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Verfahren zur Herstellung Von Diphenylpropylami n -d erivaten 1,1-Diphenyl-3-aminopropanderivate
mit coronarerweitenrnden Eigneschafter sind beispielsweise aus der deutschen Patent
schrift 1 111 642 bekannt. Es wurde nun gefunden, dass man basisch substituierte
Diphenylalkan-Derivate der allgmeinen Formel 1
in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit ho@hstens 4 Kohlenstoffatomen.
R3 Wasserstoff oder die methylgruppe, R4 und R5 Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten und deren Salzen, erhalt, wenn man a) Verbindungen der sllgemeinen Formel
II
in der R Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet und R1 bis R5 die obigen Bedeutungen
besitzen, reduziert b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der R bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen 5 und R6 einen Alkyl- oder den Benzylrest
bedeutet mit ätherspaltenden Eitteln behandelt oder Icatalytisch hydriert, c) Verbindungen
der allgemeinen F rmel IV
in der R bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen und Ae einen Acylrest bedeutet.
alkalisch oder sauer verseift, d) Verbindungen der allgemeinen Formel V
in der R bis R die obigen Bedeutungen besitzen und X ein Sauerstoffatom
der die Gruppe
bedeutet, katalytisch hydriert e) Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in der R bis R2 die obigen Bedeutungen besitzen. entweder mit Äthylenoxyden der
allgemeinen Formel VII
in der R3 bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen, umstzt oder mit Verbindungen der
allgemeinen F rmel VIII
in der R3 bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen, @ndensier und gleichzeitig oder
ansxhliessend reduziert, f) Dinhenylpropionaldehyde der allgemeinen Formel IX
ir der R1 und R2 die obigen Bedeutungen besitzen.
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:1 erbindungen der allgemeinen Formel X
in der X R1 und R3 bis R5 die obigen Bedeutungen besitzen, -ondensiert und gleichzeitig
oder anschliessend reduziert ;) Verbindungen der allgemeinen Formel XI
in der X und R. bis R5 die obigen Bedeutun-en besitzen rnit omplexen Metallhydriden
reduziert oder ,i) Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R1 und/oder R2
Hydroxygruppen bedeutet, mit Alxylierungsmitteln behandelt und bei allen Verfahrensweisen
anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene N-Benzylgruope abs@a@tet und die erhaltenen
basischen Verbindunren gegebenenfalls durch Behandlung mit anorganischen oder organischen
S@uren in ihre Salze UberfUhrt.
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Z@r Darstellung der A@inoal@ohole der allgemeinen F@rmel I nach der
unter a) gekennzeichneten Verfahrensweise A inoketone der allgemeinen Formel II
reduziert t werde . Die Redution der Ketogruppe kann z.B katalytisch mit Hilfe von
etallen der 8. Gruppe des @eriodischen Systems, vorzugsweise mit - - Nickelkatalysatoren,
in Gegenwart @on hierfür Ublichen L sungsmitteln, z.B wässrigen Al-coholen, Alkoholen
oder-Wasser-orgenommen werden. Die Reduktion l@sst sich auch mit nascierendem Wasserstoff
z.B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid
oder auch elektroly isch durchführen.
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Die Herstellung der Ansgangsketone der allgemeinen Formel II kann
beispielsweise durch Umsetzung von 1,1-Diphenylpro@yl- (3)-amin, dessen Phenylreste
egebenenfalls durch Alkoxygruppen substituiert sind, mit flalogenketonen der Formel
erfolgen. Dese U@setzeng wird vorteilhaüt in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden
Mitteln durchgeführt. Man kann auch die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II
herstellen, in de! man 1,1-Diphenyl-3-halogenpropane mit den entsprechenden Amino@etonen
der Formel
@@setzt.
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Die Herstellung der Verfahrenserzeucgnisse der angegebenen all-@emeinen
F rmel I ann auch in der Weise erfolgen, dass an m@ss Verfahren b) entsprechende
Verbindungen, worin R@ für eine
Al yl@ruppe steht, in üblicher Weise
ent alkyliert oder dass man in Verbindungen. bei denen R@ eine Benzylgruppe bedeutet,
diese abspalten. Die E@t alkylier@n ann beispielsweise durch Erh@@zen mit 3 omwassers@off
oder mit Aluminiumchlorid oder mit R@ rid idinhydrochlor id @orgenommen werden.
Die Abs pa ltung des Benzylres@es erfolgt vorteilhaft katalytisch unter' Verwendung
@on E el@etallkatalysatoren wie z.B Palladiummohr, @ann z.B. auch durch Kochen mit
B@omwassers@offs@ur @orgenommen wereden.
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D e Herstellung oder A@s@angsstoffe der allgemeinen Formel III zur
die unter h) aufgeführte Verfahrensweise erfolgt analog den Verbindungen der allgemeinen
Formel II. 1,1-Diphenylpropyl -3- amin ann beispielsweise mit halogenier en hern
der Formel
oder mi@ Oxo@ erbindun en der allgemeinen Formel
m@esetzt werden, wobei die Umsetzung mit den Oxo@erbindungen unter leichweitiger
oder anschliessender Reduktion erfolgen @uss. Schliesslich @önnen die Ausgangss
offe der allgeleinen F@rmel III auch aus Diphenylmethan oder substituierten D@ @henylace@onitril,
bzw. ihren Alkoxy-Derivaten, durch Umsetzung mit hal -enierten @thern der allgemeinen
For',el
herrestellt werden Die N-Benzylgruppe kann vor oder nach der @therspaltung vorzugsweise
durch katalytische Hydrierung vorgenom@en werden. Bedeutet R6 eine Benzyl@ruppe,
so können die beiden 0- und N-Benzyl-ruppen in einem Arbeitsgang durch +) w bei
eine evtl. vorhandene VN-gruppe in an sich be annter Weise ab espal en wird.
ka@alytische
Hydrierung abgespalten werden.
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D'e für die unter c) aufgeführte Verrahrensweise benöti@ten Aisgangsstoffe
der allgemeinen Formel IV können in entsnrechender Weise, wie für die Verbindung
II und III beschrieben. her, gestellt werden. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise
Verbindungen der allgemeinen F rmel IV infrage, in der Ac den Acetyl, Propionyl-
oder Benzoylrest bedeutet. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise entweder im w@ssrigen
alkalischen Medium der mit alkoholischer bzw. w@ssrig-al@ >hnlischer Lauge @orgenommen.
Kan Rann auch mit verdUnnten Säuren wie Salzaöure oder Schwefels"ure verseifen.
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E ne weitere Ausführungsform des Verfahrens gemöss Verfahren d) besteht
darin. dass man in Verbindungen der Formel IV die C-C-Doppelbindung hydrier . Die
Redu uion erfolgt @orteilhaft katalytisch unter verwendung von Metallen der 8. Gruppe
des periodischen Systems, vorzugsweise mit Edelme@allen. Als Lösungsmit el eignen
sich die für die H@drierung üblichen Lösungs@ittel, z.B. Alkohole, Wasser der w@ssrige
Alkohole.
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Die Herstellung der A Sgangsstoffe der allgemeinen Formel V (ann
heispielsweise dirch Kondensation von Verbindungen der all@emeinen Formel XII mit
Aminen der Formel XIII
und nartielle Hydrierung gem@ss Bull Soc. Chim. France lC52 Seite 104 oder entsprechend
der deutschen Patentschrift, 1 144 735 erfolgen.
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Erne weit-ere vorteilhafte Möglichkeit zur Herstellunc der zewüschten
Verbindungen besteht darin dass man nach e) Amine der allge einen Formel VI mit
Äthylenoxyden der allen
meinen Formel VII umsetzt, wobei die Reaktion
vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B Äthanol und bei erhöhter Temperatur
durchgeführt wird.
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Als Äthylenoxyde kommen beispielsweise in Frage: 1-(3,4-dimethylphenyl)-äthylenoxyd,
1-(3,4-Dimethylohenyl)-2-methyl-äthylenoxyd 1-(3,4-Diäthylphenyl)- thylenoxyd.
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1-(3,4-Diäthylphenyl)-2-methyl-@thylenoxyd.
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Ene weitere Herstellungsmöglichkeit Für die beanspruchten Verbindungen,
ausgehend von Aminen der Formel VI besteht darin, dass man diese in Gegenwart von
Ketonen oder Aldehyden der F rmel VIII der Reduktion unterwirft. als selche Ketone
bzw. Aldehyde kommen beispielsweise in Betracht: 1-(3,4-pimethylphenyl)-1,2-dioxo-prooan
1-(3,4-Diäthylphenyl)-1,2-dioxo-propan, 1-(3,4-dimethylphenyl)-1,2-dioxo-äthan,
1-(3,4-Diäthylphenyl)-1,2-dioxo-äthan 1-(3,4-Dimethylphenyl)-@ly@ol-(2) aldehyd,
1-(3,4-Dimethylphenyl)-1-hydroxy-2-oxo-propan, 1-(3,4-Diäthylphenyl)- aldehyd, 1-(3,4-Diäthylphenyl)-1-hydroxy-2-oxo-propan.
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Die Reduktion erfolgt vorteilhaft durch katalytische Hydrierung äquimolarer
Mengen beider Verbindungen in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels. Als
Katalysatoren verwendet man Metalle der 8. Gruppe des pertiodischen Systema orzugsweise
Edelmetalle.
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Als L@sungsmittel eignen sich @ie für die Hydrierung Üblichen L@sungsmittel.
wie Alkohole, wässrige Alkohol@ Es Können auch Nickelkatalysatoren @ man auch zunächst
die Oxo-ven@ den Aminen der Formel VI konden@ @@@@@ produkt anschliessend mit nassi@@@@@@@
@ass @@@@@@@@@@@mit Aluminium@ @@@@@@ und Alkohol, @@@@@@@@@@@m, Li@@@@@@@@@@@@@@umdrid
oder @a@nium@@@hydrid@@@@@@er@@. Die @@@@@ ist
auch elektrolytisch
durchfUhrbar. Bei der Kondensation reagiert vorzugsweise die der Methylgruppe benachbarte
Ketogruppe bzw. die Aldehydrguppe mit dem Amin; die andere oxogruppe kann entweder
gleichzeitig oder nachträglich in der bereits unter a) beschriebenen. Weise zur
Hydroxylkruppe reduziert werden.
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A's Amine, die als A@sgangsstoffe für die U ; esetzung nach e) eingesetzt
werden können. kommen beispielsweise in Frage: 3. .3-Diphenylpropylamin, 3-(O-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propylamin,
3-(O-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propylamin, 3-(m-Methoxy-pheny1)-3-phenylopropylamin.
.3-(m-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propylamin, 3-(P-Lethoxyphenyl)-3-phenyl-propylamin,
3-(p-Hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propylamin, 3,3-Di-(O-(m,p)-methoxyphenyl)-propylamin,
3,3-Di-(O-(m,p)-hydroxyphenyl)-propylamin 3-(p-Methoxy-phenyl)-3-(m-methoxy-phenyl)-propylamin,
3-(p-Hydroxy-phenyl)-3-(m-hydroxyphenyl)-propylamin,, 3-(p-Methoxy-phenyl)-3-(O-methoxy-phenyl)-propylamin,
3-(p-Hyudroxy-phenyl)-3-(O-hydroxy-phenyl)-propylamin, 3-(m-Lethoxyphenyl)-3-(O-methoxyphenyl)-propylamin.
der Formel Nach der gleichen methode können auch solche d-Hydroxyketone VIII oder
der-aldehyde eingesetzt werd n, idendie Hydroxygruppe dllrch einen Alkyl-, Benzyl-
oder Acylrest geschützt ist, der anschliessend gemiss Verfahren b) oder @) abgespalten
werden kann.
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Eine weitere Möglich eit zur Herstellung der Verfahrenspodukte besteht
in der Kohdensation von Diphenylpropionaldehyden der Formel IX mit Aminoalkoholen
bzw. Kezonen der Formel X nach der unter f) gekennzeichneten @@@@@weise. Die U setzung
der Aldehyde mit des Amih@@@@@@ gleiohzei@iger o@er an-@ @ r schliessender Reduktion
@@@@@@@bzlich nach d@@ unter e) beschri@banen N@@@@ @@@ der Verfahrengpredukte,
ausgehend von 1,1 @@@@n@n und Oxo- erbindungen der all@
A's Ausgangsstoffe
für diese Unsetzung Kommen die folgenden Amine in Betracht: 1-(3,4-Dimethylphenyl)-1-hydroxy-2-amino-äthan,
1-(3,4-D@methylphenyl)-1-hydroxy-2-amino-propan, 1-(3,4-Dläthylphenyl)-1-hydroxy-2-amino-äthan,
1-(3,4-Diäthylphenyl)-1 hydroxy-2-amino-propan sowie die den genannten l-Hydroxyerbinduneen
entsprechenden 1-Oxo-2-amino-äthane bzw.
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-proN'ane. der Formel X Nach der leichen methode önnen auch solche
Aminoalkohole eingesetzt werden, in denen die Hydroxygruope durch einen Alkyl-,
Benzyl- der Acylrest geschützt ist, der anschliessend em@ss Verfahren b) oder c)
abgespalten werden kann.
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Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gm@ss ) kann man
auch Carbons@ureamide der Formel XI reduzieren, wobei mit besonderem Vorteil die
Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid @eeignet ist. Die Red@ktion erfolgt vorteilhart
in Gegenwart indifferenter organischer L@sungsmittel wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Zweckmässig gibt man das A@id zu der Lithiumaluminiumhydrid-Suspension in einet;
der @enannten L sungsmittel, l@sst das REaktionsgemisch anschliessend einige Zeit
unter RUckfluss sieden, zersetzt es dann vorsichtig mit Wasser und arbeitet in Ublicher
Weise durch Trennen der or@anischen von den anor anischen Bestandteilen auf. De
Reduktion der Carbonsäureamide zu den Aninen ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.
Die Anide der Formel XI können in +) D'e Herstellung von Verfahrenserzeugnissen
der angegebenen allgemeinen Formel I, worin R1 und bzw. Rp fUr Alkoxygruppen stehen,
kann auch durch Alkylierung der In entsprechender Stellung Hvdroxygruppen enthaltenden
Verbindungen erfolgen.
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Hierfür kann man die Hydroxyverbindungen beispielsweise mit Dimethylsulfat,
Diäthylaulfat, Methyljodid, Äthyljodid sowie anderen Alkylierungsmitteln. gegebenenfalls
in Gegenwart von Basen, wie Alkali- oder Erdaldalinhdroxyden, umsetzen. Dt.
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+) üblicher Weise aus den-entapp@@@@nden Diphenylpropionsöurechloriden
durch Üm@etzung mit Aminen der F@rmel X hergestellt w@rden.
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Reaktion mit Dialk@lsulfaten tritt im all@@ zi,rn t-e. -. @ @ -.,
die @ .- .ü D- -. y1. 1-Die Ver a @ -. isse könne .. 4'. ;.b.-t,fl-- @ mit Hilfe
en an@@@@n@@chen oder organischen Säuren in ent-Sprechende Salze Übergeiührt werden.
Als anorganische S uren kommen beispielawise in Betraxht: Hal genwasserstoffs une
wie Chlorwasserstofis ure und Bromwasserstoffsäune sowie Schwefels'ure, 1>. @
ors@ur@ ; Ari@ A' orga.ni:.. @ @ seien h-;is;p,ieI se --- i ., n onsäure Milchsöure,
G1y, la ..,, 4- . @äure, :ai @ @ Bernsteins @ @ Wein'<u- . z -g-- N1i.-o:l;.
;p Zitronensäure, Aceturs@ure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigs@u
2-[3'.3'-diphenylor@@yl-(1')-amin@]-propan
erzielt wird.
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Der Vorteil der neuen Verfahrensprodukte besteht jedoch or allem darin
dass sie neben ihrer coronarrefösserweiternden Wirkun eine ausgezeichnete ß-sympathicolytische
Wirkung a ifweisen. ß-Sympathicolytisch wirksame Substanzen hemmen die Wir@ ing
von Adrenalin rnd Isopronyln@radrenalin die in einer S ei erung der Herzfrequenz
und der Kontraktionsraft des Herzens besteht. Adrenalin und Isopr, nyln @radrenalin
steigern indirekt über die enannten Wir@ungen aber auch direkt den Herzsto@fwechsel.
Eine zum ungeeigneten Zeitpunkt einsetzende Aktiviierung des sympathischen Nervensystems,
wo#ür die beiden Substanzen als Mrdelle dienen, kann beim Herzen zu@ S@uerstoffmangel
führen, besonders wenn die Kororargefässe Einen@ungen (durch Verkalkung) auf'weisen.
E'ne ß-s@m@athicolytische Wirkung schUtzt. das Herz vor solchem star'cen Austie
des Stoffwechsels.
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So zeigt z.B. das l-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-(m-methoxydiphenylpropylamino)-Propanol(1)
an der Trachealkette nach Castillo mit 20 # auf 50 ccm Tyrodelösung eine Verminderung
der Wirkung von 3 # Isopropylnoradrenelin um ca. 50. Im Vergleich dazu sind zur
Erzielung der gleichen Wirkung von der bekannten Verbindung 1-Phenyl-2-[3',3'-diphenylpropyl-(1')-amino]-propan
500#/50 ccm Tyrodelösung erforderlich.
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Beispiel 1 1-(3' ,4'-Dimethylphenyl)-2-diphenylpropylamino-äthanol(l)
hydrochlorid
42,2 m Diphenylpropylamin werden in 100 ml Benzol gelöst.
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18,2 g (3,4-Dimethylphenyl)-(chbrmethyl)-keton werden zugegeben, wobei
sich das Gemisch allmählich auf 45° erwärmt.
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Dic Läsung wird Uber Nacht stehen gelassen, anschliessend 1/2 S@unde
erhitzt, abgkühlt, mit Äther versetzt und vom ausgefallenen Diphenylpropylamin .
HCl abgesaugt.
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Zum Filtrat wird eine Läsung von 15 g Naleinsäure in 200 ccm Alkohol
gegeben. Das entstandene ; maleinat des (3,3-Diphenylpropylaminomethyl)-(3',4'-dimethylphenyl)-keton
wird abgesaugt, mit etwas Allcohol gewaschen, getrocknet und anschliessend mit S,
dalösung und Äther geschUttelt. Die ätherische Phase wird mit K2CO3 getrocknet,
der Äther abgezogen und die Base mit Petroläther digeriert und abgesaust.
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11.5 g (3,3-Diphenylpropylaminomethyl)-(3',4'-dimethylphenyl)-keton
werden in Isopropanol suspendiert, durch Zugabe von 32 ccm lnIICl Gelöst und mit
Kohle durch eine Klörschicht gesaugt.
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Anschliessend wird mit Palladium und Wasserstoff geschüttelt.
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Die L@sung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in
wenig abs. Alkohol gelöst und mit Äther versetzt.
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Hach einigen Stunden kristallisiert das Hydrochlorid aus.
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Nach Umkristallisieren aus abs. Alkohol/Äther werden 6,8 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-(3'',3''-diphenylpropylamino)
äthanol(1)-hydrochlorid om Fp 134-135° erhalten.
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Beispiel 2 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-(diphenylpropyl-amino)-propanol(1)
hydrochlorid
phenyl)-äthyl-keton 32,4 @(3,4-Dimethyl- @ werden in 100 ccm CIl2Cl2 elöst und 10
ccrn Brom bei 200 zugetropft. Anschliessend werden 50 ccm t3enzol und 84,4 g 3,3-
Diphenyl-propylamin zuge-@eben und (las Gemisch 5 Stunden gerührt. Das ausgefallene
Diphenylamin-hydrobromid wird abgesaugt. Das Filtrat wird mehrmals gewaschen, dann
mit 105 com 2n HCl geschüttelt, wobei sich das weisse Hydrochlorid des 1-(3',4'-dimethylphenyl)-2-(3'',3''-diphenylpropylamino)-propanon(1)
abscheidet. dieses wird abgesaut, mit etwas Wasser und Äther gewaschen und an der
Luft getrockne@.
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D'c erhaltenen 53 ; des Hydrochlorids werden in Alkohol bei 50° mit
palladium und Wasserstoff geschüttelt. Die alkoholische L@sun wird eingeengt, filariert
und mit Äther versetzt. Nach Abfiltricren, Waschen mit Aceton und ther und Trocknen
werden 41,7 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-(3'',3''-diphenylpropylamino)-propanol(1)-hydrochlorid
vom Fp 213-214° erhalten.
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Beispiel 3 1-(3' 4' imethylpheny 1)-9- (n1-methoxy-d iphenylpropy
la ; nino)-propanol(1)-hydrochlorid
Entsprechend wie in Beispiel 4 werden durch Bromierung von 8,1
g (3,4-Dimethylphenyl)äthyl-keton und anschliessende Umsetzung mit 24,1 g 3-m-Hethoxyphenyl-3-phenyl-propylamin
7 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-(3''-m-methoxyphenyl-3''-phenyl-propylamino)-propanon(1)-hydrochlorid
om Fp 190-192° erhalten, das durch Schütteln mit Palladium und Wasserstoff bei 40-500
in 5,4 g 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-(3''m-methoxyphenyl-3''-phenyl-propylamino)-propanol(1)-hydrochlorid
vom Fp 183-184 übergeführt wird.