NO117860B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO117860B
NO117860B NO163304A NO16330466A NO117860B NO 117860 B NO117860 B NO 117860B NO 163304 A NO163304 A NO 163304A NO 16330466 A NO16330466 A NO 16330466A NO 117860 B NO117860 B NO 117860B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compounds
given above
dimethylphenyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO163304A
Other languages
English (en)
Inventor
G Ehrhart
H Ott
E Lindner
G Haertfelder
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO117860B publication Critical patent/NO117860B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av fenylpropylamin-derivater med hjerte- og kretslSpsvirkning.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av fenylpropylamin-derivater med hjerte- og kretsløpsvirkning og med den generelle formel I
vtarori Rj^ bstyr©a fenyl-„ mafcoksyfenyl- eller pyridyl(2 )-rQstB Rg teéfeyr hydrøgé|5 eller an mofe<y>l<g>rup<p>©»Ho og R^betyr alkylgruppor ia®d sahd&iaaii 4 &afffe®o$@aas|- sasafe d©røé sålt or p og fremgangsmåten©r
karakterisert vedat man enten
a) reduserer forbindelser med den generelle formel II
hvori R betyr hydrogen eller benzylgruppen, og R^til R^har ovennevnte betydninger, eller
b) behandler forbindelser med den generelle formel III
hvori R til R^har de ovenfor angitte betydninger, og R^betyr en alkyl- eller benzylrest, med eterspaltende midler eller hydrerer katalytisk, eller c) forsåper alkalisk eller surt forbindelser med den generelle formel IV hvori R til R^har de ovenfor angitte betydninger, og Ac betyr en acylrest, eller d) hydrerer katalytisk forbindelser med den generelle formel V hvori R til R^har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et oksygenatom eller gruppen
eller
e) enten omsetter forbindelser med den generelle formel VI
hvori R1har den ovenfor angitte betydning •, med etylenoksyder
med den generelle formel VII
hvori R2til R^har de ovenfor angitte betydninger, eller omsetter med forbindelser med den generelle formel VIII hvori Rg til R^har de ovenfor angitte betydninger, og samtidig eller etterpå reduserer, eller f) kondenserer fenylpropionaldehyder med den generelle formel IX
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med den
generelle formel X
hvori X og Rg til R. har de ovenfor angitte betydninger, og reduserer samtidig eller etterpå, eller
g) reduserer forbindelser med den generelle formel XI
hvori X og R til R^har de ovenfor angitte betydninger, med
komplekse metallhydrider,
og ved alle fremgangsmåter deretter avspalter en eventuelt tilstedeværende N-benzylgruppe, og eventuelt overfører de dannede basiske forbindelser ved behandling med uorganiske eller organiske syrer i deres salter.
For fremstilling av aminoalkoholer med den generelle formel
I etter den under punkt a) karakteriserte fremgangsmåte reduseres aminoketoner med den generelle formel II. Reduksjonen av ketogruppen kan f.eks. foretas katalytisk ved hjelp av metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis med nikkelkatalysatorer, i nærvær av hittil vanlige oppløsningsmidler, f.eks. vandige alkoholer, alkoholer eller vann. Reduksjonen lar seg også gjennomføre med nascerende hydrogen, f.eks. med aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller også elektrolytisk.
Fremstillingen av utgangsketonet med den generelle formel II kan eksempelvis foregå ved omsetning av 1,1-difenylpropyl-(3)-&min, hvori en fenylrest eventuelt er substituert med en metoksygruppe eller av l-fenyl-l-pyridyl(2<*>)-propyl(3)-amin med halogenketoner med formel Denne omsetning gjennomføres fordelaktig i nærvær av halogenhydrogen-avspaltende midler. Man kan også fremstille utgangsstoffer med den generelle formel II, idet man omsetter 1,1-difenyl-3-halogenpropaner eller 1-fenyl-l-pyridyl(2<*>)-3-halogen-propaner med de tilsvarende aminoketoner med formel
Fremstillingen av fremgangsmåteproduktene av den angitte generelle formel I kan også foregå således at man avalkylerer på vanlig måte ifølge fremgangsmåte b) tilsvarende forbindelser, hvori R^betyr en alkylrest, eller at man i forbindelser hvori R^betyr en benzylgruppe, avspalter denne. Avalkyleringen kan eksempelvis foretas ved oppvarmning av bromhydrogen eller med aluminlumklorid eller med pyridinhydroklorid. Benzylrestens avspaltning foregår fortrinnsvis katalytisk under anvendelse av edelmetallkatalysatorer som f.eks. palladiumsort, kan f.eks. også foretas ved koking med bromhydrogensyre.
Fremstillingen av utgangsstoffer med den generelle formel III for den under punkt b) anførte fremgangsmåte foregår analogt forbindelser med den generelle formel II. 1,1-difenylpropyl-3-amin resp. 1-fenyl-l-pyridyl(2)-propyl(3)-amin kan eksempelvis omsettes med halogenerte etere med formel
eller med oksoforbindelser med den generelle formel idet omsetningen må foregå med oksoforbindelsen under samtidig eller etterfølgende reduksjon. Endelig kan utgangsstoffene med den generelle formel III også fremstilles av difenylmetan, 2-benzylpyridin eller difenylacetonitril, resp. deres metoksy-substituerte derivater, ved omsetning med halogenerte etere med den generelle formel
idet en eventuell tilstedeværende CN-gruppe avspaltes på i og for seg kjent måte. N-benzylgruppen kan avspaltes før eller etter eter-spaltningen, fortrinnsvis ved katalytisk hydrering. Betyr også
en benzylgruppe, så kan de to 0- og N-benzylgrupper avspaltes i en arbeidsprosess ved katalytisk hydrering.
De for den under punkt c) oppførte fremgangsmåte nødvendige utgangsstoffer med den generelle formel IV kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet for forbindelsene II og III. Som utgangsstoffer kommer det eksempelvis forbindelser i betraktning med den generelle formel IV, hvori Ac betyr acetyl, propionyl- eller benzoyl-resten. Hydrolysen foretas på vanlig måte enten i vandig alkalisk medium eller med alkoholisk resp. vandig-alkoholisk lut. Man kan også forsåpe med fortynnede syrer resp. saltsyre eller svovelsyre.
En ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten ifølge punkt d) består i at man i forbindelse med formel V hydrerer C-C-dobbelt-bindingen. Reduksjonen foregår fortrinnsvis katalytisk under anvendelse av metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis med edelmetaller. Som oppløsningsmidler egner det seg for hydrering vanlige oppløsningsmidler, f.eks. alkoholer, vann eller vandige alkoholer.
Fremstillingen av utgangsstoffet med den generelle formel V
kan eksempelvis foregå ved kondensasjon av forbindelser med den
generelle formel XII med aminer med formel XIII
og partiell hydrering ifølge den i Bull Soc. Chim. France 1952. side IO46 beskrevne fremgangsmåte.
En ytterligere fordelaktig mulighet til fremstilling av de ønskede forbindelser består i at man ifølge punkt e) omsetter aminer med den generelle formel VI med etylenoksyder av den generelle formel VII, idet reaksjonen fortrinnsvis gjennomføres i nærvær av et opp-løsningsmiddel, f.eks. etanol, og ved forhøyet temperatur.
Som etylenoksyder kommer det eksempelvis på tale: 1- (3» 4-dimetylfenyl)-etylenoksyd, 1-(3,4-dimetylfenyl)-2-metyl-etylenoksyd, 1-(3,4-dietylfenyl)-etylenoksyd, 1-(314-dietylfenyl)-2- metyl-etylenoksyd.
En ytterligere fremstillingsmulighet ifølge oppfinnelsen gående ut fra aminet med formel VI består i at man underkaster disse reduksjon i nærvær av ketoner eller aldehyder med formel VIII. Som slike ktetoner resp. aldehyder kommer det eksempelvis i betraktning: 1-(3,4-dimetylfenyl)-glykol-l2)-aldehyd, 1-(3»4-dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-okso-propan, 1-(3,4-dietylfenyl)-glykol(2)-aldehyd, l-(3,4-dietylfenyl)-l-hydroksy-2-okso-propan.
Reduksjonen foregår fortrinnsvis ved katalytisk hydrering av ekvimolare mengder av begge forbindelser i nærvær av et indifferent oppløsningsmiddel. Som katalysator anvender man metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis edelmetaller.
Som oppløsningsmidler egner det seg de for hydrering vanlige oppløsningsmidler, som alkoholer, vandige alkoholer eller vann. Det kan også anvendes nikkelkatalysator. Likeledes kan man også først kondensere oKsoforbindelsene med formel VIII med aminene med formel VI, og deretter redusere kondensasjonsproduktet med nacerende hydrogen, f.eks. med aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam, litium aluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Reduksjonen er også gjennomførbar elektrolytisk.
Som aminer som kan anvendes som utgangsstoffer for omsetningen ifølge e) kommer det eksempelvis på tale: 3>3-difenylpropylamin, 3- (o|-metoksy-f enyl )-3-f enyl-propylamin,,
I 3-(m-metoksy-fenyl)-3-fenyl-propylamin, 3"(p-metoksyfenyl)-3-fenyl-propylamin,
I 3-fenyl-3-pyridyl(2)-propylamin.
En ytterligere mulighet til fremstilling av fremgangsmåteproduktene består i kondensasjonen av difenyl-propionaldehyder resp. fenyl-pyridyl(2)-propionaldehyd med formel IX méd aminoalkoholer resp. -ketoner med formel X, etter den under f) karakteriserte fremgangsmåte. Aldehydenes omsetning med aminoalkoholene med samtidig eller etterfølgende reduksjon foregår prinsipielt etter den under e) beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av fremgangsmåteproduktene, gående ut fra l-fenyl-3-aminopropanene med formel VI og okso-forbindelser med den generelle formel VIII.
Som utgangsstoffer for omsetninger kommer det i betraktning
følgende aminer:
1—(3•4-dimetylfenyl)l-hydroksy-2-amino-etan, 1-(3»4-dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-amino-propan, 1-(3»4-dietylfenyl)-l-hydroksy-2-amino-etan, 1-(3,4-dietylfenyl)-l-hydroksy-2-amino-propan såvel de til de nevnte 1-hydroksyforbindelser tilsvarende l-okso-2-amino-etaner resp. -propanar.
Etter sn ytterligere utførelsosform av fremgangsmåten ifølge pwak% g) tson©an egså redusere karofsnsyrøamldør med form«l 21, idet sws$; aksiell, foffdøifodubsjsuaøn voå hjelp av iifeiiuaaluigiaitjffl&ydrid organiske oppløsningsmidler, som eter, dioksan eller tetrahydrofuran. Hensiktsmessig setter man amidet til litiumaluminiumhydridsuspen-sjonen i en av de nevnte oppløsningsmidler, lar reaksjonsblandingen deretter koke noen tid under tilbakeløp, spalter den deretter forsiktig med vann og opparbeider på vanlig måte ved adskillelse av de organiske fra de uorganiske bestanddeler. Karbonsyreamidenes reduksjon til aminene er videre også gjennomførbar elektrolytisk. Amidene med formel XI kan fremstilles på vanlig måte fra de tilsvarende fenylpropionsyreklorider ved omsetning med aminer av formel X.
Fremgangsmåteproduktene kan som basiske forbindelser ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overføres i tilsvarende salter. Som uorganiske syrer kommer det eksempelvis i betraktning: halogen-hydrogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, såvel som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer skal det eksempelvis nevnes: eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glukonsyre, glykolsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, sitronsyre, acetursyre, oksyetansulfonsyre og etylendiamintetra-eddiksyre.
Fremgangsmåteproduktene er verdifulle legemidler og har en meget god hjerte- og kretsløpsvirkning. Således fører f.eks. en administrering av l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-(m-metoksy-difenylpropyl-amino)-propanol(l} i forsøk på isolerte marsvinhjerter ifølge langendorff ved en engangs injeksjon på 5 y til en økning av coronar-gjennomstrømningen av samme størrelsesorden som den også oppnås ved administrering av 5 T*av den kJente forbindelse 1-fenyl-2-/~3<*>,3<*->difenylpropyl-(l')-amino7-propan.
<F>ordelene ved de nye fremgangsmåteprodukter består imidlertid fremfor alt i at de ved siden av deres coronarkarutvidende virkning har en utpreget B-sympathicolytisk virkning, p-sympathicolytisk virksomme stoffer hemmer virkningen av adrenalin og isopropylnor adrenalin, som består i en økning av hjertefrekvensen og hjertets kontraksjonskraft. Adrenalin og isopropylnoradrenalin øker indirekte over den nevnte virkning, men også direkte hjertestoffsKlftet. En til egnet tidspunkt innsatt aktivering av det sympatiske nervesystem, hvorfor de to stoffer tjener som modeller, kan ved hjertet føre til oksygenmangel, spesielt når coronarkarene har innsnevringer, (ved forkalkning). En p-sympathicolytisk virkning beskytter hortet for slik sterk økning av stoffskiftet. ,
Således viser f.eks. l-(3' ,4'-dimetylf enyl )-2-(3"-m-metoksyfenyl-3"-fenylpropylamino)-propanol(l) på trachealkjeden ifølge Castille med 20 lf på 50 cm^ tyrodeoppløsning en nedsettelse av virkningen av 3 V isopropylnoradrenalin med ca. $ 0%. Sammenlignet hermed er det for å oppnå samme virkning av den kjente forbindelse l-fenyl-2-/<_>3<*>,3'-difenylpropyl-(l')-amino7~propan nødvendig med 500^/50 cm^ tyrodeoppløsning. Fremgangsmåt eprodukt ene har foruten hjerte- og kretsløpsvirkningen dessuten en gunstig blodtrykksenkning.
Således senker f.eks. l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl(2" )-propylamino_7-propanol-(l )-hydroklorid på rotter, som har etnyrehøytrykk, blodtrykket sterkt og langvarig.
Det midlere blodtrykk utgjorde ved 11 rotter gjennomsnittlig I92 mm Hg. 2 timer etter den subkutane inngivning av 40 mg Ag av fremgangsmåteproduktet var blodtrykket sunket til 136 mm Hg, og 24 timer etter injeksjonen utgjorde det 168 mm Hg, hadde altså ennå ikke nådd utgangsverdien.
Det samme fremgangsmåteprodukt viser dessuten en sterkt (3-sympathicolytisk virkning. Det viser f.eks. på trachealkjeden ifølge Castillo med bare 2,5 ^ på 50 cm"^ tyrodeoppløsning en nedsettelse av virkningen av 5|<*>isopropylnoradrenalin med ca. 50%.
På isolerte marsvinhjerter ifølge Langendorff nedsatte det samme fremgangsmåteprodukt ved permanent infusjon av 0,1 pr. minutt den ved 0,1 f isopropylnoradrenalin bevirkede økning av hjertefrekvensen med en tredjedel. På marsvinhjerter ifølge Langendorff ble ved 15 ^ av fremgangsmåteproduktet coronargjennom-strømningen øket tydelig.
Ved kombinasjonen av de tre nevnte virkninger utmerker fremgangsmåt eprodukt ene seg ved spesielle fordeler overfor tidligere kjente forbindelser. Fremgangsmåteproduktene er spesielt gunstige til behandling av hypertoni, •' for nettopp ved hypertonikere er en hjertekranskarutvidende virkning av fordel, da hjertet av høytrfykks-syke har en sterk forhøyet muskelmasse som må ernæres. Dessuten tenderer nyperxoniKeren i-ix ariierisKierose av njerceicransKarene, hvis følger eventuelt kan kompenseres med en utvidelse av de små ikke-forlalkede kar.
Eksempel 1.
i- ( V ,4*-dimetylf enyl )-2-/~3", 3"-dif enylpropyl-(1" )-amino7"-etanol(1 )-hydroklorid.
H»5 6 (3»3-difenylpropylaminometyl)-(3' ,4*-dimetylfenyl)-keton suspenderes i isopropanol, oppløses ved tilsetninger av 32 crn-^ l-n HC1 og suges med kull gjennom et klaresjikt. Deretter rystes med palladium og hydrogen. Oppløsningen inndampes i vakuum til tørrhet, residuet oppløses i litt absolutt alkohol og blandes med eter. Etter noen timer krystalliserer hydrokloridet ut. Etter ora-krystallisering fra absolutt alkohol/eter fåes 6,8 g l-(3,,4'-dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenylpropyl(1")-amino7-etanol(l)-hydroklorid med sm.p. 134 - 135°C.
Utgangsstoffet ble fremstilt idet 42,2 g difenylpropylamin
ble oppløst i 100 ml benzol. 18,2 g (3,4-dimetylfenyl)-(klormetyl)-keton tilsettes idet blandingen oppvarmer seg etterhvert til 45°C. Oppløsningen hensettes natten over, oppvarmes deretter i l/2 time, avkjøles, blandes med eter og suges fra utfelt i difenylpropylamin-hydroklorid.
Til filtratet settes en oppløsning av 15 g maleinsyre i 200 cm^ alkohol. Det dannede maleinat av (3,3_difenyl-propylaminometyl)-(3',4'-dimetylfenyl)-keton suges fra, vaskes med noe alkohol, tørkes og rystes deretter med sodaoppløsning og eter. Den eteriske fase tørkes med KgCO^, eteren fjernes og basen digereres med petroleter og suges fra.
Eksempel 2. i-(3*.4'-dimetylfenyl)-2-Z~3",3"-difenylpropyl(1N)-amino7-propanol(l)-hydroklorid. 53g l-(3<*>,4'-dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenylpropyl(l")-amino7-propanon(l)-hydroklorid rystes i alkohol ved ^ 0°Q med palladium og hydrogen. Den alkoholiske oppløsning inndampes, filtreres og blandes med eter. Etter frafiltrering, vasking med aceton og eter og tørkning fåes 41,7 g 1-(3',4'-dimetylfenyl)-2-/23<»>,3"-difenyl-propyl(l")-amino7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 213 - 214°C.
Det som utgangsstoff anvendte l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-Z~3" ,3"-difenylpropyl(l" )-amino_7-propanon(l )-hydroklorid fremstilles på følgende måte. 32,4 g (3»4-dimetylfenyl)-etylketon oppløses i 100 cm<3>CH2C12og tildryppes 10 cm^ brom ved 20°C. Deretter tilsettes 50 cm^ benzol og 84,4 g 3»3-difenyl-propylamin og blandingen omrøres i 5 timer. Det utfelte difenylamin-hydrobromid suges fra. Filtratet vaskes flere ganger, rystes deretter med 105 cm^ 2-n HC1, idet det utskiller seg det hvite hydroklorid.
Eksempel 3. l-(3* 4'-dimetylf enyl)-2-/~3"-m-metoksyfenyl-3f»-fenyl-propyl(l" )- aminoz - propanol ( 1 )- hydroklorid . 7 g 1-(3<*>,4'-dimetylfenyl)-2-(3"-m-metoksyfenyl-3"-fenyl-propylamino)-propanon(l)-hydroklorid med sm.p. 190 - 192°C rystes med palladium og hydrogen ved 40 - 50°C«Man får 5»4g l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-(3"-m-metoksyfenyl-3"-fenyl-propylamino)-propanol(l)-hydroklorid med sm.p. 183 - l84°C.
Utgangsstoffet fåes tilsvarende eksempel 2 ved bromering av 8,1 g 3,4-dimetylfenyl-etylketon og etterfølgende omsetning med
24,i g 3-m-metoksy-fenyi-3-fenyi-Propyianiin'
Eksempel 4.
l-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanold )- hydroklorid.
7,1 g p-fenyl-p-pyridyl-(2)-propionaldehyd og 6,0 g l-(3<»>4<*>dimetylfenyl)-2-aminopropanol(l) (sm.p. 90°C) (fremstilt ved bromering av 3»4-dimetylpropiofenon, omsetning av den dannede brom-forbindelse med benzylamin, og etterfølgende katalytisk hydrering), oppløses sammen i 30 c m benzol, idet oppløsningen oppvarmer seg svakt. Benzolen avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i metanol og 1 g natriumborhydrid innføres i småporsjoner idet det inntrer en Uvlig reaksjon. Man hensetter i ca. 15 min., surgjør med fortynnet saltsyre og avdestillerer metanol i vakuum. Residuet rystes med fortynnes natronlut og eter. Den eteriske fase skilles fra, tørkes med kaliumkarbonat og eteren avdestilleres. Residuet oppløses med litt metanol og l-n saltsyre tilsettes. Etter oppløsningsmidlets avdestillering omkrystalliseres residuet fra aceton/eter. Det fåes 9,5 g l-(3',4,-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl(2")-propylamino7-propanol(l)-hydroklorid med sm.p. 196 - 197°C.
Eksempel 5.
47,6 g l-(3',4*-dimetylf enyl )-2-/~Y«-f enyl-^-pyridyl-(2w )-propylamino7-l-benzyloksy-propan (hydroklorid sm.p. l67-l68°C)
rystes i isopropanol i saltsur oppløsning med palladium ved værelsetemperatur med hydrogen og avbenzyleres. Etter oppløsningens inndampning og omkrystallisering fra aceton/eter får man 18,2 g l-(3* ,4,-dimetylfenyl)-2-/^-fenyl-^'-pyridyl(2n)-propylaminp7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 196-197°C.
Det som utgangsstoff anvendte l-(3f ,4«-dimetyl)-2-/ ^-fenyl-U*-pyridyl-(2<n>)-propylamino7-l-benzyloksy-propan fremstilles på følgende måte: 0,2 mol 3»4-dimetylfenylaceton bromeres i metylenklorid med brom, oppløses deretter i 100 cm^ toluol og omsettes med en oppløsning av 0,22 mol natrium i 100 cm^ benzylalkohol ved 25°C. Etter henstand natten over ved værelsetemperatur blandes med eter, det dannede natriumbromid frasuges og vaskes med eter. Etter filtratets og vaskevæskens inndampning får man 36 g l-benzyloksy-l-(3,4-dimetylfenyl)-aceton av kokepunktg q2 140 - 145°C«
28 g av denne forbindelse oppvarmes i 150 cm^ toluol med
21,2 g ^f-f enyl-f-pyridyl-(2 )-propylamin i 2 til 3 timer på vann-utskiller. Benzol-oppløsningen inndampes og man får den dannede Schiffske base, som opptas i 100 cm^ metanol og reduseres med 2 g natriumborhydrid, idet det oppstår 47»6 g l-(3<f>,4'-dimetyl)-2-/"y-fenyl- ^-pyridyl-(2" )-propylamino7-l-benzyloksy-propan. Eksempel 6. 12 g l-(3»,4*-dimetylf enyl )-2-/~f-fenyl- )f-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol-(l)-acetat forsåpes ved behandling med vandig-alkoholisk natronlut og omsettes deretter med metanolisk saltsyre, idet det oppstår 8,3 g l-(3f,4*-dimetylfenyl)-2-/~y -fenyl- f-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 196-197°C.
Det som utgangsprodukt anvendte l-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/~ )f-fenyl-}f-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol-(l)-acetat fremstilles på følgende måte.
0,19 mol 3»4-dimetylfenylaceton bromeres i metylenklorid med brom. Oppløsningen inndampes i vakuum, residuet oppløses i 10 cm^ etanol og oppvarmes i 4 timer med en oppløsning av 0,5 mol kalium-acetat i 150 cm^ etanol under tilbakeløp. Etter frafiltrering fra utskilt kaliumbromid inndampes filtratet til 100 crn-^ og hiles ut i 1 liter vann. Den utfelte olje opptas i eter, oppløsningen tørkes. Etter fjerning av oppløsningsmidlet og destillering av residuet i vakuum fåes 25,5 g 1-acetoksy-l-(314'-dimetylfenyl)-aceton med kokepunktQQ^98 - 100°C.
10,6 g Y*-f enyl-)p-pyridyl-(2 )-propylamin av kokepunktn P
143 - l46°C og 11 g 1-acetoksy-l-(3',4<*->dimetylfenyl)-aceton opp-løses i 100 crn-^ benzol, idet oppløsningen oppvarmer seg svakt. Benzolet fjernet i vakuum, residuet oppløses i metanol og 4 g natriumborhydrid innføres i småporsjoner. Etter ca. 15 minutter surgjøres med fortynnet saltsyre og metanolen avdestilleres i vakuum, idet det fremkommer 1-(3* ,4*-dimetylfenyl)-2-/~)p-fenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol-(l)-acetat.
Eksempel 7.
8 g l-hydroksy-l-(3<f>,4'-dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenyl- propenyl-(l"j7-aminopropan hydreres i nærvær av palladium som katalysator og etanol som oppløsningsmiddel. Etter avsluttet omsetning filtreres reaksjonsblandingen, inndampes og det oljeaktige residuet overføres ved tilsetning av fortynnet saltsyre til l-(3'»4''-dimetylfenyl )-2-/~3" , 3"-°^ enyl-propyl-(l" )-amino7-propanol(l )-hydroklorid som etter omkrystallisering fra aceton/eter smelter ved 213 - 214°C. Utbytte 6,8 g.
Utgangsstoffet fremstilles idet 10,4g P.6-difenylakrolein (fremstilt ifølge J. Am. Soc. 77, 3253 (1955)) og 8,95 g l<->(3,,4f<->dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-aminopropan oppløses i 100 cm^ benzol, idet oppløsningen oppvarmes svakt. Benzolet avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i metanol og natriumborhydrid innføres i små por-sjoner, idet det inntrer en livlig reaksjon. Etter ca. 20 min. sur-gjøres det med fortynnet saltsyre, og metanol fjernes i vakuum. Eksempel 8.
9,9 g y~fenyl-Y_pyridyl-(2 )-propylamin (kokepunktg 2
143 - 146°C) og 8,9 g 1-(3,4-dimetylfenyl)-l-hydroksy-aceton (fremstilt fra l-benzyloksy-l-(3j4-dimetylfenyl)-aceton ved av-benzylering i metanoloppløsning med hydrogen/palladium ved værelsetemperatur i teoretisk utbytte, sm.p. etter omkrystallisering fra cykloheksan 99~100°C) oppløses sammen i 50 cm^ benzol, idet opp-løsningen oppvarmer seg svakt. Benzolen avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i metanol og natriumborhydrid innføres i små por-sjoner, idet det inntrer en livlig reaksjon. Man hensetter i ca. 20 min., surgjør med fortynnet saltsyre og avdestillerer metanol i vakuum. Residuet rystes med fortynnet natronlut og eter. Den eteriske fase adskilles, tørkes med kaliumkarbonat og eteren avdestilleres. Residuet oppløses i litt metanol og tilsettes l-n saltsyre. Etter oppløsningsmidlet avdestillering og residuets omkrystallisering fra aceton/eter fåes 11,3 g l-(3<*>,4'-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol(l)-hydroklorid med sm.p. I96 - 197°C.
Eksempel 9.
En blanding av 7,4 g 1-(3',4'-dimetylfenyl)-etylenoksyd (fremstilt ifølge Beilsteins Handbuch der Chemie, 4« opplag,
bind XVII, I. 23, kokepunkt10105 - 108°C) og 10,6 g )f -difenylpropylamin oppvarmes i 100 cm^ etanol i 4 timer under tilbakeløp. Etter avsluttet reaksjon inndampes oppløsningen og blandes med l-n saltsyre. Etter avdestillering av resterende oppløsningsmiddel og
residuets omkrystallisering fra absolutt alkohol/eter fåes 5»6 g 1-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/"3",3<»->difenylpropyl(l")-amino/-etanol(1)-hydroklorid med sm.p. 134 - 135°C.
Eksempel 10.
76 g l-(3<«>^<«->dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenyl-l'»<->ketopropyl (1")-amino7-propanol(l) oppløses i 1 liter tetrahydrofuran og hydreres med 7,6 g litiumaluminiumhydrid. Oppløsningsmidlet avdestilleres, residuet oppløses i metanol og tilsettes l-n saltsyre. Etter oppløsningsmidlets avdestillering og omkrystallisering fra aceton/eter fåes. 42,7 g 1-(3* ,4*-dimetylfenyl)-2-/~3'»,3»-difenyl-propyKl" )-amino7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 213 - 214°C.
Utgangsproduktet fåes på følgende måte:
49 g T»tt-difenylpropionylklorid av kokepunkt2Q197 - 200°C oppløses i 250 cm^ benzol og settes til en suspensjon av 72 g 1-(3'»4'-dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-aminopropyn i 400 cmJ o benzol. Det oppstår en tykk utfelling. Etter 2 timer frasuges, filterkaken utkokes 2 ganger med benzol og benzoloppløsningen avdestilleres. Residuet gir etter omkrystallisering fra benzol fS g 1-(3'i4,_ dimetylfenyl )-2-/~3",3"-difenyl-l"-ketopropyl(1")-amino7-propanol(1). Eksempel 11. 5 g 1-(3',4*-dimetylf enyl )-2-/~y -f enyl- fc-pyridyl-21»-propylamino7-l-metoksy-propan oppvarmes med 20 g pyridin-hydrobromid i 5 minutter ved 210°C. Etter avkjøling tilsetter man fortynnet natriumkarbonatoppløsning i overskudd og utetrer blandingen. Etter tørking og avdestillering av eteren overføres residuet med fortynnet HC1 til l-(3',4'-dimetylf enyl )-2-/~j>-f enyl-^-pyridyl-(2» )-propyl-amino7-propanol(l).HCl, som etter omkrystallisering fra aceton/eter smelter ved I96 - 197°C.
Sammenligningsforsøk.
Av de i det. norske patent nr. 101.447 oppførte forbindelser ble forbindelsen ifølge eksempel 4 undersøkt på dens p-sympatikolytiske virkning sammenlignet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppført i eksempel 4*
Den p-sympatikolytiske virkning ble prøvet på den isolerte marsvintrakeakjede ifølge Castille og de Beer. Karets volum hvori trakeakjeden ble suspendert, utgjorde 50 crn^. I dette væskevolum ble preparatet fyllt i. Trakeakjeden ble kontrahert med karbaminoyl-cholin. Det ble undersøkt hvilken dose av preparatet nedsatte isopropylnoradrenalins (INA) avslappende virkning med ca. 50%. Dosen
er angitt i ^ pr. ml.
1) Eksempel 4 fra norsk patent nr. 101.447*
2-(1<1>1'-difenylpropyl-(3<»>)-amino)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propan,
1 tf/ml nedsatte virkningen av 0,06^/ml INA med 21%
10 tf/ml nedsatte virkningen av 0,06^/ml INA med 27%
Også i høye doser var altså preparatets virkning liten.
2) Eksempel 4 ifølge oppfinnelsen. l-(3<*>,4,-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl-(2<H>)-propylamino7-propanol-(l).
0,1 £/ml nedsatte virkningen av 0,06 y/ml INA med 40%.
0,3 tø/ml nedsatte virkningen av 0,06 y/ml INA med 67%.
0,5 tf/ml nedsatte virkningen av 0,06Y/ml INA med 78%.
Preparatet er altså vesentlig sterkere B-sympatikolytisk
virksomt enn ovennevnte stoffer.
3) Eksempel 1 ifølge oppfinnelsen.
1-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/~3",2"-difenylpropyl-(1")-amino7-etanol(1).
2 " tfml nedsatte virkningen av 0,06f/ml INA med 50%.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av fenylpropylamin-derivater med hjerte- og kretsløpsvirkning og med den generelle formel I
    hvori R^ betyr en fenyl-, metoksyfenyl- eller pyridyl(2)-rest, Rg betyr hydrogen eller en metylgruppe, R^ og R^ betyr alkylgrupper med maksimalt 4 karbonatomer, samt deres salter, karakterisert ved at man entena) reduserer forbindelser med den generelle formél II
    hvori R betyr hydrogen eller benzylgruppen, og R^ til R^ har oven nevnte betydninger, eller b) behandler forbindelser med den generelle 'formel III
    hvori R til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og R^ betyr en alkyl- eller benzylrest, med eterspaltende midler eller hydrerer katalytisk, eller c) forsåper alkalisk eller surt forbindelser med den generelle formel IV
    hvori R til R^ har de orenfor angitte betydninger, og Ac betyr en acylrest, eller d) hydrerer katalytisk forbindelser med den generelle formel V
    hvori R til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og I betyr et oksygenatom eller gruppen
    eller e) enten omsetter forbindelser med den generelle formel VI hvori R-^ har de» ovenfor angitte betydning •, med etylenoksyder med den generelle formel VII
    hvori Rg til R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller omsetter med forbindelser med den generelle formel VIII
    hvori R2 til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og samtidig eller etterpå reduserer, eller f) kondenserer fenylpropionaldehyder med den generelle formel IX
    hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med den generelle formel X
    hvori X, og Rg til R^ har de ovenfor angitte betydninger, og reduserar samtidig eller etterpå, eller g) reduserer forbindelser med den generelle formel XI
    hvori X og R til R^ har de ovenfor angitte betydninger, med komplekse metallhydrider, og ved alle fremgangsmåter deretter avspalter en eventuelt tilstedeværende N-benzylgruppe, og eventuelt overfører de dannede basiske forbindelser ved behandling med uorganiske eller organiske syrer i deres salter. Anførte publikasjoner: Norsk patent nr. 101.447 (12q-l/01)
NO163304A 1965-06-05 1966-06-04 NO117860B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0046262 1965-06-05
DEF0047601 1965-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO117860B true NO117860B (no) 1969-10-06

Family

ID=25976808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO163304A NO117860B (no) 1965-06-05 1966-06-04

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3414578A (no)
AT (8) AT277980B (no)
BE (1) BE682140A (no)
BR (1) BR6680181D0 (no)
CH (4) CH465645A (no)
DE (2) DE1493715A1 (no)
DK (1) DK118407B (no)
ES (1) ES327479A1 (no)
FI (1) FI45184C (no)
GB (1) GB1124838A (no)
IL (1) IL25875A (no)
NL (1) NL6607736A (no)
NO (1) NO117860B (no)
SE (1) SE348457B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4275198A (en) * 1980-07-18 1981-06-23 Carter-Wallace Inc. Method for preparing basic dithienyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL25875A (en) 1970-04-20
DE1545869A1 (de) 1969-12-04
AT272311B (de) 1969-07-10
AT272313B (de) 1969-07-10
SE348457B (no) 1972-09-04
DE1493715A1 (de) 1969-06-19
AT272312B (de) 1969-07-10
CH464962A (de) 1968-11-15
AT277980B (de) 1970-01-12
AT275500B (de) 1969-10-27
NL6607736A (no) 1966-12-06
CH465645A (de) 1968-11-30
US3414578A (en) 1968-12-03
BE682140A (no) 1966-12-06
CH464961A (de) 1968-11-15
GB1124838A (en) 1968-08-21
CH464960A (de) 1968-11-15
BR6680181D0 (pt) 1973-12-26
DK118407B (da) 1970-08-17
AT272310B (de) 1969-07-10
FI45184B (no) 1971-12-31
ES327479A1 (es) 1967-10-16
AT272314B (de) 1969-07-10
FI45184C (fi) 1972-04-10
AT275501B (de) 1969-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1129416A (en) Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine derivatives
US6849649B2 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
NO832867L (no) Nye fenetanolaminer
GB1579878A (en) Aralkenyl-aminomethyl-naphtalene derivatives
EP1828156A2 (en) N-biaryl and n-arylheteroaryl piperazine derivatives as modulators of the 5ht2c receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JPS6221343B2 (no)
US4140713A (en) Phenylethanolamine therapeutic agents
US4210655A (en) Anti-depressant benzofuranyl piperidines
NO138547B (no) Anvendelse av pullulan i faste og flytende naeringsmidler
US3830806A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
NO117860B (no)
US5296485A (en) Substituted N-phenylpiperidines and drugs therefrom
US4329367A (en) 1-(Aralkoxyphenyl)-2-(bis-arylalkylamino)-alkanes
NO142134B (no) Ild- og trykksikker vegg.
NO792113L (no) Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse
US4600719A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives
NO142103B (no) Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter
US5118685A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, and therapeutic agents containing these compounds
CS203057B2 (en) Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine
NO137893B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner
US4110457A (en) Bis-arylalkylamino-aralkanes
CA1069923A (en) Process for the manufacture of new 1-(aralkoxyphenyl)-2-or-3-(bis-arylalkylamino)-alkanes
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
CA1041546A (en) Propanol derivatives