DE2505237A1 - Verfahren zur herstellung von benzoylpyridinen und ihren derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von benzoylpyridinen und ihren derivatenInfo
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Description
Beschreibung zu der Patentanmeldung
RIKER LABORATORIES,INCi 19901 Nordhoff Street, Northridge, USA
betreffend
Verfahren zur Herstellung von Benzoylpyridinen und ihren Derivaten«
Die Reaktion von Benzonitril mit hydroxy- und methoxy
substituierten Benzolen ist bekannt. Sie stellt eine der Variationen der bekannten Hoesoh-Reaktion dar, die im Einzelnen
beschrieben ist/Organic Reactions (John Wiley and Sons, londen
and New York) Band V, Kapitel 9. Hier wird gezeigt, daß eine ganze Raihe von aliphatischen und aromatischen Nitrilen mit
verschiedenen Phenolen, Anisolen und deren substituierten Derivaten reagiert. Die Vorveröffentlichungen legen jedoch,
soweit bekannt ist, die Umsetzung von heterocyclischen Stickst off nitrilen mit diesen Verbindungen nicht nahe.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur
Herstellung von gewissen Mitteln mit bronchodilatierender Wirkung, beschrieben in GB-PS 1,316,424, US-PS 3,705 169 und
US-PA, Serial No. 39,571. Die vorbeschriebenen Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen legen jedoch die Umsetzung
eines heterocyclischen Stickstoffnitrils mit einem hydroxy- oder alkoxysubstituierten Benzol nicht nahe.
509833/1003
Die Erfindung "bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von Benzoylpyridinen der allgemeinen Formel
1 '6
worin R für Wasserstoff oder niedriges Alkyl und R für
Wasserstoff, niedrigeres Alkyl, phenyl, Phenyl-niedr. Alkyl,
Phenoxy- niedr. Alkyl oder Halogen stehen, während η gleich EFuIl,
2
eins oder zwei ist und R für Hydroxy, niedr. Alkoxy oder niedr.
eins oder zwei ist und R für Hydroxy, niedr. Alkoxy oder niedr.
1 2
Alkyl steht und, falls R Wasserstoff und η eins ist, R keine
-1
Ortho-Steilung zu RO orientierte Hydroxygruppe vertritt.
Gekennzeichnet ist das erfindungsgemäiSe Verfahren dadurch,
daß man ein Cyanopyridin der Formel
worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Benzolderivat
der Pormel
1 2
worin R , R und η die obige Bedeutung haben, in einem inerten
lösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure als Katalysator und Chlorwasserstoffgas bei einer Temperatur zwischen 30 und 21o8
umsetzt, worauf man das Produkt hydrolysiert und isoliert.
509833/1003 - 5 -
Die hier, gegebenenfalls in Abkürzung, verwendeten Ausdrücke "niedrigeres Alkyl» u."niedrigeres Alkoxy" stehen für sowohl
geradkettige wie verzweigte Alkyl- bzw. Alkoxyreste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen.
Die Cyanogruppe steht vorzugsweise in Ortho-Steilung zu
dem Pyridinstickstoff. Außerdem steht vorzugsweise der Substituent
R nicht in Ortho-Steilung zu der Cyanogruppe, da sonst die
3 Möglichkeit einer sterischen Interferenz durch die R- Gruppe
mit der Reaktion der Cyanogruppe besteht, steht die Gyanogruppe
in 2-Stellung, so steht R^ vorzugsweise in 6-Stellung, d.h.
in Ortho-Stellung zu dem Pyridinstickstoff.
Als Lewissäure-Katalysatoren für die Reaktion eignet sich Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid u. dgl., wie sie
dem Fachmann hinreichend bekannt sind. Der bevorzugte-Katalysator
ist Aluminiurachlorid auf Grund seiner starken Katalysatorwirkung und seiner Fähigkeit, die Ausbeuten zu erhöhen.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind Hitrobenzol, halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie 1,2-Dichloräthan, Trichlorethylen und dgl.;
Äther wie Diäthyläther, !Tetrahydrofuran und dgl .^ Ester von
organischen Säuren, wie Methylacetat, und Eisessig.
Die Reaktion wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, wobei man das Benzolderivat und die Cyanopyridin-Reaktionsteilnehmer
in ungefähr äquimolaren Anteilsiaengen verwendet. Die Anwesenheit von Wasser ist unerwünscht, da es die Umsetzung
durch Reaktion mit dem Katalysator stören könnteu Zur Sättigung des Reaktionsgemisches wird trockener Chlorwasserstoff verwendet.
Es kann nötig sein, die Reaktion zu kühlen oder auch die Reaktionsteraperatur
zu erhöhen, je nach der Stärke des Lewissäuxe-Katalysators
und der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer.
- 4 -509833/1003
Im allgemeinen läßt sich sagen, daß die Reaktion innerhalb
einer bis zwölf Stunden beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird dann hydrolysiert, um das Benzoylpyridinprodukt zu bilden.
Die Hydrolyse kann im sauren Medium, z.B. in verdünnter Salzsäure,
durchgeführt werden.
Aufgrund des Pyridinkernes sind die Produkte im allgemeinen
basisch und sie werden dadurch isoliert, daß man den pH-Wert des wässrigen Hydrolysegemisches soweit basisch macht, daß das
Produkt ausfällt, so daß man es abfiltrieren oder extrahieren kann.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von in der landwirtschaft
und auf dem Arzneimittelgebiei verwend-baren Chemikalien. So lassen sich z.B., wie aus dem unten angegebenen Reaktionsscheraa
ersichtlich, Benzoylpyridine leicht nitrieren. Die Nitroverbindungen
werden katalytisch, z.B. mit Palladium auf Holzkohle oder Raneynickel, zu den entsprechenden Aminobenzoylpyridinen
reduziert. Ist R eine Alkylgruppe oder Wasser^sO"*·können die
Aminobenzoylpyridine mit Trifluormethansulfonylfluorid zu
Mitteln umgesetzt werden, die den Pflanzenwuchs modifizieren (s. US-PS 3 686 192 ).
HNO
NHSO2CP3 509833/1003
Die erfindungsgemäß hergestellten Benzoylpyridine lassen sich leicht in gewisse Bronchodilatoren überführen, wie sie
beschrieben sind in GB-PS 1 316 424, US-PS 3 705 169 und der US-PA Serial No. 39 571. Das erfinäingsgemäße Verfahren bedeutet
eine in der Praxis bevorzugte Methode zur Herstellung dieser wichtigen Arzneimittel und stellt damit eine wesentliche Stufe
eines neuartigen Gesamtverfahrens zu ihrer Erzeugung dar. Die in der oben zitierten britischen Patentschrift beschrieben
Bronchodilatoren entsprechen der allgemeinen Formel
,3'
•Z t
worin Br Wasserstoff, niedr. Alkyl, Phenyl, Phenyl- niedr.
-I
Alkyl oder Phenoxy- niedr. Alkyl, B. Wasserstoff oder niedr.
2'
Alkyl und R Wasserstoff, Hydroxy, niedr. Alkyl oder niedr.Alkoxy
bedeuten. Das neuartige Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
umfaßt die folgenden Stufen:
Stufe 1) Umsetzen eines Cyanopyridins der allgemeinen Formel
3 f
worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Benzolderivat der
Formel
R1O
1 2 ·
worin R und R die obigen Bedeutungen haben, außer daß nicht zwei Hydroxylgruppen in Ortho-Stellung zueinander vorhanden sein dürfen* in einem inerten lösungsmittel in Anwesenheit eines
worin R und R die obigen Bedeutungen haben, außer daß nicht zwei Hydroxylgruppen in Ortho-Stellung zueinander vorhanden sein dürfen* in einem inerten lösungsmittel in Anwesenheit eines
- 6 509833/1003
Lewissäure-Katalysators und Chlorwasserstoffgas unter wasserfreien
Bedingungen bei Temperaturen zwischen 30 und 210° mit darauffolgender Hydrolyse des Kondensationsproduktes;
Stufe 2) gegebenenfalls Abspalten der Alkoxysubstituenten
des Phenylringes durch Umsetzen, im allgemeinen unter Rückfluß, mit Bromwasserstoff; und
Stufe 3) Hydrieren des Pyridinrings in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. Adam's Platinkatalysator , Raneynickel,
Ruthenium oder Rhodium im sauren Medium.
Dieses dreistufige Verfahren ist eine weitere Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens. Es wird mit besonderem
Vorteil zur Herstellung von Ct- (3,4~Dihydroxyphenyl)-Ck-(2-piperidinyl)-methanol
und dessen Salzen angewendet.
Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfir&ingr
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 30,0 g (0,225 Mol) wasserfreiem
Alumin^umchlorid in 80 g 1,2~©ichloräthan wurden 13,8 g
(0,1 Mol) Veratrol zugegeben,, was zur Überführung der Suspension in eine rötliche lösung führte. Unter Rühren und Kühlen im
Eisbad wurden dann 10,4 g (0,1 Mol) 2-Cyanopyridin hinzugefügt,
worauf unter kräftigem Rühren und Kühlen Chlorwasserstoffgas durch die Lösung hindurch geschickt wurde. Die Reaktionstemperatur
wurde während dieser Arbeitsgänge unter 40° gehalten. Man ließ das Chlorwasserstoffgas langsam acht Stunden lang-bei
Raumtemperatur in das Gemisch hineinperlen und fügte dem Letzteren dann 150 ml Wasser zu. Fach Abtreiben des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wurde die wässrige Lösung mit Petroläther gewaschen und mit 6n wässriger Natronlauge alkalisch
gemacht, d.h. auf ein pH von 12 eingestellt. Die dabei ausgefallenen
dunkel gefärbten feinen !Tadeln wurden abfiltriert,
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mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; es wurden 17,8 g (73,3$ d.Ih.) 2?(3,3-Dimethoxybenzoy:i)-pyridin vom Pp.90-920C
erhalten.
Zu einer Suspension von 30,0 g (0,225 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 60g Mltrobenzol wurden 13,8 g (0,1 Mol)
Veratrol und 10,4 g (0,1 Mol) 2-Cyanopyridin unter Rühren und
Kühlen im Eisbad zugegeben, wobei eine rötliche lösung entstand.
In diese Lösung wurde unter kräftigem Rühren und Kühlen Chlor- . wasserstoff eingeleitet. Während dieser Arbeitsgänge wurde die
Reaktionsteraperatur unter 400C gehalten. Man ließ das Chlorwasserstoff^
cuas acht Stunden lang bei Raumtemperatur langsam in das Gemisch hineinperlen, lach stehen über Baeht wurde das
Reaktionsgeraisch sorgfältig mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
extrahiert und die Extrakte mit 6n wässriger Natronlauge alkalisch gemacht.(pH 12). Das ausgefallene feste Produkt war 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl).-pyridin
(17,4 g. = 70,8$ d.Eh),dessen Identität
durch Infrarot-Spektralanalyse nachgewiesen wurde.
Unter Rühren und Kühlen im Eisbad wurden einer kühlen
Suspension von 6,0 g (0,045 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlofid
in 12 g Nitrobenzol 2,8 g (0,02 Mol) Veratrol und 2,2 g (0,02 Mol)
4-Cyanppyridin zugesetzt. Unter Portsetzung des Rührens wurde das Eisbad entfernt und in das Gemisch trockenes Chlorwasserstoffgas
eingeleitet. Fach etwa 23 Stunden bei Raumtemperatur zeigte eine chroraatographische Dünnschichtanalyse eine langsame Reaktion
an.
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Das Reaktionsgemisch wurde dann 7 Stunden bei 5O0C und dann noch
zusätzlich 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, worauf die Reaktion praktisch beendet war. Dann wurde das Reaktionsgemisch
in 50 ml Wasser ausgegossen und bei 250C mit Petroläther gewaschen
und mit 6n wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 2,1 g hellgelbes 4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyridin
vom Pp. 117-1180C. Durch Infrarot- und Kernmagnetischeresonanz-Spektralanalyse wurde die Identität
des Produktes nachgewiesen.
Das Beispiel beschreibt die Verwendung der gemäß Beispiel 1 und 2 dargestellen Verbindung bei der Herstellung eines in der
GB-PS 1 316 424 beschriebenen bronchodilatorischen Mittels mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Stufe 1 ) Herstellung von 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyridin
gemäß Beispiel 1 oder 2.
Stufe 2) 10 g 2-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-pyridin wurden in konstantjsiedender Bromwasserstoff säure (100 ml) gelöst und
drei Stunden unter Rückfluß gehalten. Die dunkel bernsteinfarbige Reaktionslösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt
und dem Rückstand wurde mehrfach denaturiertes Äthanol zugefügt und wieder abgedampft, um die letzten Spuren Wasser zu entfernen.
Hafch Auskristallisieren aus Methanol (3DO ml) und Äthylacetat
erhielt man 2-(3,4-Dihydroxybenzoyl)-pyridin-Hydrobromid vom I1P. 225-2260C.
Stufe 3) 20 g 2-(3,4-Dihydroxybenzoyl>-pyridin-Hydrobromid wurden
bei Raumtemperatur unter Normaldruck in Anwesenheit von Adams
Platinkatalysator (5g) hydriert.
- 9 509833/1003
_ Q —
Nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff verbrauchtworden war, wurden der Katalysator und das Lösungsmittel
abgetrieben und es blieb ein Sirup zurück, der nach Triturieren
mit Äthylacetat (250 ml) und Methanol (30 ml) fest wurde.
Der fest gewordene Rückstand wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und Methanol (50 ml, 8:1) gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Er erwies sich als i)rythro-o£ - (3»4-dihydroxyphenyl)-(Ä-(2-piperidinyl)methanol-Hydrobromid
vom F.p.' 220° C. (Zers.).
Mit Hilfe der in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Benzoylpyridine
in die entsprechenden Hydroxyphenylpiperidinylmethanol-Derivate
überführt, die eine bronchodilatorische Wirkung aufwiesen:
Beispiel 5
Stufe 1
2- (3', 4-Dimethoxybenzoyl) -6-me thylpyridin,
F.p. 84-86°C.
Stufe 2
2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-6-methylpyridin"Hydrobromid,
F.p. 224°C (2ers.).
Stufe 3
C^-(3,4-Dihydroxyphenyl)-d-(6-methyl-2-piperidinyl)■
methanol-Hydrobromid, F.p. 216°C (Zers,).
/10 509833/1003
Beispiel 6
Stufe 1
2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pyridin P.p. 111-1120C,
Stufe 2
2-(3»4,5-Trihydroxyphenyl)pyridin-Hydrobromid,
ηι.ρ. 2400C. (Äers.).
Stufe 3
Erythro- d-(3,4,5-Trihydroxyphenyl)-CK-(2-piperidinyl)'
methanölrHydrobromid, F.p. 130 - 14O°C.
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 1 und 2 wurde aus Veratrol und 6-Benzyl-2-o'yanopyridin die Verbindung 6-Benzyl-2-3,4-dimethoxybenzoyl-pyridin
hergestellt. Das 6-Benzyl-2-cyanopyridin war hergestellt worden durch 1.) Umsetzung von 2-Brom-6-methylpyridin
mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak,
2>) Umsetzung des hierbei gebildeten Zwischenproduktes mit aus Brombenzol, Hatriumamid und flüssigem Ammoniak gebildetem
Benzyn zu 6-Benzyl-2-brompyridin und 3») Umsetzung des 6-Benzyl-2-pyridinsmit Kaliumcyanid in Dirnethylsulfoxid.
6-Benzyl-2-(3,4-dimethoxybenzoyJ)pyridin wurde
gemäß Beispiel 4 in Erythro- C\-(3,4-dihydroxyphenyl)- C^ (6-benzyl-2-piperidinyl)-methanol
als Hydrobromid übergeführt.
509833/1003
Patentansprüche:
Claims (6)
- Patentansprüche\iy Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoylpyridinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyanopyridin der Formelworin Rr Wasserstoff, niedrigeres Alkyl, Phenyl, Phenyl niedr.Alkyl, Phenyl-niedr.Alkoxy oder Halogen bedeutet, umsetzt mit einem Benzolderivat der Formel1 _2v/orin R Wasserstoff oder niedr.Alkyl und κ Hydroxy, niedr. Alkoxy oder niedr'.Alkyl bedeuten und η für 0,1 oder 2 steht,1 2wobei, falls R Wasserstoff und n=1 ist, R keine in Ortho--1Stellung zu R O stehende Hydroxygruppe vertritt, wobei die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Lewissäure-Katalysators und Chlorwasserstoffgas· · unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen 30 und 2100C erfolgt, und das Kondensationsprodukt zu einem substituierten Benzopyridin der allgemeinen Formelhydrolysiert wird.509833/1003
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyanopyridin 2-Cyanopyridin verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benzolderivat Veratrol verwendet.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als lewissäure-Katalysator, Aluminiumchlorid verwendet.
- 5. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennze ichnet, daß man zur Herstellung von Hydroxyphenylpiperidinylmethanolen ein 2-Cyanopyridin der Formel, worin NC 'RJRr Wasserstoff, Hydroxy, niedr.Alkyl, Phenyl-niedr.Alkyl oder Phenoxy-niedr. Alkyl bedeutet, umsetzt mit einem Benzolderivat der Formel1 2 ·worin R Wasserstoff oder niedr. Alkyl,und R Wasserstoff, Hydroxy, niedr. Alkyl oder niedr. Alkoxy bedeuten und keine zwei Hydroxygruppen in Ortho-Stellung zu einander stehen, wobei die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Lewissäure-Katalysators und von Chlorwasserstoff unter wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen 30 und 21O0C-3 -509833/1003durchgeführt wird und das Kondensationsprodukt zu dem substituierten Benzoylpyridin-Zwischenprodukt hydrolysiert wird, worauf man gegebenenfalls die Alkoxysubstituenten am Benzolring durch Umsetzung mit Bromwasserstoff abspaltet und den Pyridinring katalytisch zu dem Hydroxyphenylpiperidinylraethanol der Formelhydriert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Cyanopyridin mit Veratrol umsetzt und das gebildete Endprodukt 3,4-Dihydroxyphenyl-2-pyridylmethanol ist.509833/1003
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