gebildeten
ß-Ketonsäureester. In ausgesprochenem Gegensatz zu der Synthese von T s ch i t s
c h i b a b i n erfolgt hier überhaupt keine Einwirkung auf den Stammkern; die Kondensation
verläuft vielmehr in vollkommener Weise, so daß sehr gute Ausbeuten erzielt werden.
Beispiele t. 23,1g Chininsäureäthylester (6-Methoxychinolincarbonsäure-(4)-äthylester)
und 12,5g Propionsäureäthylester werden in 2o ccm absolutem Benzol gelöst und mit
5,o g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt. Das Gemisch wird im Ölbad 22 Stunden
auf 11o° erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man Eiswasser hinzu und schüttelt mehrmals
mit Äther aus. Nach Verdampfen, der ätherischen Schicht hinterbleiben etwa o,8 g
unveränderter Chininsäureester. Die wäßrig-alkalische Schicht wird mit verdünnter
Essigsäure angesäuert und nach kurzem Stehen abgesaugt, worauf zuerst mit Wasser
und dann mit Äther gewaschen wird. Auf dem Filter bleibt eine geringe Menge Chinin-säure
zurück. Im Filtrat werden die beiden Schichten getrennt und aus der Ätherlösung
nach dem Trocknen mit Natriumsulfat der Äther abdestilliert. Man erhält 23 g 6-Methoxychinoloyl-(4)-propiottsäureäithylester
als gelbbraunes 01, das durch Erhitzen mit 25o/oiger Schwefelsäure in das
6-Methoxychinolyl-(4)-äthylketon übergeführt wird. Dieses Keton wird durch Umkristallisieren
aus Ligroin in Nadeln vom Schmelzpunkt 59 bis 6o0 erhalten.
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2. 23,1g Chininsäureäthvlester, 13,9 g Buttersäureäthylester und 5,o
g Natriumamid werden zusammen in absolutem Benzol 22 Stunden auf go bis
1000 erhitzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel
t beschrieben. Man erhält 2,6g unveränderten Chininsäureester und 22 g 6--Niethoxychinolo@-1-(4)-buttersäureester
in Form eines gelbbraunen Öls. Dieses läßt sich durch Spaltung mit Schwefelsäure
in das 6-Methoxychinolyl-(4)-propylketon überführen, dessen Hydrochlorid bei 179
bis 18o° schmilzt.
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3. 23,1g Chininsäureäthylester werden mit 17,3 g Capronsäureäthylester
und 5,o g Natriumamid im Ölbad 22 Stunden auf go bis too° erhitzt. Nach Beendigung
der Reaktion zersetzt man den Kolbeninhalt mit Eiswasser und entfernt den nicht
umgesetzten Chininsäureester durch Extraktion mit Äther. Die wäßrig-alkalisclie
Schicht wird mit verdünnter Schwefelsäure auf ein ptt von .4,5 eingestellt und nach
kurzem Stehen abgesaugt. Aus dem Filtrat erhält man durch Ausschütteln mit Äther
und Verdampfen des Lösungsmittels den 6-Methoxychinoloyl-(4)-capronsäureäthylester
als gelbbraunes 01 in einer Menge von 13,5 g. Durch Erhitzen mit Schwefelsäure
gewinnt man das 6-Methoxvchinolvl-(4)-amylketon, dessen Pikrat aus Alkohol in Nadeln
kristallisiert und bei 134 bis 1350 schmilzt.
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4. Zu der Mischung von 13,5 g Cinclioninsä,ureäthylester (Chinolincarbonsäure-(4)-äthylester)
und 11,o g Propionsäureäthylester gilt man 3,6 g pulverisiertes Natriumamid und
erhitzt 8 Stunden auf dem Dampfbad'. Es findet lebhafte Ammoniakentwicklung statt.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Wasser und verdünnter Natronlauge
versetzt und zur Entfernung der kleinen Menge nicht umgesetzten Esters mit Äther
ausgeschüttelt. Die wäßrig-alkalische Lösung, welche den gebildeten ß-Ketocarbonsäureäthylester
enthält, wird mit wenig Essigsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl wird in Äther
aufgenommen und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten
Ätherauszüge hinterlassen beim Verdampfen den ß-Ketocarbonsäureester als gelbbraunes
01; Ausbeute 16 g. Zur Spaltung erhitzt man das Öl mit 6o ccm 5-n-Schwefelsäure
2 Stunden auf dem Dampfbad, filtriert, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch
und zieht mit Äther aus. Beim Stehen der eingeengten Ätherlösung scheidet sich eine
kleine Menge des als Nebenprodukt entstandenen Cinchoninsäureamids ab. Man saugt
es ab und versetzt das Filtrat mit Eisessig. Alsbald scheidet sich das Acetat des
Cliinolyl-(4)-äthv lketons in Form von weißen Nadeln mit dem F. 86 bis
87' ab.