NO117860B

NO117860B -

Info

Publication number: NO117860B
Application number: NO163304A
Authority: NO
Inventors: G Ehrhart; H Ott; E Lindner; G Haertfelder
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-06-05
Filing date: 1966-06-04
Publication date: 1969-10-06
Also published as: IL25875A; DE1545869A1; AT272311B; AT272313B; SE348457B; DE1493715A1; AT272312B; CH464962A; AT277980B; AT275500B; NL6607736A; CH465645A; US3414578A; BE682140A; CH464961A; GB1124838A; CH464960A; BR6680181D0; DK118407B; AT272310B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av fenylpropylamin-derivater med hjerte- og kretslSpsvirkning. Process for the production of phenylpropylamine derivatives with cardiac and circulatory effects.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av fenylpropylamin-derivater med hjerte- og kretsløpsvirkning og med den generelle formel I The invention relates to a process for the production of phenylpropylamine derivatives with cardiac and circulatory effects and with the general formula I

vtarori Rj^ bstyr©a fenyl-„ mafcoksyfenyl- eller pyridyl(2 )-rQstB Rg teéfeyr hydrøgé|5 eller an mofe<y>l<g>rup<p>©»Ho og R^betyr alkylgruppor ia®d sahd&iaaii 4 &afffe®o$@aas|- sasafe d©røé sålt or p og fremgangsmåten©r vtarori Rj^ bstyr©a phenyl-„ mafcoxyphenyl- or pyridyl(2 )-rQstB Rg teéfeyr hydrøgé|5 or an mofe<y>l<g>rup<p>©»Ho and R^means alkylgruppor ia®d sahd&iaaii 4 &afffe®o$@aas|- sasafe d©røé sold or p and the procedure©r

karakterisert vedat man entencharacterized by one either

a) reduserer forbindelser med den generelle formel II a) reduces compounds of the general formula II

hvori R betyr hydrogen eller benzylgruppen, og R^til R^har ovennevnte betydninger, eller wherein R means hydrogen or the benzyl group, and R^ to R^ have the above meanings, or

b) behandler forbindelser med den generelle formel IIIb) treats compounds of the general formula III

hvori R til R^har de ovenfor angitte betydninger, og R^betyr en alkyl- eller benzylrest, med eterspaltende midler eller hydrerer katalytisk, eller c) forsåper alkalisk eller surt forbindelser med den generelle formel IV hvori R til R^har de ovenfor angitte betydninger, og Ac betyr en acylrest, eller d) hydrerer katalytisk forbindelser med den generelle formel V hvori R til R^har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et oksygenatom eller gruppen in which R to R^ have the meanings given above, and R^ denotes an alkyl or benzyl residue, with ether-cleaving agents or hydrogenates catalytically, or c) saponifies alkaline or acidic compounds of the general formula IV in which R to R^ have the above meanings, and Ac means an acyl residue, or d) catalytically hydrogenates compounds of the general formula V in which R to R^ have the meanings given above, and X means an oxygen atom or the group

eller or

e) enten omsetter forbindelser med den generelle formel VI e) either reacts with compounds of the general formula VI

hvori R1har den ovenfor angitte betydning •, med etylenoksyder in which R1 has the meaning given above •, with ethylene oxides

med den generelle formel VIIwith the general formula VII

hvori R2til R^har de ovenfor angitte betydninger, eller omsetter med forbindelser med den generelle formel VIII hvori Rg til R^har de ovenfor angitte betydninger, og samtidig eller etterpå reduserer, eller f) kondenserer fenylpropionaldehyder med den generelle formel IX in which R2 to R^ have the meanings given above, or reacts with compounds of the general formula VIII in which Rg to R^ have the meanings given above, and simultaneously or afterwards reduces, or f) condenses phenylpropionaldehydes of the general formula IX

hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med den wherein R 1 has the above meaning, with compounds thereof

generelle formel Xgeneral formula X

hvori X og Rg til R. har de ovenfor angitte betydninger, og reduserer samtidig eller etterpå, eller wherein X and Rg to R. have the above meanings, and simultaneously or subsequently reduces, or

g) reduserer forbindelser med den generelle formel XIg) reduces compounds of the general formula XI

hvori X og R til R^har de ovenfor angitte betydninger, med in which X and R to R^ have the meanings given above, med

komplekse metallhydrider,complex metal hydrides,

og ved alle fremgangsmåter deretter avspalter en eventuelt tilstedeværende N-benzylgruppe, og eventuelt overfører de dannede basiske forbindelser ved behandling med uorganiske eller organiske syrer i deres salter. and in all methods subsequently cleaves off any N-benzyl group present, and optionally transfers the basic compounds formed by treatment with inorganic or organic acids in their salts.

For fremstilling av aminoalkoholer med den generelle formelFor the preparation of amino alcohols of the general formula

I etter den under punkt a) karakteriserte fremgangsmåte reduseres aminoketoner med den generelle formel II. Reduksjonen av ketogruppen kan f.eks. foretas katalytisk ved hjelp av metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis med nikkelkatalysatorer, i nærvær av hittil vanlige oppløsningsmidler, f.eks. vandige alkoholer, alkoholer eller vann. Reduksjonen lar seg også gjennomføre med nascerende hydrogen, f.eks. med aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller også elektrolytisk. In accordance with the method characterized under point a), aminoketones with the general formula II are reduced. The reduction of the keto group can e.g. is carried out catalytically using metals from the 8th group of the periodic table, preferably with nickel catalysts, in the presence of hitherto common solvents, e.g. aqueous alcohols, alcohols or water. The reduction can also be carried out with nascent hydrogen, e.g. with aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam, lithium aluminum hydride, sodium borohydride or also electrolytically.

Fremstillingen av utgangsketonet med den generelle formel II kan eksempelvis foregå ved omsetning av 1,1-difenylpropyl-(3)-&min, hvori en fenylrest eventuelt er substituert med en metoksygruppe eller av l-fenyl-l-pyridyl(2<*>)-propyl(3)-amin med halogenketoner med formel Denne omsetning gjennomføres fordelaktig i nærvær av halogenhydrogen-avspaltende midler. Man kan også fremstille utgangsstoffer med den generelle formel II, idet man omsetter 1,1-difenyl-3-halogenpropaner eller 1-fenyl-l-pyridyl(2<*>)-3-halogen-propaner med de tilsvarende aminoketoner med formel The preparation of the starting ketone with the general formula II can, for example, take place by reaction of 1,1-diphenylpropyl-(3)-&min, in which a phenyl residue is optionally substituted with a methoxy group or of l-phenyl-l-pyridyl(2<*>) -propyl(3)-amine with haloketones of the formula This reaction is carried out advantageously in the presence of halohydrogen-releasing agents. Starting substances with the general formula II can also be prepared by reacting 1,1-diphenyl-3-halopropanes or 1-phenyl-1-pyridyl(2<*>)-3-halopropanes with the corresponding amino ketones of formula

Fremstillingen av fremgangsmåteproduktene av den angitte generelle formel I kan også foregå således at man avalkylerer på vanlig måte ifølge fremgangsmåte b) tilsvarende forbindelser, hvori R^betyr en alkylrest, eller at man i forbindelser hvori R^betyr en benzylgruppe, avspalter denne. Avalkyleringen kan eksempelvis foretas ved oppvarmning av bromhydrogen eller med aluminlumklorid eller med pyridinhydroklorid. Benzylrestens avspaltning foregår fortrinnsvis katalytisk under anvendelse av edelmetallkatalysatorer som f.eks. palladiumsort, kan f.eks. også foretas ved koking med bromhydrogensyre. The preparation of the process products of the specified general formula I can also proceed by dealkylating in the usual way according to process b) corresponding compounds, in which R^ means an alkyl residue, or that in compounds in which R^ means a benzyl group, this is cleaved off. The dealkylation can be carried out, for example, by heating hydrogen bromine or with aluminum chloride or with pyridine hydrochloride. The removal of the benzyl residue preferably takes place catalytically using noble metal catalysts such as e.g. palladium black, can e.g. also carried out by boiling with hydrobromic acid.

Fremstillingen av utgangsstoffer med den generelle formel III for den under punkt b) anførte fremgangsmåte foregår analogt forbindelser med den generelle formel II. 1,1-difenylpropyl-3-amin resp. 1-fenyl-l-pyridyl(2)-propyl(3)-amin kan eksempelvis omsettes med halogenerte etere med formel The production of starting substances with the general formula III for the method listed under point b) takes place analogously to compounds with the general formula II. 1,1-diphenylpropyl-3-amine or 1-phenyl-1-pyridyl(2)-propyl(3)-amine can, for example, be reacted with halogenated ethers of the formula

eller med oksoforbindelser med den generelle formel idet omsetningen må foregå med oksoforbindelsen under samtidig eller etterfølgende reduksjon. Endelig kan utgangsstoffene med den generelle formel III også fremstilles av difenylmetan, 2-benzylpyridin eller difenylacetonitril, resp. deres metoksy-substituerte derivater, ved omsetning med halogenerte etere med den generelle formel or with oxo compounds of the general formula, as the reaction must take place with the oxo compound during simultaneous or subsequent reduction. Finally, the starting materials with the general formula III can also be prepared from diphenylmethane, 2-benzylpyridine or diphenylacetonitrile, resp. their methoxy-substituted derivatives, by reaction with halogenated ethers of the general formula

idet en eventuell tilstedeværende CN-gruppe avspaltes på i og for seg kjent måte. N-benzylgruppen kan avspaltes før eller etter eter-spaltningen, fortrinnsvis ved katalytisk hydrering. Betyr også in that any CN group present is split off in a manner known per se. The N-benzyl group can be removed before or after the ether cleavage, preferably by catalytic hydrogenation. Also means

en benzylgruppe, så kan de to 0- og N-benzylgrupper avspaltes i en arbeidsprosess ved katalytisk hydrering. a benzyl group, then the two 0- and N-benzyl groups can be split off in a working process by catalytic hydrogenation.

De for den under punkt c) oppførte fremgangsmåte nødvendige utgangsstoffer med den generelle formel IV kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet for forbindelsene II og III. Som utgangsstoffer kommer det eksempelvis forbindelser i betraktning med den generelle formel IV, hvori Ac betyr acetyl, propionyl- eller benzoyl-resten. Hydrolysen foretas på vanlig måte enten i vandig alkalisk medium eller med alkoholisk resp. vandig-alkoholisk lut. Man kan også forsåpe med fortynnede syrer resp. saltsyre eller svovelsyre. The starting materials with the general formula IV required for the method listed under point c) can be prepared in a similar way as described for compounds II and III. As starting materials, for example, compounds with the general formula IV are taken into consideration, in which Ac means the acetyl, propionyl or benzoyl residue. The hydrolysis is carried out in the usual way either in an aqueous alkaline medium or with alcoholic or aqueous-alcoholic lye. You can also saponify with diluted acids or hydrochloric or sulfuric acid.

En ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten ifølge punkt d) består i at man i forbindelse med formel V hydrerer C-C-dobbelt-bindingen. Reduksjonen foregår fortrinnsvis katalytisk under anvendelse av metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis med edelmetaller. Som oppløsningsmidler egner det seg for hydrering vanlige oppløsningsmidler, f.eks. alkoholer, vann eller vandige alkoholer. A further embodiment of the method according to point d) consists in hydrogenating the C-C double bond in connection with formula V. The reduction preferably takes place catalytically using metals from the 8th group of the periodic system, preferably with noble metals. Suitable solvents for hydration are ordinary solvents, e.g. alcohols, water or aqueous alcohols.

Fremstillingen av utgangsstoffet med den generelle formel VThe preparation of the starting material of the general formula V

kan eksempelvis foregå ved kondensasjon av forbindelser med den can, for example, take place by condensation of compounds with it

generelle formel XII med aminer med formel XIII general formula XII with amines of formula XIII

og partiell hydrering ifølge den i Bull Soc. Chim. France 1952. side IO46 beskrevne fremgangsmåte. and partial hydration according to that in Bull Soc. Chim. France 1952. page IO46 described method.

En ytterligere fordelaktig mulighet til fremstilling av de ønskede forbindelser består i at man ifølge punkt e) omsetter aminer med den generelle formel VI med etylenoksyder av den generelle formel VII, idet reaksjonen fortrinnsvis gjennomføres i nærvær av et opp-løsningsmiddel, f.eks. etanol, og ved forhøyet temperatur. A further advantageous possibility for the production of the desired compounds consists in, according to point e), reacting amines of the general formula VI with ethylene oxides of the general formula VII, the reaction preferably being carried out in the presence of a solvent, e.g. ethanol, and at elevated temperature.

Som etylenoksyder kommer det eksempelvis på tale: 1- (3» 4-dimetylfenyl)-etylenoksyd, 1-(3,4-dimetylfenyl)-2-metyl-etylenoksyd, 1-(3,4-dietylfenyl)-etylenoksyd, 1-(314-dietylfenyl)-2- metyl-etylenoksyd. Ethylene oxides include, for example: 1-(3,4-dimethylphenyl)-ethylene oxide, 1-(3,4-dimethylphenyl)-2-methyl-ethylene oxide, 1-(3,4-diethylphenyl)-ethylene oxide, 1- (314-Diethylphenyl)-2-methyl-ethylene oxide.

En ytterligere fremstillingsmulighet ifølge oppfinnelsen gående ut fra aminet med formel VI består i at man underkaster disse reduksjon i nærvær av ketoner eller aldehyder med formel VIII. Som slike ktetoner resp. aldehyder kommer det eksempelvis i betraktning: 1-(3,4-dimetylfenyl)-glykol-l2)-aldehyd, 1-(3»4-dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-okso-propan, 1-(3,4-dietylfenyl)-glykol(2)-aldehyd, l-(3,4-dietylfenyl)-l-hydroksy-2-okso-propan. A further production possibility according to the invention starting from the amine of formula VI consists in subjecting these to reduction in the presence of ketones or aldehydes of formula VIII. As such ketones resp. aldehydes, for example: 1-(3,4-dimethylphenyl)-glycol-12)-aldehyde, 1-(3,4-dimethylphenyl)-1-hydroxy-2-oxo-propane, 1-(3,4 -diethylphenyl)-glycol(2)-aldehyde, 1-(3,4-diethylphenyl)-1-hydroxy-2-oxo-propane.

Reduksjonen foregår fortrinnsvis ved katalytisk hydrering av ekvimolare mengder av begge forbindelser i nærvær av et indifferent oppløsningsmiddel. Som katalysator anvender man metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis edelmetaller. The reduction preferably takes place by catalytic hydrogenation of equimolar amounts of both compounds in the presence of an indifferent solvent. As a catalyst, metals from the 8th group of the periodic system are used, preferably precious metals.

Som oppløsningsmidler egner det seg de for hydrering vanlige oppløsningsmidler, som alkoholer, vandige alkoholer eller vann. Det kan også anvendes nikkelkatalysator. Likeledes kan man også først kondensere oKsoforbindelsene med formel VIII med aminene med formel VI, og deretter redusere kondensasjonsproduktet med nacerende hydrogen, f.eks. med aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam, litium aluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Reduksjonen er også gjennomførbar elektrolytisk. Suitable solvents are the usual solvents for hydration, such as alcohols, aqueous alcohols or water. A nickel catalyst can also be used. Likewise, one can also first condense the oxo compounds of formula VIII with the amines of formula VI, and then reduce the condensation product with nascent hydrogen, e.g. with aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam, lithium aluminum hydride or sodium borohydride. The reduction can also be carried out electrolytically.

Som aminer som kan anvendes som utgangsstoffer for omsetningen ifølge e) kommer det eksempelvis på tale: 3>3-difenylpropylamin, 3- (o|-metoksy-f enyl )-3-f enyl-propylamin,, As amines that can be used as starting materials for the reaction according to e), examples include: 3>3-diphenylpropylamine, 3-(o|-methoxy-phenyl)-3-phenyl-propylamine,,

I 3-(m-metoksy-fenyl)-3-fenyl-propylamin, 3"(p-metoksyfenyl)-3-fenyl-propylamin, In 3-(m-methoxy-phenyl)-3-phenyl-propylamine, 3"(p-methoxyphenyl)-3-phenyl-propylamine,

I 3-fenyl-3-pyridyl(2)-propylamin. In 3-phenyl-3-pyridyl(2)-propylamine.

En ytterligere mulighet til fremstilling av fremgangsmåteproduktene består i kondensasjonen av difenyl-propionaldehyder resp. fenyl-pyridyl(2)-propionaldehyd med formel IX méd aminoalkoholer resp. -ketoner med formel X, etter den under f) karakteriserte fremgangsmåte. Aldehydenes omsetning med aminoalkoholene med samtidig eller etterfølgende reduksjon foregår prinsipielt etter den under e) beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av fremgangsmåteproduktene, gående ut fra l-fenyl-3-aminopropanene med formel VI og okso-forbindelser med den generelle formel VIII. A further possibility for the production of the process products consists in the condensation of diphenyl-propionaldehydes resp. phenyl-pyridyl(2)-propionaldehyde of formula IX with amino alcohols resp. -ketones of formula X, according to the method characterized under f). The reaction of the aldehydes with the amino alcohols with simultaneous or subsequent reduction takes place in principle according to the method described under e) for the production of the process products, starting from the l-phenyl-3-aminopropanes of formula VI and oxo compounds of the general formula VIII.

Som utgangsstoffer for omsetninger kommer det i betraktning As starting materials for sales, it comes into consideration

følgende aminer:the following amines:

1—(3•4-dimetylfenyl)l-hydroksy-2-amino-etan, 1-(3»4-dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-amino-propan, 1-(3»4-dietylfenyl)-l-hydroksy-2-amino-etan, 1-(3,4-dietylfenyl)-l-hydroksy-2-amino-propan såvel de til de nevnte 1-hydroksyforbindelser tilsvarende l-okso-2-amino-etaner resp. -propanar. 1-(3•4-dimethylphenyl)1-hydroxy-2-aminoethane, 1-(3»4-dimethylphenyl)-1-hydroxy-2-amino-propane, 1-(3»4-diethylphenyl)-1 -hydroxy-2-amino-ethane, 1-(3,4-diethylphenyl)-1-hydroxy-2-amino-propane as well as those of the aforementioned 1-hydroxy compounds corresponding to 1-oxo-2-aminoethanes resp. - propane.

Etter sn ytterligere utførelsosform av fremgangsmåten ifølge pwak% g) tson©an egså redusere karofsnsyrøamldør med form«l 21, idet sws$; aksiell, foffdøifodubsjsuaøn voå hjelp av iifeiiuaaluigiaitjffl&ydrid organiske oppløsningsmidler, som eter, dioksan eller tetrahydrofuran. Hensiktsmessig setter man amidet til litiumaluminiumhydridsuspen-sjonen i en av de nevnte oppløsningsmidler, lar reaksjonsblandingen deretter koke noen tid under tilbakeløp, spalter den deretter forsiktig med vann og opparbeider på vanlig måte ved adskillelse av de organiske fra de uorganiske bestanddeler. Karbonsyreamidenes reduksjon til aminene er videre også gjennomførbar elektrolytisk. Amidene med formel XI kan fremstilles på vanlig måte fra de tilsvarende fenylpropionsyreklorider ved omsetning med aminer av formel X. After sn further embodiment of the method according to pwak% g) tson©an also reduce karofsnsnsyrøamldør with form«l 21, as sws$; axial, foffdøifodubjsuaøn using iifeiiuaaluigiaitjffl&ydrid organic solvents, such as ether, dioxane or tetrahydrofuran. Appropriately, the amide is added to the lithium aluminum hydride suspension in one of the aforementioned solvents, the reaction mixture is then allowed to boil for some time under reflux, it is then carefully split with water and worked up in the usual way by separating the organic from the inorganic components. The reduction of the carboxylic acid amides to the amines can also be carried out electrolytically. The amides of formula XI can be prepared in the usual way from the corresponding phenylpropionic acid chlorides by reaction with amines of formula X.

Fremgangsmåteproduktene kan som basiske forbindelser ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overføres i tilsvarende salter. Som uorganiske syrer kommer det eksempelvis i betraktning: halogen-hydrogensyrer som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre, såvel som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer skal det eksempelvis nevnes: eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glukonsyre, glykolsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, sitronsyre, acetursyre, oksyetansulfonsyre og etylendiamintetra-eddiksyre. As basic compounds, the process products can be transferred into corresponding salts by means of inorganic or organic acids. As inorganic acids, for example: halogenated hydrogen acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, as well as sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulphonic acid. As organic acids, examples should be mentioned: acetic acid, propionic acid, lactic acid, gluconic acid, glycolic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, oxyethanesulphonic acid and ethylenediaminetetraacetic acid.

Fremgangsmåteproduktene er verdifulle legemidler og har en meget god hjerte- og kretsløpsvirkning. Således fører f.eks. en administrering av l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-(m-metoksy-difenylpropyl-amino)-propanol(l} i forsøk på isolerte marsvinhjerter ifølge langendorff ved en engangs injeksjon på 5 y til en økning av coronar-gjennomstrømningen av samme størrelsesorden som den også oppnås ved administrering av 5 T*av den kJente forbindelse 1-fenyl-2-/~3<*>,3<*->difenylpropyl-(l')-amino7-propan. The procedure products are valuable medicines and have a very good cardiovascular and circulatory effect. Thus, e.g. an administration of l-(3',4'-dimethylphenyl)-2-(m-methoxy-diphenylpropyl-amino)-propanol(l} in experiments on isolated guinea pig hearts according to langendorff by a single injection of 5 y to an increase of coronary - the throughput of the same order of magnitude as is also achieved by administration of 5 T* of the known compound 1-phenyl-2-/~3<*>,3<*->diphenylpropyl-(1')-amino7-propane.

<F>ordelene ved de nye fremgangsmåteprodukter består imidlertid fremfor alt i at de ved siden av deres coronarkarutvidende virkning har en utpreget B-sympathicolytisk virkning, p-sympathicolytisk virksomme stoffer hemmer virkningen av adrenalin og isopropylnor adrenalin, som består i en økning av hjertefrekvensen og hjertets kontraksjonskraft. Adrenalin og isopropylnoradrenalin øker indirekte over den nevnte virkning, men også direkte hjertestoffsKlftet. En til egnet tidspunkt innsatt aktivering av det sympatiske nervesystem, hvorfor de to stoffer tjener som modeller, kan ved hjertet føre til oksygenmangel, spesielt når coronarkarene har innsnevringer, (ved forkalkning). En p-sympathicolytisk virkning beskytter hortet for slik sterk økning av stoffskiftet. , The advantages of the new method products, however, consist above all in that, in addition to their coronary artery widening effect, they have a pronounced B-sympathicolytic effect, p-sympathicolytically active substances inhibit the effect of adrenaline and isopropyl nor adrenaline, which consists in an increase in the heart rate and heart's force of contraction. Adrenaline and isopropyl norepinephrine indirectly increase the above-mentioned effect, but also directly increase cardiac output. An activation of the sympathetic nervous system initiated at an appropriate time, which is why the two substances serve as models, can lead to a lack of oxygen in the heart, especially when the coronary arteries have narrowings, (in case of calcification). A p-sympathicolytic effect protects the heart from such a strong increase in metabolism. ,

Således viser f.eks. l-(3' ,4'-dimetylf enyl )-2-(3"-m-metoksyfenyl-3"-fenylpropylamino)-propanol(l) på trachealkjeden ifølge Castille med 20 lf på 50 cm^ tyrodeoppløsning en nedsettelse av virkningen av 3 V isopropylnoradrenalin med ca. $ 0%. Sammenlignet hermed er det for å oppnå samme virkning av den kjente forbindelse l-fenyl-2-/<_>3<*>,3'-difenylpropyl-(l')-amino7~propan nødvendig med 500^/50 cm^ tyrodeoppløsning. Fremgangsmåt eprodukt ene har foruten hjerte- og kretsløpsvirkningen dessuten en gunstig blodtrykksenkning. Thus shows e.g. 1-(3',4'-dimethylphenyl)-2-(3"-m-methoxyphenyl-3"-phenylpropylamino)-propanol (1) on the tracheal chain according to Castille with 20 lf of 50 cm^ Tyrode solution a reduction of the effect of 3 V isopropyl norepinephrine with approx. $ 0%. Compared to this, in order to achieve the same effect of the known compound 1-phenyl-2-[_>3<*>,3'-diphenylpropyl-(1')-amino7-propane, 500^/50 cm^ of Tyrode solution is required . Procedure The product has, in addition to its cardiac and circulatory effects, also a beneficial blood pressure reduction.

Således senker f.eks. l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl(2" )-propylamino_7-propanol-(l )-hydroklorid på rotter, som har etnyrehøytrykk, blodtrykket sterkt og langvarig. Thus lowers e.g. 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-2-/~phenyl-pyridyl(2" )-propylamino_7-propanol-(1 )-hydrochloride on rats, which have renal hypertension, the blood pressure is severe and prolonged.

Det midlere blodtrykk utgjorde ved 11 rotter gjennomsnittlig I92 mm Hg. 2 timer etter den subkutane inngivning av 40 mg Ag av fremgangsmåteproduktet var blodtrykket sunket til 136 mm Hg, og 24 timer etter injeksjonen utgjorde det 168 mm Hg, hadde altså ennå ikke nådd utgangsverdien. The mean blood pressure in 11 rats averaged 192 mm Hg. 2 hours after the subcutaneous administration of 40 mg Ag of the process product, the blood pressure had dropped to 136 mm Hg, and 24 hours after the injection it was 168 mm Hg, thus not yet reaching the initial value.

Det samme fremgangsmåteprodukt viser dessuten en sterkt (3-sympathicolytisk virkning. Det viser f.eks. på trachealkjeden ifølge Castillo med bare 2,5 ^ på 50 cm"^ tyrodeoppløsning en nedsettelse av virkningen av 5|<*>isopropylnoradrenalin med ca. 50%. The same process product also shows a strong (3-sympathicolytic effect. It shows, for example, on the tracheal chain according to Castillo with only 2.5 ^ in 50 cm"^ thyrode solution a reduction of the effect of 5|<*>isopropyl norepinephrine by about 50 %.

På isolerte marsvinhjerter ifølge Langendorff nedsatte det samme fremgangsmåteprodukt ved permanent infusjon av 0,1 pr. minutt den ved 0,1 f isopropylnoradrenalin bevirkede økning av hjertefrekvensen med en tredjedel. På marsvinhjerter ifølge Langendorff ble ved 15 ^ av fremgangsmåteproduktet coronargjennom-strømningen øket tydelig. On isolated guinea pig hearts, according to Langendorff, the same procedure reduced the product by permanent infusion of 0.1 per minute that at 0.1 f isopropyl norepinephrine caused an increase in the heart rate by one third. On guinea pig hearts according to Langendorff, at 15% of the process product, the coronary flow was clearly increased.

Ved kombinasjonen av de tre nevnte virkninger utmerker fremgangsmåt eprodukt ene seg ved spesielle fordeler overfor tidligere kjente forbindelser. Fremgangsmåteproduktene er spesielt gunstige til behandling av hypertoni, •' for nettopp ved hypertonikere er en hjertekranskarutvidende virkning av fordel, da hjertet av høytrfykks-syke har en sterk forhøyet muskelmasse som må ernæres. Dessuten tenderer nyperxoniKeren i-ix ariierisKierose av njerceicransKarene, hvis følger eventuelt kan kompenseres med en utvidelse av de små ikke-forlalkede kar. In the combination of the three aforementioned effects, the eproduct method is distinguished by special advantages over previously known compounds. The process products are particularly beneficial for the treatment of hypertension, because precisely in hypertensive patients a cardiac coronary dilating effect is advantageous, as the heart of a hypertensive patient has a greatly increased muscle mass which must be nourished. Moreover, the neoperxoniKer tends i-ix ariierisKierosis of the njerceicransVessels, the consequences of which can possibly be compensated by an expansion of the small non-perlaced vessels.

Eksempel 1. Example 1.

i- ( V ,4*-dimetylf enyl )-2-/~3", 3"-dif enylpropyl-(1" )-amino7"-etanol(1 )-hydroklorid. i-( V ,4*-dimethylphenyl )-2-/~3", 3"-diphenylpropyl-(1" )-amino7"-ethanol(1 )-hydrochloride.

H»5 6 (3»3-difenylpropylaminometyl)-(3' ,4*-dimetylfenyl)-keton suspenderes i isopropanol, oppløses ved tilsetninger av 32 crn-^ l-n HC1 og suges med kull gjennom et klaresjikt. Deretter rystes med palladium og hydrogen. Oppløsningen inndampes i vakuum til tørrhet, residuet oppløses i litt absolutt alkohol og blandes med eter. Etter noen timer krystalliserer hydrokloridet ut. Etter ora-krystallisering fra absolutt alkohol/eter fåes 6,8 g l-(3,,4'-dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenylpropyl(1")-amino7-etanol(l)-hydroklorid med sm.p. 134 - 135°C. H»5 6 (3»3-diphenylpropylaminomethyl)-(3',4*-dimethylphenyl)-ketone is suspended in isopropanol, dissolved by additions of 32 crn-^ l-n HCl and sucked with charcoal through a clear bed. Then shake with palladium and hydrogen. The solution is evaporated in vacuo to dryness, the residue is dissolved in a little absolute alcohol and mixed with ether. After a few hours, the hydrochloride crystallizes out. After crystallization from absolute alcohol/ether, 6.8 g of 1-(3,4'-dimethylphenyl)-2-[3,3''-diphenylpropyl(1")-amino7-ethanol(1)-hydrochloride are obtained with m.p. 134 - 135°C.

Utgangsstoffet ble fremstilt idet 42,2 g difenylpropylaminThe starting material was prepared as 42.2 g of diphenylpropylamine

ble oppløst i 100 ml benzol. 18,2 g (3,4-dimetylfenyl)-(klormetyl)-keton tilsettes idet blandingen oppvarmer seg etterhvert til 45°C. Oppløsningen hensettes natten over, oppvarmes deretter i l/2 time, avkjøles, blandes med eter og suges fra utfelt i difenylpropylamin-hydroklorid. was dissolved in 100 ml of benzene. 18.2 g of (3,4-dimethylphenyl)-(chloromethyl)-ketone are added as the mixture gradually heats up to 45°C. The solution is allowed to stand overnight, then heated for 1/2 hour, cooled, mixed with ether and sucked from the precipitate in diphenylpropylamine hydrochloride.

Til filtratet settes en oppløsning av 15 g maleinsyre i 200 cm^ alkohol. Det dannede maleinat av (3,3_difenyl-propylaminometyl)-(3',4'-dimetylfenyl)-keton suges fra, vaskes med noe alkohol, tørkes og rystes deretter med sodaoppløsning og eter. Den eteriske fase tørkes med KgCO^, eteren fjernes og basen digereres med petroleter og suges fra. A solution of 15 g of maleic acid in 200 cm^ of alcohol is added to the filtrate. The formed maleate of (3,3_diphenyl-propylaminomethyl)-(3',4'-dimethylphenyl)-ketone is suctioned off, washed with some alcohol, dried and then shaken with soda solution and ether. The ethereal phase is dried with KgCO^, the ether is removed and the base is digested with petroleum ether and suctioned off.

Eksempel 2. i-(3*.4'-dimetylfenyl)-2-Z~3",3"-difenylpropyl(1N)-amino7-propanol(l)-hydroklorid. 53g l-(3<*>,4'-dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenylpropyl(l")-amino7-propanon(l)-hydroklorid rystes i alkohol ved ^ 0°Q med palladium og hydrogen. Den alkoholiske oppløsning inndampes, filtreres og blandes med eter. Etter frafiltrering, vasking med aceton og eter og tørkning fåes 41,7 g 1-(3',4'-dimetylfenyl)-2-/23<»>,3"-difenyl-propyl(l")-amino7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 213 - 214°C. Example 2. i-(3*,4'-dimethylphenyl)-2-Z~3",3"-diphenylpropyl(1N)-amino7-propanol(1)-hydrochloride. 53 g of 1-(3<*>,4'-dimethylphenyl)-2-/~3",3"-diphenylpropyl(l")-amino7-propanone(l)-hydrochloride are shaken in alcohol at ^ 0°Q with palladium and hydrogen. The alcoholic solution is evaporated, filtered and mixed with ether. After filtering off, washing with acetone and ether and drying, 41.7 g of 1-(3',4'-dimethylphenyl)-2-[23<»>,3" are obtained -diphenyl-propyl(l")-amino7-propanol(l)-hydrochloride of m.p. 213 - 214°C.

Det som utgangsstoff anvendte l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-Z~3" ,3"-difenylpropyl(l" )-amino_7-propanon(l )-hydroklorid fremstilles på følgende måte. 32,4 g (3»4-dimetylfenyl)-etylketon oppløses i 100 cm<3>CH2C12og tildryppes 10 cm^ brom ved 20°C. Deretter tilsettes 50 cm^ benzol og 84,4 g 3»3-difenyl-propylamin og blandingen omrøres i 5 timer. Det utfelte difenylamin-hydrobromid suges fra. Filtratet vaskes flere ganger, rystes deretter med 105 cm^ 2-n HC1, idet det utskiller seg det hvite hydroklorid. The 1-(3',4'-dimethylphenyl)-2-Z~3",3"-diphenylpropyl(l")-amino_7-propanone(l)-hydrochloride used as starting material is prepared in the following manner. 32.4 g ( 3,4-dimethylphenyl)-ethyl ketone is dissolved in 100 cm<3>CH2C12 and 10 cm^ of bromine is added dropwise at 20° C. Then 50 cm^ of benzene and 84.4 g of 3,3-diphenyl-propylamine are added and the mixture is stirred for 5 hours The precipitated diphenylamine hydrobromide is suctioned off. The filtrate is washed several times, then shaken with 105 cm^ 2-n HCl, the white hydrochloride separating.

Eksempel 3. l-(3* 4'-dimetylf enyl)-2-/~3"-m-metoksyfenyl-3f»-fenyl-propyl(l" )- aminoz - propanol ( 1 )- hydroklorid . 7 g 1-(3<*>,4'-dimetylfenyl)-2-(3"-m-metoksyfenyl-3"-fenyl-propylamino)-propanon(l)-hydroklorid med sm.p. 190 - 192°C rystes med palladium og hydrogen ved 40 - 50°C«Man får 5»4g l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-(3"-m-metoksyfenyl-3"-fenyl-propylamino)-propanol(l)-hydroklorid med sm.p. 183 - l84°C. Example 3. 1-(3*4'-dimethylphenyl)-2-[3''-m-methoxyphenyl-3''-phenyl-propyl(1'')-aminoz-propanol (1)-hydrochloride. 7 g of 1-(3<*>,4'-dimethylphenyl)-2-(3"-m-methoxyphenyl-3"-phenyl-propylamino)-propanone(1)-hydrochloride with m.p. 190 - 192°C, shaking with palladium and hydrogen at 40 - 50°C« 5»4g of 1-(3',4'-dimethylphenyl)-2-(3"-m-methoxyphenyl-3"-phenyl-propylamino) are obtained )-propanol(l)-hydrochloride with m.p. 183 - 184°C.

Utgangsstoffet fåes tilsvarende eksempel 2 ved bromering av 8,1 g 3,4-dimetylfenyl-etylketon og etterfølgende omsetning med The starting material is obtained similarly to example 2 by bromination of 8.1 g of 3,4-dimethylphenyl-ethyl ketone and subsequent reaction with

24,i g 3-m-metoksy-fenyi-3-fenyi-Propyianiin'24.i g 3-m-Methoxy-phenyl-3-phenyl-Propyaniin'

Eksempel 4. Example 4.

l-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanold )- hydroklorid. 1-(3<*>,4<*->dimethylphenyl)-2-/~phenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol)-hydrochloride.

7,1 g p-fenyl-p-pyridyl-(2)-propionaldehyd og 6,0 g l-(3<»>4<*>dimetylfenyl)-2-aminopropanol(l) (sm.p. 90°C) (fremstilt ved bromering av 3»4-dimetylpropiofenon, omsetning av den dannede brom-forbindelse med benzylamin, og etterfølgende katalytisk hydrering), oppløses sammen i 30 c m benzol, idet oppløsningen oppvarmer seg svakt. Benzolen avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i metanol og 1 g natriumborhydrid innføres i småporsjoner idet det inntrer en Uvlig reaksjon. Man hensetter i ca. 15 min., surgjør med fortynnet saltsyre og avdestillerer metanol i vakuum. Residuet rystes med fortynnes natronlut og eter. Den eteriske fase skilles fra, tørkes med kaliumkarbonat og eteren avdestilleres. Residuet oppløses med litt metanol og l-n saltsyre tilsettes. Etter oppløsningsmidlets avdestillering omkrystalliseres residuet fra aceton/eter. Det fåes 9,5 g l-(3',4,-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl(2")-propylamino7-propanol(l)-hydroklorid med sm.p. 196 - 197°C. 7.1 g of p-phenyl-p-pyridyl-(2)-propionaldehyde and 6.0 g of 1-(3<»>4<*>dimethylphenyl)-2-aminopropanol(l) (m.p. 90°C ) (prepared by bromination of 3'4-dimethylpropiophenone, reaction of the bromine compound formed with benzylamine, and subsequent catalytic hydrogenation), are dissolved together in 30 c m of benzene, the solution being slightly heated. The benzene is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in methanol and 1 g of sodium borohydride is introduced in small portions as a reaction occurs. Provision is made for approx. 15 min., acidify with dilute hydrochloric acid and distill off methanol in vacuum. The residue is shaken with dilute caustic soda and ether. The ethereal phase is separated, dried with potassium carbonate and the ether is distilled off. The residue is dissolved with a little methanol and 1-1 hydrochloric acid is added. After the solvent has been distilled off, the residue is recrystallized from acetone/ether. 9.5 g of 1-(3',4,-dimethylphenyl)-2-[phenyl-pyridyl(2")-propylamino-7-propanol(1)-hydrochloride with a melting point of 196-197°C are obtained.

Eksempel 5.Example 5.

47,6 g l-(3',4*-dimetylf enyl )-2-/~Y«-f enyl-^-pyridyl-(2w )-propylamino7-l-benzyloksy-propan (hydroklorid sm.p. l67-l68°C) 47.6 g of 1-(3',4*-dimethylphenyl)-2-[Y'-phenyl-^-pyridyl-(2w)-propylamino7-1-benzyloxy-propane (hydrochloride m.p. 167- l68°C)

rystes i isopropanol i saltsur oppløsning med palladium ved værelsetemperatur med hydrogen og avbenzyleres. Etter oppløsningens inndampning og omkrystallisering fra aceton/eter får man 18,2 g l-(3* ,4,-dimetylfenyl)-2-/^-fenyl-^'-pyridyl(2n)-propylaminp7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 196-197°C. shaken in isopropanol in hydrochloric acid solution with palladium at room temperature with hydrogen and debenzylated. After evaporation of the solution and recrystallization from acetone/ether, 18.2 g of 1-(3*,4,-dimethylphenyl)-2-/^-phenyl-^'-pyridyl(2n)-propylamine p7-propanol(1)-hydrochloride are obtained of sm.p. 196-197°C.

Det som utgangsstoff anvendte l-(3f ,4«-dimetyl)-2-/ ^-fenyl-U*-pyridyl-(2<n>)-propylamino7-l-benzyloksy-propan fremstilles på følgende måte: 0,2 mol 3»4-dimetylfenylaceton bromeres i metylenklorid med brom, oppløses deretter i 100 cm^ toluol og omsettes med en oppløsning av 0,22 mol natrium i 100 cm^ benzylalkohol ved 25°C. Etter henstand natten over ved værelsetemperatur blandes med eter, det dannede natriumbromid frasuges og vaskes med eter. Etter filtratets og vaskevæskens inndampning får man 36 g l-benzyloksy-l-(3,4-dimetylfenyl)-aceton av kokepunktg q2 140 - 145°C«The 1-(3f,4'-dimethyl)-2-β-phenyl-1*-pyridyl-(2<n>)-propylamino7-1-benzyloxy-propane used as starting material is prepared in the following way: 0.2 mol 3»4-Dimethylphenylacetone is brominated in methylene chloride with bromine, then dissolved in 100 cm^ of toluene and reacted with a solution of 0.22 mole of sodium in 100 cm^ of benzyl alcohol at 25°C. After standing overnight at room temperature, it is mixed with ether, the sodium bromide formed is sucked off and washed with ether. After evaporation of the filtrate and washing liquid, 36 g of 1-benzyloxy-1-(3,4-dimethylphenyl)-acetone of boiling point g2 140 - 145°C are obtained.

28 g av denne forbindelse oppvarmes i 150 cm^ toluol med28 g of this compound are heated in 150 cm^ of toluene with

21,2 g ^f-f enyl-f-pyridyl-(2 )-propylamin i 2 til 3 timer på vann-utskiller. Benzol-oppløsningen inndampes og man får den dannede Schiffske base, som opptas i 100 cm^ metanol og reduseres med 2 g natriumborhydrid, idet det oppstår 47»6 g l-(3<f>,4'-dimetyl)-2-/"y-fenyl- ^-pyridyl-(2" )-propylamino7-l-benzyloksy-propan. Eksempel 6. 12 g l-(3»,4*-dimetylf enyl )-2-/~f-fenyl- )f-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol-(l)-acetat forsåpes ved behandling med vandig-alkoholisk natronlut og omsettes deretter med metanolisk saltsyre, idet det oppstår 8,3 g l-(3f,4*-dimetylfenyl)-2-/~y -fenyl- f-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 196-197°C. 21.2 g of β-phenyl-f-pyridyl-(2)-propylamine for 2 to 3 hours on a water separator. The benzene solution is evaporated and the formed Schiff's base is obtained, which is taken up in 100 cm3 of methanol and reduced with 2 g of sodium borohydride, resulting in 47.6 g of 1-(3<f>,4'-dimethyl)-2-/ "γ-Phenyl-β-pyridyl-(2")-propylamino-7-1-benzyloxy-propane. Example 6. 12 g of 1-(3,4*-dimethylphenyl)-2-[f-phenyl-)f-pyridyl-(2")-propylamino-7-propanol-(1)-acetate is saponified by treatment with aqueous -alcoholic caustic soda and then reacted with methanolic hydrochloric acid, resulting in 8.3 g of l-(3f,4*-dimethylphenyl)-2-/~y -phenyl-f-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol (l )-hydrochloride of m.p. 196-197°C.

Det som utgangsprodukt anvendte l-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/~ )f-fenyl-}f-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol-(l)-acetat fremstilles på følgende måte. The 1-(3<*>,4<*->dimethylphenyl)-2-/~ )f-phenyl-}f-pyridyl-(2")-propylamino-7-propanol-(1)-acetate used as starting product is prepared on the following way.

0,19 mol 3»4-dimetylfenylaceton bromeres i metylenklorid med brom. Oppløsningen inndampes i vakuum, residuet oppløses i 10 cm^ etanol og oppvarmes i 4 timer med en oppløsning av 0,5 mol kalium-acetat i 150 cm^ etanol under tilbakeløp. Etter frafiltrering fra utskilt kaliumbromid inndampes filtratet til 100 crn-^ og hiles ut i 1 liter vann. Den utfelte olje opptas i eter, oppløsningen tørkes. Etter fjerning av oppløsningsmidlet og destillering av residuet i vakuum fåes 25,5 g 1-acetoksy-l-(314'-dimetylfenyl)-aceton med kokepunktQQ^98 - 100°C. 0.19 mol of 3»4-dimethylphenylacetone is brominated in methylene chloride with bromine. The solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 10 cm^ of ethanol and heated for 4 hours with a solution of 0.5 mol of potassium acetate in 150 cm^ of ethanol under reflux. After filtration from separated potassium bromide, the filtrate is evaporated to 100 crn-^ and extracted in 1 liter of water. The precipitated oil is taken up in ether, the solution is dried. After removal of the solvent and distillation of the residue in vacuo, 25.5 g of 1-acetoxy-1-(314'-dimethylphenyl)-acetone with a boiling point QQ^98 - 100°C are obtained.

10,6 g Y*-f enyl-)p-pyridyl-(2 )-propylamin av kokepunktn P10.6 g Y*-phenyl-)p-pyridyl-(2)-propylamine of boiling point P

143 - l46°C og 11 g 1-acetoksy-l-(3',4<*->dimetylfenyl)-aceton opp-løses i 100 crn-^ benzol, idet oppløsningen oppvarmer seg svakt. Benzolet fjernet i vakuum, residuet oppløses i metanol og 4 g natriumborhydrid innføres i småporsjoner. Etter ca. 15 minutter surgjøres med fortynnet saltsyre og metanolen avdestilleres i vakuum, idet det fremkommer 1-(3* ,4*-dimetylfenyl)-2-/~)p-fenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol-(l)-acetat. 143 - 146°C and 11 g of 1-acetoxy-1-(3',4<*->dimethylphenyl)-acetone are dissolved in 100 crn-^ benzene, the solution heating up slightly. The benzene is removed in vacuo, the residue is dissolved in methanol and 4 g of sodium borohydride are introduced in small portions. After approx. 15 minutes is acidified with dilute hydrochloric acid and the methanol is distilled off in a vacuum, resulting in 1-(3*,4*-dimethylphenyl)-2-/~)p-phenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol-(1) -acetate.

Eksempel 7.Example 7.

8 g l-hydroksy-l-(3<f>,4'-dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenyl- propenyl-(l"j7-aminopropan hydreres i nærvær av palladium som katalysator og etanol som oppløsningsmiddel. Etter avsluttet omsetning filtreres reaksjonsblandingen, inndampes og det oljeaktige residuet overføres ved tilsetning av fortynnet saltsyre til l-(3'»4''-dimetylfenyl )-2-/~3" , 3"-°^ enyl-propyl-(l" )-amino7-propanol(l )-hydroklorid som etter omkrystallisering fra aceton/eter smelter ved 213 - 214°C. Utbytte 6,8 g. 8 g of 1-hydroxy-1-(3<f>,4'-dimethylphenyl)-2-/~3",3"-diphenylpropenyl-(1"j7-aminopropane) are hydrogenated in the presence of palladium as catalyst and ethanol as solvent. After completion of the reaction, the reaction mixture is filtered, evaporated and the oily residue is transferred by the addition of dilute hydrochloric acid to 1-(3'»4''-dimethylphenyl )-2-/~3" , 3"-°^ enyl-propyl-( 1" )-amino7-propanol(1 )-hydrochloride which after recrystallization from acetone/ether melts at 213 - 214°C. Yield 6.8 g.

Utgangsstoffet fremstilles idet 10,4g P.6-difenylakrolein (fremstilt ifølge J. Am. Soc. 77, 3253 (1955)) og 8,95 g l<->(3,,4f<->dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-aminopropan oppløses i 100 cm^ benzol, idet oppløsningen oppvarmes svakt. Benzolet avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i metanol og natriumborhydrid innføres i små por-sjoner, idet det inntrer en livlig reaksjon. Etter ca. 20 min. sur-gjøres det med fortynnet saltsyre, og metanol fjernes i vakuum. Eksempel 8. The starting material is prepared in that 10.4 g of P,6-diphenylacrolein (prepared according to J. Am. Soc. 77, 3253 (1955)) and 8.95 g of l<->(3,,4f<->dimethylphenyl)-1-hydroxy- 2-Aminopropane is dissolved in 100 cm^ of benzene, the solution being heated slightly. The benzene is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in methanol and sodium borohydride is introduced in small portions, as a lively reaction occurs. After approx. 20 min. it is acidified with dilute hydrochloric acid, and methanol is removed in vacuo. Example 8.

9,9 g y~fenyl-Y_pyridyl-(2 )-propylamin (kokepunktg 29.9 g of γ-phenyl-γ-pyridyl-(2 )-propylamine (boiling point g 2

143 - 146°C) og 8,9 g 1-(3,4-dimetylfenyl)-l-hydroksy-aceton (fremstilt fra l-benzyloksy-l-(3j4-dimetylfenyl)-aceton ved av-benzylering i metanoloppløsning med hydrogen/palladium ved værelsetemperatur i teoretisk utbytte, sm.p. etter omkrystallisering fra cykloheksan 99~100°C) oppløses sammen i 50 cm^ benzol, idet opp-løsningen oppvarmer seg svakt. Benzolen avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i metanol og natriumborhydrid innføres i små por-sjoner, idet det inntrer en livlig reaksjon. Man hensetter i ca. 20 min., surgjør med fortynnet saltsyre og avdestillerer metanol i vakuum. Residuet rystes med fortynnet natronlut og eter. Den eteriske fase adskilles, tørkes med kaliumkarbonat og eteren avdestilleres. Residuet oppløses i litt metanol og tilsettes l-n saltsyre. Etter oppløsningsmidlet avdestillering og residuets omkrystallisering fra aceton/eter fåes 11,3 g l-(3<*>,4'-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol(l)-hydroklorid med sm.p. I96 - 197°C. 143 - 146°C) and 8.9 g of 1-(3,4-dimethylphenyl)-1-hydroxy-acetone (prepared from 1-benzyloxy-1-(3,4-dimethylphenyl)-acetone by de-benzylation in methanol solution with hydrogen /palladium at room temperature in theoretical yield, m.p. after recrystallization from cyclohexane 99~100°C) are dissolved together in 50 cm^ of benzene, the solution heating slightly. The benzene is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in methanol and sodium borohydride is introduced in small portions, as a lively reaction occurs. Provision is made for approx. 20 min., acidify with dilute hydrochloric acid and distill off methanol in vacuum. The residue is shaken with dilute caustic soda and ether. The ethereal phase is separated, dried with potassium carbonate and the ether is distilled off. The residue is dissolved in a little methanol and 1-n hydrochloric acid is added. After distilling off the solvent and recrystallization of the residue from acetone/ether, 11.3 g of 1-(3<*>,4'-dimethylphenyl)-2-/~phenyl-pyridyl-(2")-propylamino7-propanol(1)-hydrochloride are obtained with mp 196 - 197°C.

Eksempel 9.Example 9.

En blanding av 7,4 g 1-(3',4'-dimetylfenyl)-etylenoksyd (fremstilt ifølge Beilsteins Handbuch der Chemie, 4« opplag, A mixture of 7.4 g of 1-(3',4'-dimethylphenyl)-ethylene oxide (prepared according to Beilstein's Handbuch der Chemie, 4th edition,

bind XVII, I. 23, kokepunkt10105 - 108°C) og 10,6 g )f -difenylpropylamin oppvarmes i 100 cm^ etanol i 4 timer under tilbakeløp. Etter avsluttet reaksjon inndampes oppløsningen og blandes med l-n saltsyre. Etter avdestillering av resterende oppløsningsmiddel og volume XVII, I. 23, boiling point 10105 - 108°C) and 10.6 g of )f-diphenylpropylamine are heated in 100 cm^ of ethanol for 4 hours under reflux. After completion of the reaction, the solution is evaporated and mixed with 1-n hydrochloric acid. After distilling off the remaining solvent and

residuets omkrystallisering fra absolutt alkohol/eter fåes 5»6 g 1-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/"3",3<»->difenylpropyl(l")-amino/-etanol(1)-hydroklorid med sm.p. 134 - 135°C. Recrystallization of the residue from absolute alcohol/ether yields 5.6 g of 1-(3<*>,4<*->dimethylphenyl)-2-/"3,3<"->diphenylpropyl(1")-amino/-ethanol (1)-hydrochloride with m.p. 134 - 135°C.

Eksempel 10.Example 10.

76 g l-(3<«>^<«->dimetylfenyl)-2-/~3",3"-difenyl-l'»<->ketopropyl (1")-amino7-propanol(l) oppløses i 1 liter tetrahydrofuran og hydreres med 7,6 g litiumaluminiumhydrid. Oppløsningsmidlet avdestilleres, residuet oppløses i metanol og tilsettes l-n saltsyre. Etter oppløsningsmidlets avdestillering og omkrystallisering fra aceton/eter fåes. 42,7 g 1-(3* ,4*-dimetylfenyl)-2-/~3'»,3»-difenyl-propyKl" )-amino7-propanol(l)-hydroklorid av sm.p. 213 - 214°C. 76 g of 1-(3<«>^<«->dimethylphenyl)-2-/~3",3"-diphenyl-1'»<->ketopropyl (1")-amino7-propanol (l) are dissolved in 1 liter of tetrahydrofuran and hydrated with 7.6 g of lithium aluminum hydride. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in methanol and 1-n hydrochloric acid is added. After the solvent has been distilled off and recrystallized from acetone/ether, 42.7 g of 1-(3*,4*-dimethylphenyl)- 2-[3'»,3»-diphenyl-propylKl" )-amino7-propanol(1)-hydrochloride of m.p. 213 - 214°C.

Utgangsproduktet fåes på følgende måte:The starting product is obtained in the following way:

49 g T»tt-difenylpropionylklorid av kokepunkt2Q197 - 200°C oppløses i 250 cm^ benzol og settes til en suspensjon av 72 g 1-(3'»4'-dimetylfenyl)-l-hydroksy-2-aminopropyn i 400 cmJ o benzol. Det oppstår en tykk utfelling. Etter 2 timer frasuges, filterkaken utkokes 2 ganger med benzol og benzoloppløsningen avdestilleres. Residuet gir etter omkrystallisering fra benzol fS g 1-(3'i4,_ dimetylfenyl )-2-/~3",3"-difenyl-l"-ketopropyl(1")-amino7-propanol(1). Eksempel 11. 5 g 1-(3',4*-dimetylf enyl )-2-/~y -f enyl- fc-pyridyl-21»-propylamino7-l-metoksy-propan oppvarmes med 20 g pyridin-hydrobromid i 5 minutter ved 210°C. Etter avkjøling tilsetter man fortynnet natriumkarbonatoppløsning i overskudd og utetrer blandingen. Etter tørking og avdestillering av eteren overføres residuet med fortynnet HC1 til l-(3',4'-dimetylf enyl )-2-/~j>-f enyl-^-pyridyl-(2» )-propyl-amino7-propanol(l).HCl, som etter omkrystallisering fra aceton/eter smelter ved I96 - 197°C. 49 g of T»tt-diphenylpropionyl chloride of boiling point 2Q197 - 200°C are dissolved in 250 cm^ of benzene and added to a suspension of 72 g of 1-(3'»4'-dimethylphenyl)-1-hydroxy-2-aminopropyne in 400 cmJ o benzene. A thick precipitate forms. After 2 hours, aspirate off, the filter cake is boiled twice with benzene and the benzene solution is distilled off. The residue gives after recrystallization from benzol fS g 1-(3'i4,_dimethylphenyl)-2-/~3",3"-diphenyl-1"-ketopropyl(1")-amino7-propanol (1). Example 11. 5 g of 1-(3',4*-dimethylphenyl)-2-[[y]-phenyl-f-pyridyl-21'-propylamino7-1-methoxy-propane is heated with 20 g of pyridine hydrobromide in 5 minutes at 210°C. After cooling, dilute sodium carbonate solution is added in excess and the mixture is titrated. After drying and distilling off the ether, the residue is transferred with dilute HCl to 1-(3',4'-dimethylphenyl)-2-[j>-phenyl-^-pyridyl-(2" )-propyl-amino-7-propanol( l).HCl, which after recrystallization from acetone/ether melts at 196 - 197°C.

Sammenligningsforsøk.Comparison experiment.

Av de i det. norske patent nr. 101.447 oppførte forbindelser ble forbindelsen ifølge eksempel 4 undersøkt på dens p-sympatikolytiske virkning sammenlignet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppført i eksempel 4* Of those in it. Norwegian patent no. 101,447 listed compounds, the compound according to example 4 was examined for its β-sympatholytic effect compared to the compounds according to the invention listed in example 4*

Den p-sympatikolytiske virkning ble prøvet på den isolerte marsvintrakeakjede ifølge Castille og de Beer. Karets volum hvori trakeakjeden ble suspendert, utgjorde 50 crn^. I dette væskevolum ble preparatet fyllt i. Trakeakjeden ble kontrahert med karbaminoyl-cholin. Det ble undersøkt hvilken dose av preparatet nedsatte isopropylnoradrenalins (INA) avslappende virkning med ca. 50%. Dosen The β-sympatholytic effect was tested on the isolated guinea pig tracheal chain according to Castille and de Beer. The volume of the vessel in which the tracheal chain was suspended was 50 crn^. In this liquid volume, the preparation was filled in. The tracheal chain was contracted with carbaminoyl-choline. It was investigated which dose of the preparation reduced the relaxing effect of isopropyl noradrenaline (INA) by approx. 50%. The dose

er angitt i ^ pr. ml.is indicated in ^ per ml.

1) Eksempel 4 fra norsk patent nr. 101.447* 1) Example 4 from Norwegian patent no. 101,447*

2-(1<1>1'-difenylpropyl-(3<»>)-amino)-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propan, 2-(1<1>1'-diphenylpropyl-(3<»>)-amino)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propane,

1 tf/ml nedsatte virkningen av 0,06^/ml INA med 21%1 tf/ml decreased the effect of 0.06^/ml INA by 21%

10 tf/ml nedsatte virkningen av 0,06^/ml INA med 27%10 tf/ml reduced the effect of 0.06^/ml INA by 27%

Også i høye doser var altså preparatets virkning liten.Even in high doses, the effect of the preparation was small.

2) Eksempel 4 ifølge oppfinnelsen. l-(3<*>,4,-dimetylfenyl)-2-/~fenyl-pyridyl-(2<H>)-propylamino7-propanol-(l). 2) Example 4 according to the invention. 1-(3<*>,4,-Dimethylphenyl)-2-/~phenyl-pyridyl-(2<H>)-propylamino-7-propanol-(1).

0,1 £/ml nedsatte virkningen av 0,06 y/ml INA med 40%.0.1 £/ml reduced the effect of 0.06 µg/ml INA by 40%.

0,3 tø/ml nedsatte virkningen av 0,06 y/ml INA med 67%.0.3 twe/ml reduced the effect of 0.06 y/ml INA by 67%.

0,5 tf/ml nedsatte virkningen av 0,06Y/ml INA med 78%.0.5 tf/ml reduced the effect of 0.06Y/ml INA by 78%.

Preparatet er altså vesentlig sterkere B-sympatikolytiskThe preparation is thus significantly stronger B-sympatholytic

virksomt enn ovennevnte stoffer.more effective than the above-mentioned substances.

3) Eksempel 1 ifølge oppfinnelsen. 3) Example 1 according to the invention.

1-(3<*>,4<*->dimetylfenyl)-2-/~3",2"-difenylpropyl-(1")-amino7-etanol(1). 1-(3<*>,4<*->dimethylphenyl)-2-/~3",2"-diphenylpropyl-(1")-amino7-ethanol (1).

2 " tfml nedsatte virkningen av 0,06f/ml INA med 50%. 2 "tfml decreased the effect of 0.06f/ml INA by 50%.

Claims

Process for the preparation of phenylpropylamine derivatives with cardiac and circulatory action and of the general formula I

wherein R^ denotes a phenyl, methoxyphenyl or pyridyl(2) residue, Rg means hydrogen or a methyl group, R^ and R^ mean alkyl groups with a maximum of 4 carbon atoms, as well as their salts, characterized by either) reducing compounds with the general formula II

wherein R means hydrogen or the benzyl group, and R^ to R^ have the meanings mentioned above, or b) treats compounds of the general 'formula III

in which R to R^ have the meanings given above, and R^ means an alkyl or benzyl residue, with ether-cleaving agents or hydrogenates catalytically, or c) saponifies alkaline or acidic compounds of the general formula IV

wherein R to R^ have the meanings given above, and Ac means an acyl residue, or d) catalytically hydrogenates compounds of the general formula V

wherein R to R^ have the meanings given above, and I means an oxygen atom or the group

or e) either reacts compounds of the general formula VI in which R-^ has the" above stated meaning •, with ethylene oxides of the general formula VII

in which R 8 to R 1 have the meanings given above, or react with compounds of the general formula VIII

in which R 2 to R 3 have the meanings given above, and simultaneously or subsequently reduces, or f) condenses phenylpropionaldehydes of the general formula IX

wherein R 1 has the meaning given above, with compounds of the general formula X

wherein X, and Rg to R^ have the meanings given above, and reduces simultaneously or afterwards, or g) reduces compounds of the general formula XI

wherein X and R to R^ are as defined above, with complex metal hydrides, and in all methods subsequently cleaves off any N-benzyl group present, and optionally transfers the basic compounds formed by treatment with inorganic or organic acids in their salts. Cited publications: Norwegian patent no. 101,447 (12q-l/01)