DE68921132T2 - Verzweigte Alkyl-Ester von 2-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzoesäure, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als spasmolytische Mittel. - Google Patents

Verzweigte Alkyl-Ester von 2-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzoesäure, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als spasmolytische Mittel.

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    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Isopropyl-2-(4-(2-piperidin-ethoxy)benzoyl]-benzoesäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als krampflösende Substanz in Arzneimitteln.
  • Ester einer 2-(4-Piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoesäuze der Formel I (R&sub1; = Niederalkyl) werden in dem U.S. Patent 2,681,340 als antispasmodische Substanzen beschrieben, wobei die Bedeutung von R&sub1; als Niederalkylgruppe sehr eingeschränkt definiert ist. In der genannten Definition umfaßt R&sub1; zwar Niederalkylgruppen, doch die Beschreibung erläutert nur die Herstellung von geradkettigen Methyl-, Ethyl- und n-Butylestern, und in den Ansprüchen werden als besondere Verbindungen nur die Methyl- und Ethylester als die Verbindungen der Wahl aufgeführt.
  • Bislang sind keine verzweigten Ester der Formel I bekannt. Pitofenon (Formel II)
  • ist eine repräsentative Verbindung der in dem vorgenannten U.S. Patent 2,681,340 beschriebenen Serie und wird alleine oder in Kombination mit Metamizol in antispasmodischen Zubereitungen wie Baralgan eingesetzt. Bei intravenöser Verabreichung zeigt Pitofenon eine starke antispasmodische Wirksamkeit. Wenn es jedoch oral verabfolgt wird, ist die Wirksamkeit beträchtlich reduziert, was auf die rasche Metabolisierung des Methylesters in die entsprechende Säure zurückgeführt wird.
  • Es wäre äußerst vorteilhaft, über eine oral wirksame antispasmodische Zubereitung zu verfügen.
  • Diese Erfindung beschreibt ein neues verzweigtes Alkylesterisopropyl-2-(4-(2-piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoat, das überraschenderweise nicht nur ein stärkerer spasmoltytischer Wirkstoff ist als Pitofenon und die Verbindungen der in U.S. Patent 2,681,340 beschriebenen Klasse, sondern auch beständiger gegenüber Hydrolyse durch Enzyme, länger wirksam und metabolisch beständiger ist, wenn es Säugetieren enteral oder parenteral verabreicht wird. Diese Eigenschaften tragen dazu bei, daß sich die erfindungsgemäße Verbindung besonders für Arzneimittel eignet, die oral als spasmoltytische Wirkstoffe verabreicht werden können.
  • Diese Erfindung betrifft die mit Formel III dargestellte Verbindung
  • und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Formel III. Eine solche Verbindung kann mit verschiedenen Verfahren erhalten werden.
  • So kann beispielsweise eine Carboxylsäure der Formel IV (R=H) mit bekannten Verfahren an der Carboxylgruppe derivatisiert werden (E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W. McOmie, Hrsg.), S. 183, Plenum Press, London (1973) und E. Haslam, Tetrahedron, 1980, 36, 2409 sowie dort zitierte Literatur], und der resultierende Phenolester der Formel IV
  • in welcher R für die Formel V
  • steht, kann mit einem 2-Piperidinethyl-Derivat behandelt werden, das eine güte Abgangs-Gruppe trägt, oder mit dessen entsprechendem Salz, beispielsweise einem 2-Piperidinethylhalogenid, z.B. 2-Piperidinethylchlorid oder 2-Piperidinethylchloridhydrochlorid, in Gegenwart einer Base, um die erfindungsgernäße Verbindung der Formel III zu erhalten.
  • Alternativ kann eine Säure der Formel VI
  • direkt mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Kondensationsmittels nach den vorgenannten bekannten Verfahren verestert werden.
  • Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise konz. H&sub2;SO&sub4;, Trifluoressigsäureanhydrid und Thionylchlorid.
  • Bei einem anderen Verfahren kann das Carboxylatsalz der Säure der Formel VI nach bekannten Verfahren (a.a.O.) mit geeigneten Alkylhalogeniden behandelt werden, um Verbindungen der Formel III zu erhalten.
  • Diese Reaktionen können in einigen Fällen ohne Zusätze durchgeführt werden, oder in organischen Lösemitteln oder Gemischen von organischen Lösemitteln, die die Reaktion nicht beeinflussen, wie zum Beispiel Ketone wie Aceton oder Butan-2-on, N,N- disubstituierte Amide wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Methylenchlorid, Ether wie Diethylether, Diisopropylether oder Methyl-tert.-Butylether, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ester wie Ethylacetat oder Butylacetat, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Es können auch Gemische dieser Lösemittel mit Wasser eingesetzt werden. Für den Einsatz als Phasentransfer-Katalysatoren eignen sich Katalysatoren wie Methyltrioctylammoniumchlorid (zum Beispiel Aliquat 336) oder Tetrabutylammoniumbromid.
  • Ferner kann unter entsprechenden Bedingungen der Reaktand Alkohol ebenfalls als Lösemittel eingesetzt werden.
  • Die Reaktionen können bei Temperaturen zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels durchgeführt werden.
  • Für die Umsetzung von Verbindung IV, in welcher R für die Formel V steht, zu Verbindung III kann zur Verkürzung der Reaktionszeit eine Base zugegeben werden. Als Base kommen in Betracht ein Metallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid, ein Metallcarbonat wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, ein Hydrogencarbonat wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, ein Alkoholat wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, oder eine organische Base wie tertiäre Amine wie etwa Triethylamin, N,N-Diethylanilin oder Pyridin.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel III kann vorliegen als als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Tartarsäure oder Zitronensäure. Bevorzugt wird das Salz mit Salzsäure.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung weist die folgenden besonderen Eigenschaften auf:
  • 1) Geringe Esterase-Hydrolyseraten
  • 2) Starke und langanhaltende antispasmodische Wirkung in vitro und in vivo.
  • 3) Gesteigerte Bioverfügbarkeit bei der oralen Verabreichung an Säugetiere, wie in den nachstehend beschriebenen Versuchen unter Verwendung der folgenden Prüfsubstanzen nachgewiesen wurde:
    • Prüfsubstanz I:
  • Methyl-2-[4-(2-piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoathydrochlorid (Pitofenon).
    • Prüfsubstanz II:
  • Isopropyl-2-[4-(2-piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoathydrochlorid.
    • Prüfsubstanz III:
  • 2-[4-(2-Piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoesäure.
    • Versuch 1 - Enzymatische Hydrolyseraten für Prüfsubstanzen:
  • Schweineleberesterase (0,5 E = 2 ug) wurde in 40 mM Tris-HCl- Puffer, PH-Wert 8,0, bei 37ºC für 5 min präinkubiert. Die Reaktion wurde eingeleitet durch Zugabe der Prüfsubstanz (Endkonzentration, 1 mM) in einem Endvolumen von 250 ul. Die Enzymreaktion wurde nach unterschiedlichen Zeitabschnitten durch die Zugabe von 60 ul 1 M Essigsäure beendet. Die Lösung wurde durch Zugabe von 0,4 M NaOH alkalisch eingestellt (pH 10,5), und die alkalische Lösung wurde mit 2,5 ml Chloroform rasch extrahiert (dreimal). Ein aliquoter Teil des wässrigen Überstandes wurde mit bidestilliertem Wasser verdünnt und die dekadische Extinktion wurde bei 290 nm gemessen. Die Menge der gebildeten Prüfsubstanz III (molare Extinktion = 14.400) wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 umol Prüfsubstanz III, die pro mg Protein pro ml gebildet wurden Zeit (Stunden) Prüfsubstanz
    • Versuch 2 - Antispasmodische Wirksamkeit beim isolierten Meerschweinchen-Ileum-Modell:
  • Von frisch getöteten Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (Gewichtsbereich 200 - 400 g) entnommene Dünndärme wurden gereinigt und in Tyrode-Lösung aufbewahrt. Ein Dünndarmstück wurde in einem Organbad mit Tyrode-Lösung bei 37ºC aufgehängt und unter einer Spannung von 0,5 bis 1,0 g gehalten. Die Lösung wurde ständig mit Druckluft belüftet. Nach einer anfänglichen Äquilibrierungsphase wurde eine submaximale Dosis Acetylcholin, die für meßbare Kontraktionen erforderlich ist, standardisiert. Spannungsveränderungen wurden unter Verwendung einer an dem Gewebe angebrachten isotonischen Dehnungsmeßvorrichtung überwacht, und die Reaktionen wurden auf einem Streifenschreiber aufgezeichnet.
  • Die antispasmodische Wirksamkeit der Prüfsubstanzen in unterschiedlichen Konzentrationen wurde beobachtet und die IC&sub5;&sub0;- Werte wurden anhand der Dosis-Reaktions-Kurven errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Meerschweinchenileum Prüfsubstanz R-Gruppe IC&sub5;&sub0; (ug/ml) Wirkungsdauer (min)
    • Versuch 3 - Antispasmodische Wirksamkeit beim narkotisierten Hund: Verfahren:
  • Männliche Mischlingshunde im Gewichtsbereich von 10 bis 15 kg wurden mit Pentobarbitonnatrium (35 mg/kg, i.v.) narkotisiert. Die langsame intravenöse Infusion von Pentobarbiton (5 mg/kg/h) folgte als Erhaltungsanästhesie. Zur Erleichterung der spontanen Atmung wurde ein Endotrachealtubus eingeführt. Die Oberschenkelarterie sowie die Oberschenkelvene wurden für die Aufzeichnung des Blutdrucks bzw. zur Arzneimittelverabreichung kanüliert. Nach der Laparotomie wurde ein kleines, distal vom Duodenum gelegenes Stück des Dünndarms isoliert, ein mit Kochsalzlösung gefüllter Ballon eingesetzt und die Öffnung vernäht. Eine dünne Polyethylenkanüle wurde dann für die Injektion von Carbachol oder Acetylcholin in die Mesenterialarterie eingeführt, die den Bereich des Darms versorgt, der den mit Kochsalzlösung gefüllten Ballon enthält. Ein Druckmeßwandler von Statham wurde dann an die Ballonkanüle angeschlossen, um sowohl die Quer- als auch Längsmuskelkontraktionen aufzuzeichnen. Alle Parameter wurden auf einem Vierkanal-Meßgerät von Nihon-Kohden aufgezeichnet. Die Darmkontraktionen wurden nach der Verabreichung einer Standarddosis Carbachol oder Acetylcholin (0,5 bis 3 ug) aufgezeichnet.
    • Intraduodenale Verabreichung:
  • Die Prüfsubstanzen I und II wurden in unterschiedlichen Dosierungen (3, 10 und 20 mg/kg) intraduodenal verabreicht, und die spasmolytische Wirksamkeit wurde nach verschiedenen Zeitintervallen bewertet.
  • Die antispasmodische Wirksamkeit wurde bewertet, indem die prozentuale Verringerung der durch den Agonisten induzierten Kontraktionen berechnet und das Einsetzen und die Dauer der Wirkung ebenfalls festgehalten wurden. Die Prüfsubstanzen wurden in destilliertem Wasser gelöst (1%-ige Lösung). Ergebnisse siehe Tabelle 3. Tabelle 3 Spasmolytische Wirksamkeit nach intraduodenaler Verabreichung beim narkotisierten Hund: Prüfsubstanzen Dosis mg/kg Hemmung Prozent Einsetzen (min) Dauer (min) Prüfsubstanz N.A. keine Wirksamkeit
    • Intravenöse Verabreichung:
  • Die Prüfsubstanzen I und II wurden in unterschiedlichen Dosierungen (10, 30, 100, 300 und 1000 ug/kg) intravenös verabreicht, und die spasmolytische Wirksamkeit wurde nach verschiedenen Zeitintervallen bewertet.
  • Die antispasmodische Wirksamkeit wurde bewertet, indem die prozentuale Verringerung der durch den Agonisten induzierten Kontraktionen berechnet wurde. Der ID&sub5;&sub0;-Wert wurde anhand der Dosis-Reaktions-Kurve ermittelt. Ergebnisse siehe Tabelle 4. Tabelle 4 Spasmolytische Wirksamkeit nach intravenöser Verabreichung beim narkotisierten Hund: Prüfsubstanzen ID&sub5;&sub0; (mg/kg, i.v.) Wirkungdauer (min) Prüfsubstanz
    • Versuch 4 Verfahren:
  • Lit.: J.M.A. Zwagemakers und V. Claassen, Arzneim-Forsch/Drug Res. 30 (II) Nr. 9, S. 1517 (1980).
  • Die Prüfsubstanzen I und II wurden Mäusen (männlich oder weiblich, Gewichtsbereich 18 bis 25 g), die 18 Stunden keine Nahrung erhalten hatten, oral mittels Schlundsonde in einer Reihe von Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg 30 min vor einer Holzkohle-Suspension (0,2 ml/Tier, 10% Holzkohle in 5% Gummi arabicum) verabreicht. 30 min nach der Verabreichung der Holzkohle wurden die Tiere getötet und die Reichweite der Holzkohle-Propulsion in den Dünndarm wurde gemessen. Die Hemmwirkung der Prüfsubstanz auf den Holzkohletransport wurde bewertet als prozentuale Hemmung im Bezug zur Länge des Darms. Die Kontrollgruppe erhielt 10 ml/kg Kochsalzlösung. Ergebnisse siehe Tabelle 5. Tabelle 5 Auswirkungen auf die gastrointestinale Propulsion bei Mäusen: Prüfsubstanzen Dosis mg/kg p.o. Hemmung Prozent Anzahl der Tiere Kontrolle Prüfsubstanz (Vehikel) *P < 0,001 im Vergleich mit 60 mg/kg Pitofenon (ungepaarter t-Test)
    • Versuch 5 Auswirkungen der Prüfsubstanz II (Isopropyl-2-[4-(2-piperidinethoxy)-benzoyl]-benzoathydrochlorid) auf die Motilität des Dünndarms beim nicht betäubten Hund Verfahren:
  • Männliche Hunde (THG Tierhandelsgesellschaft Rodenbach, Hoe:BEAK (Beagle)) mit einem Gewicht von 15 - 20 kg wurden in allen Versuchen eingesetzt. Mindestens vier Wochen vor dem Versuch waren die Hunde mit Miniatur-Dehnungsmeßwandlern (T1-T3) (2x4 mm) ausgestattet worden, die an den nachstehend aufgeführten Stellen auf den Darm genäht worden waren. Die Kabel der Meßwandler wurden in eine Kanüle eingeführt, die mit dem Stecker für einen externen Elektroanschluß versehen war. Diese Edelstahlkanüle wurde in die Bauchwand implantiert, direkt unter dem Kostalbogen. Jeder Meßwandler wurde mit einer Meßbrücke verbunden. Die On-line-Signale wurden unter Verwendung eines HP 9835-Computers aufgezeichnet, um eine spätere Analyse der Daten zu ermöglichen.
  • T1: Proximales Jejunum
  • T2: Distales Jejunum
  • T3: Ileum
  • Achtzehn Stunden vor dem Versuch wurden die Tiere vom Futter abgesetzt; Wasser erhielten sie ad libitum. Alle Versuche begannen zwischen 08:00 und 09:00 Uhr.
  • Folgende Motilitätsparameter wurden bestimmt:
  • - Das Integral unter den Konzentrationskurven in Zeitabständen von 10 min (mNx10min) als Index der Aktivität in Phase I + II.
  • - Die Dauer der Arzneimittelwirkung (min).
  • - Die Dauer des Interdigestiven Migrationskomplexes (IMC) (min) als Ausdruck der Aktivität in Phase III.
    • Behandlungen:
  • Die Prüfsubstanz II wurde verabreicht in Dosierungen von 0,2 und 0,5 mg/kg i.v. oder 5 mg/kg i.g., gelöst in Kochsalz lösung, in einem Volumen von 1 ml/kg (i.v.) oder 2 ml/kg (i.g.), n = 3 - 6, Kontrolle n = 26.
    • Veraleichssubstanzen: Buscopan, Pitofenon.
  • Buscopan wurde verabreicht in Dosierungen von 0,3 und 1 mg/kg 10 i.v., gelöst in Kochsalzlösung, in einem Volumen von 1 ml/kg, n = 4 - 6.
  • Pitofenon wurde verabreicht in einer Dosierung von 1 mg/kg i.v., gelöst in Kochsalzlösung, in einein Volumen von 1 ml/kg, n = 8.
    • Statistische Methoden:
  • Die ID&sub5;&sub0;-Werte wurden graphisch ermittelt.
    • Ergebnisse:
  • Tabellen 6 - 8, Figuren 1 - 2.
    • Zusammenfassung:
  • Alle drei Verbindungen hemmten die spontane Motilität des Dünndarms beim nicht betäubten Hund (Tabellen 6-7). Die Reihenfolge der Wirkstärke lautete:
  • Prüfsubstanz II > Buscopan > Pitofenon.
  • Die anhand der maximalen Hemmung (Tabelle 7) ermittelten intravenösen IC&sub5;&sub0;-Werte waren:
  • Prüfsubstanz II: 220 ug/kg
  • Buscopan: 600 ug/kg
  • Pitofenon: 1000 ug/kg
  • Die Hemmwirkung einer intravenösen Injektion von 0,5 mg/kg der Prüfsubstanz II dauerte etwa für 1 Stunde an, während die Wirkungsdauer von Buscopan in einer Dosierung von 1 mg/kg i.v. lediglich 30 min betrug (Tabelle 6). Tabelle 6 Auswirkung auf die Dünndarmmotilität (Aktivität in Phase I und II) (Bereich unter der Kontraktionskurve in mN x 10 min als Ausdruck der Darmmotilität in Phase I und II) vor Arzneimittelgabe nach Arzneimittelgabe mN x 10 min Dosis mg/kg Prüfsubstanz II Pitofenon Buscopan Die Ergebnisse zeigen Mittelwerte ± SA Tabelle 7 Auswirkung auf die Dünndarmmotilität beim nicht betäubten Hund (Aktivität in Phase I und II) i.v. (Bereich unter der Kontraktionskurve in mN x 10 min als Ausdruck der Darmmotilität in Phase I und II) Hemmung % Behandlung Dosis mg/kg Wirkungsdauer a) min ID&sub5;&sub0; mg/kg maximal mittel Prüfsubstanz II Pitofenon Buscopan Die Ergebnisse zeigen Mittelwerte ± SA a) = Der Zeitraum, in dem die Werte nach der Arzneimittelgabe 90% oder mehr der Werte vor der Arzneimittelgabe erreichten
  • Bei der intragastrischen Verabreichung der Prüfsubstanz II, 5 mg/kg, konnte eine deutliche Hemmung der Aktivität in Phase III beobachtet werden (Tabelle 8, Fig. 1,2). Tabelle 8 Auswirkungen auf die Dünndarmmotilität beim nicht betäubten Hund (Wirksamkeit in Phase III), intragastrische Verabreichung Behandlung Dosis mg/kg Dauer der Zyklen (min) Kontrolle Prüfsubstanz II Die Ergebnisse geben die Mittelwerte ± SA an * p < 0,05 vs. Kontrolle
    • Versuch 6 Auswirkungen auf die Dickdarmotilität beim nicht betäubten Hund Verfahren:
  • Männliche Hunde (THG Tierhandelsgesellschaft Rodenbach, Hoe:BEAK (Beagle)) mit einem Gewicht von 15-20 kg wurden in allen Versuchen eingesetzt.
  • Mindestens vier Wochen vor dem Versuch waren die Hunde mit Miniatur-Dehnungsmeßwandlern (T1-T2) (2x4 mm) ausgestattet worden, die an den nachstehend aufgeführten Stellen auf den Darm genäht worden wären. Die Kabel der Meßwandler wurden in eine Kanüle eingeführt, die mit dem Stecker für einen externen Elektroanschluß versehen war. Diese Edelstahlkanüle wurde in die Bauchwand implantiert, direkt unter dem Kostalbogen. Jeder Meßwandler wurde mit einer Meßbrücke verbunden. Die On-line- Signale wurden unter Verwendung eines HP 9835-Computers aufgezeichnet, um eine spätere Analyse der Daten zu ermöglichen.
  • T1: Colon ascendens 10 cm aboral von der Valva ileocaecalis
  • T2: Colon transversum 25 cm aboral von der Valva ileocaecalis
  • Achtzehn Stunden vor dem Versuch wurden die Tiere vom Futter abgesetzt, erhielten aber Wasser ad libitum. Alle Versuche begannen zwischen 08:00 und 09:00 Uhr.
  • Folgende Parameter wurden bestimmt:
  • - Die Zyklusdauer (min)
  • - Die Daues des Kolon-Motor-Komplexes (CMC) (min)
  • - Die maximale Höhe der Konzentrationen (AU: willkürliche Einheiten)
  • Die Daten von den zwei Meßstellen (T1, T2) wurden gepoolt.
    • Behandlungen:
  • Die Prüfsubstanz II wurde verabreicht in einer Dosierung von 3 mg/kg i.g., gelöst in Kochsalzlösung, in einem Volumen von 2 ml/kg, n = 51 Kontrolle n = 23.
    • Statistische Methoden:
  • Zum Nachweis signifikanter Unterschiede (p < 0,05) wurde mit dem ungepaarten t-Test gearbeitet. Nur signifikante Unterschiede wurden mit einem * gekennzeichnet.
    • Ergebnisse:
  • Tabelle 9, Figur 3.
    • Zusammenfassung:
  • Die Prüfsubstanz II, 4 mg/kg i.g., hemmte die Kolonmotilität (CMC) beim nicht betäubten Hund für einen Zeitraum von etwa 2 Stunden vollständig. 1 mg/kg i.g. zeigte keine Wirkung. Buscopan in Dosierungen von 3 und 10 mg/kg i.g. hatte keinen Einfluß auf die Kolonmotilität beim nicht betäubten Hund. Tabelle 9 Auswirkungen auf den Kolon-Motor-Komplex (CMC) des Dickdarms beim nicht betäubten Hund. Verabreichungsweg: intragastrisch Behandlung Dosis mg/kg Dauer Zyklus CMC min Max. Höhe CMC AU Gesamtzahl der Peaks n/CMC Kontrolle Prüfsubstanz II Buscopan a: Anzahl der Versuche b: Anzahl der analysierten Zyklen ND: nicht ermittelt
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze verfügen über wertvolle spasmolytische Eigenschaften und eignen sich für die Behandlung aller Arten von Krämpfen, leicht und akut. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können auch in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, beispielsweise mit entzündungshemmenden, analgetischen, anxiolytischen und ZNS-depressorischen Wirkstoffen und anderen solchen therapeutischen Wirkstoffen, deren Verwendung zusammen mit spasmolytischen Wirkstoffen in pharmakologischer Hinsicht zulässig ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können oral, parenteral (intramuskulär, intravenös, subkutan), rektal oder topisch verabfolgt werden, wahlweise in Form eines Aerosols.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können entweder für sich oder gemischt oder zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermaterial verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können die wirksamen Verbindungen mit der Trägersubstanz gemischt und zu den üblichen Darreichungsformen verarbeitet werden, beispielsweise Tabletten, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder Lösungen. Geeignete Trägersubstanzen sind zum Beispiel Magnesiumcarbonat, Milchzucker, Maisstärke und Magnesiumstearat. Die Zusammensetzungen können in Form von trockenem oder feuchtem Granulat hergestellt werden. Bei öligen Trägersubstanzen oder Lösemitteln kann es sich um pflanzliches oder tierisches Öl handeln, beispielsweise Sonnenblumenöl oder Lebertran.
  • Die Wirkstoffe können intravenös verabreicht werden. Zu diesem Zweck wird eine erfindungsgemaße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, sofern eine ausreichende Löslichkeit gegeben ist, im allgemeinen in einem der üblichen Hilfsmittel gelöst, die auch als Lösungs-Zwischenprodukt oder Puffer eingesetzt werden können.
  • Die Lösungsmittel für die intravenöse Verabreichung sind zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung und verdünnte Alkohole, beispielsweise Ethanol, Propandiol und Glycerin; ferner Zuckerlösungen, beispielsweise Glukose- und Mannitollösungen, oder ein Gemisch von zwei oder mehreren der vorgenannten Lösemittel.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise in Form von Verabreichungseinheiten hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, schränken ihre Reichweite jedoch nicht ein.
    • BEISPIEL I Isopropyl-2-[4-(2-piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoat Methode I:
  • Zu 2-(4-Hydroxy-benzoyl)-benzoesäure (60 g, 0,25 Mol) wurden 2-Propanol (1020 ml) und konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (25 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. 2-Propanol wurde dann unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (1000 ml) gelöst, gekühlt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 500 ml) und anschliessend Wasser (750 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Man erhielt 70 g Isopropylester als ein dunkles Öl, das aus Diisopropylether umkristallisiert werden konnte, um weiße Kristalle zu erhalten, Schmp. 95 - 97ºC.
  • Ein Gemisch aus dem Isopropylester (28,4 g, 0,1 Mol), 2-Piperidinethylchlorid (23,6 g, 0,16 Mol) und wasserfreiem Ka&sub2;CO&sub3; (57 g, 0,38 Mol) in trockenem 2-Butanon (1000 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abdestilliert, das Gemisch in Wasser (800 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert (1,1 l). Die Ethylacetatschicht wurde mit 1%iger wässriger KOH-Lösung und anschließend mit Wasser (2 x 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert; man erhielt 36 g eines dunklen, dickflüssigen Öls. Die Flash-Chromatographie (Kieselgel, CHCl&sub3;-EtOAc-CH&sub3;OH, 74:20:6) ergab 33 g (83%) der in der Überschrift genannten Verbindung als dickflüssiges Öl, das bei etwa -6ºC aus n-Pentan umkristallisiert werden konnte, um weiße Kristalle zu erhalten, Schmp. 34 - 35ºC.
  • Alternativ wurde ein Gemisch aus dem Isopropylester (28,4 g, 0,1 Mol), 2-Piperidinethylchloridhydrochlorid (25,9 g, 0,14 Mol) und wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (38,7 g, 0,28 Mol) in wasserhaltigem (9,5 ml) 2-Butanon (215 ml) drei Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach der wie vorstehend beschriebenen Aufarbeitung erhielt man 34,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung bei einer Ausbeute von 87 %.
  • IR (unverdünnt): 3000, 2950, 1720, 1670, 1600 cm&supmin;¹,
  • NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7,92 - 8,02 (m, 1H),
  • 7,19 - 7,7 (m, 5H)
  • 6,72-6,92 (m, 2H), 4,96 (h, 1H, 5,8 Hz),
  • 4,12 (t, 2H, 6,5 Hz), 2,78 (t, 2H, 6,5 Hz),
  • 2,40 - 2,60 (m, 4H), 1,40 - 1,75 (m, 6H),
  • 1,06 (d, 6H, 5,8 Hz)
    • Methode II:
  • Ein Gemisch aus 2-[4-(2-Piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoesäure (14,8 g, 0,04 Mol), trockenem 2-Propanol (300 ml) und 14,8 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; wurde 9 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. 2-Propanol wurde unter Vakuum abdestilliert. Wässriges Kaliumcarbonat wurde zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch zugegeben, und es wurde mit Ether extrahiert (3 x 200 ml). Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert; man erhielt 10,8 g Öl. Die Flash-Chromatographie (Kieselgel, CHCl&sub3; - EtOAc - CH&sub3;OH, 74:20:6) ergab 6,7 g (41%) der in der Überschrift genannten Verbindung als dickflüssiges Öl, dessen physikalische Eigenschaften mit denen des Produkts von Beispiel I, Methode I identisch sind.
    • Methode III:
  • 2-(4-(2-Piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoesäure (23,4 g, 0,07 Mol) wurde bei -5ºC in 2-Propanol (400 ml) suspendiert. jiber einen Zeitraum von 30 Minuten wurde Thionylchlorid (67 ml) zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -5 und -10ºC gehalten wurde. Die klare Lösung wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und abgekühlt. Thionylchlorid und 2-Propanol wurden unter Vakuum abdestilliert. Eine gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, bis ein pH-Wert von 8 erreicht war, anschließend wurde das Gemisch mit Ether extrahiert (250 ml x 3). Die Etherschicht wurde mit Wasser (200 ml x 2) und Salzlake (200 ml x 2) gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert; man erhielt 21,4 g rohes Öl. Die Flash-Chromatographie (Kieselgel, CHCl&sub3; -EtOAc -MeOH) ergab 12,1 g (46%) der in der Überschrift genannten Verbindung als dickflüssiges Öl, dessen physikalische Eigenschaften mit denen des Produkts von Beispiel I, Methode I identisch sind.
    • Methode IV:
  • Ein Gemisch aus 2-(4-(2-Piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoesäure (1,05 g, 0,003 Mol), 20 ml HMPA und einer Lösung von NaOH (0,18 g, 0,0045 Mol) in 1,5 ml Wasser wurde 30 min gerührt und 2-Brompropan (1,22 ml, 0,012 Mol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert; man erhielt 1,3 g dickflüssiges Öl. Die Flash-Chromatographie (Kieselgel, CHCl&sub3; - CH&sub3;OH) ergab 0,72 g (62%) der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl, dessen physikalische Eigenschaften mit denen des Produkts von Beispiel I, Methode I identisch sind.
    • Methode V:
  • Zu einem Gemisch aus 2-Brompropan (0,62 g, 5 mMol) und Aliquat 336 (0,22 g, 0,54 mMol) wurde trockenes, pulverisiertes Kaliumsalz von 2-(4-(2-Piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoesäure (2,15 g, 5,4 mMol) zugegeben. Der Kolben wurde mit einem CaCl&sub2;-Schutzrohr versehen und 15 min geschüttelt. Dann wurde er mit einem Rückflußkondensator versehen und das Reaktionsgemisch wurde für einen Zeitraum von 25 Stunden auf 60ºC erhitzt (Badtemperatur). Das Produkt wurde mit 25% EtOAc/Petroleumether (25 ml) trituriert, über ein Bett aus neutralem Aluminiumoxid (40 g, Grade I) filtriert und anschließend mit 25% EtOAc/Petroleumether (150 ml) eluiert. Die zusammengegebenen Filtrate wurden konzentriert und man erhielt 1,5 g (75%) der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses, dickflüssiges Öl, dessen Physikalische Eigenschaften mit denen des Produkts von Beispiel I, Methode I identisch sind.
    • BElSPIEL 2 Isopropyl-2-[4-(2-piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoathydrochlorid
  • 5,54 g Isopropyl-2-(4-(2-piperidin-ethoxy)-benoyl]-benzoat wurden in 40 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Etherische HCl wurde zugetropft, bis der pH-Wert zwischen 2 und 3 lag. Überschüssige HCl wurde in einem Dampfbad entfernt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abdestilliert. Man erhielt einen klebrigen braunen Rückstand, der aus EtOH/Et&sub2;O kristallisiert wurde. Die resultierenden weißen Kristalle der in der Überschrift aufgeführten Verbindung wurden filtriert und mit 2% EtOH/Et&sub2;O gewaschen.
  • Ausbeute: 3,31 g (58%)
  • Schmp. 110ºC - 112ºC
  • Analyse:
  • Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;ClNO&sub4;: C 65,37; H 7,09; N 3,18; Cl 8,04
  • Gefunden: C 65,62; H 7,13; N 3,16; Cl 8,38

Claims (8)

1. Isopropyl-2-(4-(2-piperidin-ethoxy)-benzoyl]-benzoat und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel IV
in welcher R für die Formel V
steht, mit einem 2-Piperidinethyl-Derivat behandelt wird, das eine gute Abgangs-Gruppe trägt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel VI
mit einem Alkohol der Formel VII
verestert wird.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei dar Carboxylatsalz der Säure der Formel VI mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird.
5. Pharmazeutische Zubereitung, die die Verbindung gemäß Anspruch I enthält, wahlweise neben den üblichen Füll- und/oder Hilfsstoffen.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5 zur oralen Verabreichung.
7. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffes mit spasmolytischer Wirksamkeit.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel.
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